一種環(huán)唑醇的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及化學(xué)結(jié)構(gòu)式Ⅰ所示的環(huán)唑醇的制備方法：選擇4-氯苯甲醛為原料，經(jīng)Grignard反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體1-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-1-丙醇；1-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-1-丙醇經(jīng)氧化反應(yīng)、硫葉立德反應(yīng)和開(kāi)環(huán)反應(yīng)制得環(huán)唑醇；制備反應(yīng)如下：其中，氧化劑選自：N-鹵丁二酰亞胺、1,3-二鹵-5,5-二甲基海因或酮-烷氧基鋁；硫葉立德試劑由(CH3)2S和(CH3)2SO4在KOH作用下在異丁醇中反應(yīng)制得；DBU是1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；NMP是N-甲基吡咯烷酮。
【專利說(shuō)明】
一種環(huán)唑醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及農(nóng)藥的制備新方法，具體是環(huán)唑醇的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 環(huán)唑醇（1984,諾華公司）是三氮唑類殺菌劑，是麥角留醇脫甲基化抑制劑，具有 預(yù)防和治療的作用，對(duì)禾谷類作物、咖啡、甜菜果樹(shù)和葡萄上的白粉菌屬、銹菌目：孢霉菌 屬、喙孢屬、殼針孢屬、黑星菌屬病菌均有效。
[0003] 環(huán)唑醇的制備方法報(bào)道有如下方法：
[0004] (1)經(jīng)典制備環(huán)唑醇的方法[CN101798290B，2012. 3. 7]:
[0006] (2)經(jīng)Grignard反應(yīng)和C-甲基化等反應(yīng)制備環(huán)唑醇的方法[CN101857576B， 2012. 7. 25]：
[0008] (3)經(jīng)Grignard反應(yīng)和反馬氏加成反應(yīng)制備環(huán)唑醇的方法[CN101857576B， 2012. 7. 25]：
[0009]
[0010] (4)經(jīng)Wittig反應(yīng)制備非對(duì)映異構(gòu)體環(huán)唑醇的方法[CN101798290B，2012. 3. 7]:
[0012] (5)經(jīng)Darzens反應(yīng)和Friedel-Crafts酰基化制備環(huán)唑醇的方法[張宇，黑龍江 大學(xué)碩士論文，2008年]:
[0014] 其中關(guān)鍵中間體1_(4_氯苯基）-2_環(huán)丙基-1-丙酮的制備方法有：
[0015] (1)經(jīng)典法制備1-(4-氯苯基）-2-環(huán)丙基-1-丙酮[現(xiàn)代農(nóng)藥，2004,（4) : 195]:
[0016]
[0017] (2)經(jīng)Friedel-Crafts?；磻?yīng)制備1-(4_氯苯基）-2_環(huán)丙基-1-丙酮 [CN103044230B,2014. 10. 8]：
[0018]
[0019] (3)經(jīng)烷基化反應(yīng)制備l-(4-氯苯基）-2_環(huán)丙基-1-丙酮[CN103044230B， 2014. 10. 8]：
[0021] (4)經(jīng)縮合和氧化反應(yīng)制備1_(4_氯苯基）-2_環(huán)丙基-1-丙酮[CN102675074A， 2012. 9. 19]：
[0022]
[0023] 中國(guó)發(fā)明專利[CN101786948B，2013. 1.30]選擇金屬鎂還原2-(4-氯苯基）-3-環(huán) 丙基丁烯腈得到2-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基丁腈。
[0024] (5)經(jīng)Wittig反應(yīng)和反馬氏加成制備1- (4-氯苯基）-2-環(huán)丙基-1-丙酮 [CN102249882B,2013. 8. 7]：
[0025]
[0026] (6)"一鍋'Darzens 反應(yīng)制備 1-(4_ 氯苯基）-2_ 環(huán)丙基-1-丙酮[CN102603508B， 2014. 3. 12]：
[0028] (7)硫葉立德反應(yīng)制備1- (4-氯苯基）-2-環(huán)丙基-1-丙酮[CN102584558B， 2013. 10. 30]：
[0029]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0030] 本發(fā)明的目的在于提供一種化學(xué)結(jié)構(gòu)式I所示的環(huán)唑醇的制備方法，其特征在 于選擇4-氯苯甲醛為原料，經(jīng)Grignard反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體1-(4_氯苯基）-2_環(huán)丙 基-1-丙醇；1-(4-氯苯基）-2-環(huán)丙基-1-丙醇經(jīng)氧化反應(yīng)、硫葉立德反應(yīng)和開(kāi)環(huán)反應(yīng)制 得環(huán)唑醇；制備反應(yīng)如下：
[0031]
[0032] 其中，氧化劑選自：N_鹵丁二酰亞胺、1，3_二鹵-5,5_二甲基海因或酮-烷氧基 鋁；硫葉立德試劑由（〇1 3)25和（CH3)2S0^K0H作用下在異丁醇中反應(yīng)制得；DBU是1，8_二 氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] 十一碳-7-烯；NMP是N-甲基吡咯烷酮。
[0033] 本發(fā)明的目的在于提供的環(huán)唑醇的制備方法，其特征在于氧化劑選自N-鹵丁二 酰亞胺時(shí)，氧化反應(yīng)如下：
[0034]
[0035] 其中，X選自：氯、溴或碘。
[0036] 本發(fā)明的目的在于提供的環(huán)唑醇的制備方法，其特征在于氧化劑選自1，3-二 鹵-5, 5-二甲基海因時(shí)，氧化反應(yīng)如下：
[0038] 其中，X選自：氯、溴或碘。
[0039] 本發(fā)明的目的在于提供的環(huán)唑醇的制備方法，其特征在于氧化劑選自酮_烷氧基 鋁時(shí)，氧化反應(yīng)如下：
[0040]
[0041] 其中，Y選自：甲基、苯基，或Y2選自（CH2) 5;R選自：異丙基或叔丁基；酮是氧化劑， 也是溶劑；烷氧基鋁是催化劑。
[0042] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0043] (1)本發(fā)明是制備環(huán)唑醇的新工藝；關(guān)鍵創(chuàng)新在于采用4-氯苯甲醛和1-環(huán)丙基 氯乙烷為原料，經(jīng)Grignard反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體1-(4_氯苯基）-2_環(huán)丙基-1-丙醇。
[0044]
[0045] 1-環(huán)丙基氯乙烷由中國(guó)發(fā)明專利[CN103044230B，2014. 10.8]中描述的實(shí)施例1 和實(shí)施例2方法制備得到。
[0046] (2)選擇N-鹵丁二酰亞胺、1，3-二鹵-5, 5-二甲基海因或酮-烷氧基鋁氧化 1- (4-氯苯基）-2-環(huán)丙基-1-丙醇制得1- (4-氯苯基）-2-環(huán)丙基-1-丙酮。
[0048] 其中，X選自：氯、溴或碘；Y選自：甲基、苯基或（CH2)5;R選自：異丙基或叔丁基。 酮是氧化劑，也是溶劑；烷氧基鋁是催化劑。
【具體實(shí)施方式】
[0049] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，而不是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步限定。
[0050] 實(shí)施例1
[0051] 1-(4-氯苯基）-2-環(huán)丙基-1-丙醇的制備
[0052]
[0053] 12. Ommol 1-環(huán)丙基氯乙燒溶于20.0 mL無(wú)水乙醚中得1-環(huán)丙基氯乙燒無(wú)水乙醚 溶液；取2. OmLl-環(huán)丙基氯乙燒無(wú)水乙醚溶液加入12. Ommol鎂肩和10mL無(wú)水乙醚的混合 物中，微熱引發(fā)反應(yīng)至回流，將剩余1-環(huán)丙基氯乙烷的乙醚溶液滴入12. Ommol鎂肩和10mL 無(wú)水乙醚的混合物中，回流30min，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，得到1-環(huán)丙基氯乙烷格氏試劑，備 用。
[0054] 10.0 mmol 4-氯苯甲醛溶于20.0 mL無(wú)水乙醚中，冰浴冷卻到0°C，得到4-氯苯甲 醛無(wú)水乙醚溶液；緩慢滴加制備好的1-環(huán)丙基氯乙烷格氏試劑于4-氯苯甲醛無(wú)水乙醚溶 液中，滴畢，反應(yīng)液升至室溫?cái)嚢?. 〇h。反應(yīng)畢，加飽和氯化銨水溶液，然后用乙醚萃取水 相，合并有機(jī)相。飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，無(wú)水硫酸納干燥，分餾得1-(4-氯苯基）-2-環(huán)丙 基-1-丙醇，收率95. 0%。
[0055] 實(shí)施例2
[0056] 1- (4-氯苯基）-2-環(huán)丙基-1-丙酮的制備
[0057]
[0058] 0? 012mol N-氯丁二酰亞胺和60mL二氯甲燒，加熱攪拌至溶解，緩慢加入0? lOmol 1- (4-氯苯基）-2-環(huán)丙基-1-丙醇和30mL二氯甲烷混合液，滴畢，繼續(xù)攪拌2h，反應(yīng)畢，過(guò) 濾回收丁二酰亞胺，濾液用100mL水洗滌，無(wú)水Na 2S04干燥，分餾得1- (4-氯苯基）-2-環(huán)丙 基-1-丙酮，收率93. 1% ;
[0059] 實(shí)施例3
[0060] 1- (4-氯苯基）-2-環(huán)丙基-1-丙酮的制備
[0062] 0. 06mol 1，3-二氯-5, 5-二甲基海因和60mL三氯甲燒，加熱攪拌至溶解，緩慢加 入0. lOmol 1- (4-氯苯基）-2-環(huán)丙基-1-丙醇和30mL三氯甲烷混合液，滴畢，繼續(xù)攪拌2h， 反應(yīng)畢，過(guò)濾回收5, 5-二甲基海因，濾液用100mL水洗滌，無(wú)水Na2S04干燥，分餾得1- (4-氯 苯基）-2-環(huán)丙基-1-丙酮，收率92. 6% ;
[0063] 實(shí)施例4
[0064] 1- (4-氯苯基）-2-環(huán)丙基-1-丙酮的制備
[0066] 0? lmol 1_(4_氯苯基）_2_環(huán)丙基-1-丙醇、0? 050mol異丙醇錯(cuò)、100mL異丙醇， 攪拌回流5. Oh。用鹽酸酸化，水洗至中性，無(wú)水Na2S04干燥，旋餾回收有機(jī)溶劑；分餾得 1- (4-氯苯基）-2-環(huán)丙基-1-丙酮，收率94. 5 %。
[0067] 實(shí)施例5
[0068] 2- (4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-1，2-環(huán)氧丁烷的制備
[0069]
[0070] 2-(4_氯苯基）-3_環(huán)丙基-1，2-環(huán)氧丁烷按中國(guó)發(fā)明專利[CN101565406B， 2010. 11. 10]中實(shí)施例2描述的方法制備。
[0071] 實(shí)施例6
[0072] 環(huán)唑醇的制備
[0073]
[0074] 環(huán)唑醇按中國(guó)發(fā)明專利[CN102382068B，2013. 11. 27]中實(shí)施例5描述的方法制 備。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化學(xué)結(jié)構(gòu)式I所示的環(huán)唑醇的制備方法，其特征在于選擇4-氯苯甲醛為原料， 經(jīng)Grignard反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體1- (4-氯苯基）-2-環(huán)丙基-1-丙醇；1- (4-氯苯基）-2-環(huán) 丙基-1-丙醇經(jīng)氧化反應(yīng)、硫葉立德反應(yīng)和開(kāi)環(huán)反應(yīng)制得環(huán)唑醇；制備反應(yīng)如下：其中，氧化劑選自：N-鹵丁二酰亞胺、1，3-二鹵-5, 5-二甲基海因或酮-烷氧基鋁；硫 葉立德試劑由（CH3)2S和（CH3)2S0 4i KOH作用下在異丁醇中反應(yīng)制得；DBU是1，8-二氮雜 雙環(huán)[5. 4. 0] 十一碳-7-烯；NMP是N-甲基吡咯烷酮。2. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于氧化劑選自N-鹵丁二酰亞胺時(shí)，氧化反應(yīng) 如下所示：其中，X選自：氯、溴或碘。3. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于氧化劑選自1，3-二鹵-5, 5-二甲基海因 時(shí)，氧化反應(yīng)如下所示：其中，X選自：氯、溴或碘。4. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于氧化劑選自酮-烷氧基鋁時(shí)，氧化反應(yīng)如下 所示：其中，Y選自：甲基、苯基，或Y2選自（CH2)5;R選自：異丙基或叔丁基；酮是氧化劑，也是 溶劑；烷氧基鋁是催化劑。
【文檔編號(hào)】C07C29/38GK105820128SQ201510001628
【公開(kāi)日】2016年8月3日
【申請(qǐng)日】2015年1月5日
【發(fā)明人】胡艾希, 楊彬, 王宇, 趙東江, 李康明
【申請(qǐng)人】湖南大學(xué)