生產(chǎn)吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪化合物的方法
【專利摘要】生產(chǎn)4?(((6S，9S)?1?(芐基氨基甲?；??2，9?二甲基?4，7?二氧代?8?(喹啉?8?基甲基)八氫?1H?吡嗪并[2，1?c][1，2，4]三嗪?6?基)甲基)苯基磷酸二氫酯的方法，其包括將含有(6S，9S)?N?芐基?6?(4?羥基芐基)?2，9?二甲基?4，7?二氧代?8?(喹啉?8?基甲基)八氫?1H?吡嗪并[2，1?c][1，2，4]三嗪?1?甲酰胺、三乙胺和溶劑的反應(yīng)溶液1添加到含有磷?；瘎┖腿軇┑姆磻?yīng)混合物2中的步驟。
【專利說(shuō)明】
生產(chǎn)吡嗪并[2,1-c][1，2,4]三嗪化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及4-(((6S，9S)-1-(芐基氨基甲酰基)-2,9_二甲基_4,7_二氧代-8-(喹 啉-8-基甲基)八氫-IH-吡嗪并[2，l-c][l，2,4]三嗪-6-基）甲基)苯基磷酸二氫酯（以下被 稱為化合物1)的生產(chǎn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在專利文獻(xiàn)1中所描述的化合物1是通過(guò)在Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中抑制CREB結(jié)合蛋白 (CBP)而抑制TCF4/i3-連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄途徑的化合物，并且該化合物是預(yù)期用于治療各種癌癥 (例如，肺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、子宮癌、卵巢癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、直腸結(jié)腸 癌、淋巴瘤、白血病）、關(guān)于血管成形術(shù)的再狹窄、血管生成畸形、多囊腎、結(jié)節(jié)性硬化癥、阿 爾茨海默氏病、神經(jīng)退行性疾病(例如，青光眼、黃斑變性、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病)和 纖維化(例如，特發(fā)性肺纖維化）。 文獻(xiàn)列表 專利文獻(xiàn)
[0003] 專利文獻(xiàn) 1:W0 2009/148192 發(fā)明概述 本發(fā)明所要解決的問(wèn)題
[0004] 在專利文獻(xiàn)1中，化合物1是通過(guò)將磷酰氯添加到（6S，9S)-N_芐基-6-(4-羥基芐 基)-2,9_二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氫-IH-吡嗪并[2，l-c][l，2,4]三嗪-1-甲酰胺(下文被稱為化合物2)和三乙胺在四氫呋喃中的溶液中以進(jìn)行反應(yīng)而生產(chǎn)的。
[0005] 然而，已經(jīng)需要相比于專利文獻(xiàn)1所公開(kāi)的生產(chǎn)方法，以更高的收率和更高的純度 提供化合物1的工業(yè)上優(yōu)異的生產(chǎn)方法。因此，本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供一種以更高的收率 和更高的純度提供化合物1的工業(yè)上更優(yōu)異的生產(chǎn)方法。解決問(wèn)題的方法
[0006] 本發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了深入的研究并且發(fā)現(xiàn)了一種以更高的收率和更高的純度提 供化合物1的生產(chǎn)方法，并且完成了本發(fā)明。
[0007] 也就是說(shuō)，本發(fā)明提供以下的[1]_[9]。
[1] 一種生產(chǎn)4-(((63,93)-1-(芐基氨基甲?；?-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氫-IH-吡嗪并[2，1-c ][ 1，2，4 ]三嗪-6-基）甲基)苯基磷酸二氫酯的方法，其包 括將含有(6S，9S) -N-芐基-6-( 4-羥基芐基)-2，9-二甲基-4，7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基） 八氫-IH-吡嗪并[2，l-c][l，2,4]三嗪-1-甲酰胺、有機(jī)堿和溶劑的反應(yīng)混合物1添加到含有 磷?；瘎┖腿軇┑姆磻?yīng)混合物2中的步驟。
[2] 所述[1 ]的生產(chǎn)方法，其進(jìn)一步包括將上述提及的反應(yīng)混合物1和上述提及的反應(yīng) 混合物2的混合物溶液與無(wú)機(jī)堿混合的步驟。
[3] 所述[1]的生產(chǎn)方法，其包括將上述提及的反應(yīng)混合物1和上述提及的反應(yīng)混合物2 的混合物溶液添加到包含無(wú)機(jī)堿和水的反應(yīng)混合物3中。
[4] 所述[2]或[3]的生產(chǎn)方法，其中上述提及的無(wú)機(jī)堿是氫氧化鈉。
[5] 方案[1]-[4]的任一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中上述提及的反應(yīng)混合物1中的溶劑是四氫 呋喃。
[6] 方案[1]_[5]的任一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中上述提及的反應(yīng)混合物2中的溶劑是四氫 呋喃。
[7] 方案[1]_[6]的任一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中上述提及的反應(yīng)混合物1中的水含量是小 于O· 5% 〇
[8] 方案[1]_[7]的任一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中上述提及的反應(yīng)混合物1中的水含量是小 于O · 1 % 〇
[9] 方案[1]-[8]的任一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中當(dāng)將上述提及的反應(yīng)混合物1添加到上述 提及的反應(yīng)混合物2中時(shí)，將上述提及的反應(yīng)混合物2冷卻至-15°C至-HTC。 本發(fā)明的效果
[0008]根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)添加反應(yīng)混合物1到反應(yīng)混合物2中，可以降低待使用的磷?；?劑和如有機(jī)堿等的試劑的量。此外，根據(jù)本發(fā)明，可以抑制如二聚物等雜質(zhì)的產(chǎn)生，并且可 以獲得具有更高收率和更高純度的化合物1。此外，根據(jù)本發(fā)明，也可以減少環(huán)境負(fù)擔(dān)。 實(shí)施方案的描述
[0009]通過(guò)顯示在本說(shuō)明書中所使用的符號(hào)、術(shù)語(yǔ)等的定義等，在下面對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳 細(xì)說(shuō)明。
[0010] 本發(fā)明的生產(chǎn)方法在下面被說(shuō)明。
[0011] 本發(fā)明包括將含有化合物2、有機(jī)堿和溶劑的反應(yīng)混合物1添加到含有磷?；瘎┖?溶劑的反應(yīng)混合物2中的步驟(步驟A)，和將反應(yīng)混合物1和反應(yīng)混合物2的混合物溶液與無(wú) 機(jī)堿混合的步驟(步驟B)。
[0012] (步驟 A) 在步驟A中，將含有化合物2、有機(jī)堿和溶劑的反應(yīng)混合物1添加到含有磷?；瘎┖腿軇?的反應(yīng)混合物2中。
[0013] 在反應(yīng)混合物1中待使用的溶劑是沒(méi)有被特別限制的，只要該溶劑溶解化合物2和 有機(jī)堿，并且該溶劑不抑制隨后待進(jìn)行的反應(yīng)。這樣的溶劑的實(shí)例包括如四氫呋喃、二甲氧 基乙烷、叔丁基甲基醚、2-甲基四氫呋喃、甲苯、庚烷和乙酸乙酯，優(yōu)選四氫呋喃。
[0014] 反應(yīng)混合物1待使用的溶劑的量是5-20mL，優(yōu)選是8-12mL每Ig質(zhì)量的化合物2。
[0015] 反應(yīng)混合物1的水含量?jī)?yōu)選是小于0.5%，更優(yōu)選小于0.1 %。反應(yīng)混合物1的水含 量可以例如通過(guò)卡爾費(fèi)歇爾(Karl Fischer)法測(cè)量。當(dāng)反應(yīng)混合物1的水含量在上述提及 的范圍內(nèi)時(shí)，可以以更高收率獲得化合物1。
[0016] 當(dāng)反應(yīng)混合物1的水含量高于上述提及的范圍時(shí)，可以通過(guò)用甲苯、四氫呋喃等重 復(fù)共沸蒸餾操作來(lái)降低水含量。優(yōu)選的是四氫呋喃，因?yàn)樗梢匀芙庠诓襟EA中使用的試 劑。
[0017]在反應(yīng)混合物1中待使用的有機(jī)堿是沒(méi)有被特別限制的，只要它是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域 中通常使用的有機(jī)堿。作為這樣的有機(jī)堿，優(yōu)選的是三烷基胺，并特別優(yōu)選的是三乙胺。在 步驟A中待使用的有機(jī)堿的摩爾數(shù)是不少于1當(dāng)量，優(yōu)選是1至8當(dāng)量，更優(yōu)選是1.5-5當(dāng)量， 基于化合物2的摩爾數(shù)作為1當(dāng)量。
[0018] 反應(yīng)混合物1的溫度優(yōu)選是10-40°c，更優(yōu)選是20-30°C。
[0019] 在反應(yīng)混合物2中待使用的溶劑是沒(méi)有被特別限制的，只要該溶劑溶解磷?；瘎?， 并且該溶劑不抑制隨后待進(jìn)行的反應(yīng)。這樣的溶劑的實(shí)例包括如四氫呋喃、二甲氧基乙烷、 叔丁基甲基醚、2-甲基四氫呋喃、甲苯、庚烷和乙酸乙酯，優(yōu)選四氫呋喃。
[0020] 該磷?；瘎┦菦](méi)有被特別限制的，只要它將化合物2磷酸化以產(chǎn)生化合物1。這樣 的磷?；瘎┑膶?shí)例包括磷酸鹵化物，如磷酸氯化物(phosphoric acid chloride)、磷酸溴 化物等;雙(二甲基氨基)磷酰氯和雙(二乙基氨基)磷酰氯。該磷?；瘎﹥?yōu)選是磷酸氯化物， 更優(yōu)選是磷酰氯。在步驟A中待使用的磷?；瘎┑哪枖?shù)是不少于1當(dāng)量，優(yōu)選是1至8當(dāng)量， 更優(yōu)選是1.5-5當(dāng)量，基于化合物2的摩爾數(shù)作為1當(dāng)量。
[0021] 在使用中該反應(yīng)混合物2的溫度優(yōu)選是不高于(TC，更優(yōu)選是_15°C至_10°C。在這 樣的溫度范圍內(nèi)，傾向于更抑制雜質(zhì)的產(chǎn)生，其從反應(yīng)溫度的控制和經(jīng)濟(jì)效率的方面而言 是優(yōu)選的。
[0022] 通過(guò)將反應(yīng)混合物1添加到反應(yīng)混合物2中來(lái)進(jìn)行步驟A。為了添加反應(yīng)混合物1， 使用用于添加少量的設(shè)備，如注射栗、滴液漏斗等，由此可以實(shí)現(xiàn)所期待的較少產(chǎn)生雜質(zhì) (如二聚物等)的反應(yīng)。
[0023] 在完成將反應(yīng)混合物1添加到反應(yīng)混合物2中之后，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選是5分鐘至5小 時(shí)，更優(yōu)選是15分鐘至1小時(shí)。
[0024] (步驟 B) 步驟B包括將反應(yīng)混合物1和反應(yīng)混合物2的混合物溶液與無(wú)機(jī)堿進(jìn)行混合的步驟(步 驟Bl )，用有機(jī)溶劑洗滌在步驟Bl中獲得的溶液(混合物1)的步驟(步驟B2)，和將酸添加到 在上述提及的洗滌后所獲得的混合物2中以沉淀化合物1的步驟(步驟B3)。
[0025] 在步驟Bl中，將反應(yīng)混合物1和反應(yīng)混合物2的混合物溶液與無(wú)機(jī)堿混合。
[0026] 在步驟Bl中待使用的無(wú)機(jī)堿是沒(méi)有被特別限制的，只要它分解在步驟A中殘留的 磷?；瘎＿@樣的無(wú)機(jī)堿的實(shí)例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉和碳酸鈉，優(yōu)選氫氧化 鈉。當(dāng)該無(wú)機(jī)堿是氫氧化鈉時(shí)，可以抑制在磷?；瘎┓纸馄陂g的發(fā)泡。
[0027] 在步驟Bl中待使用的無(wú)機(jī)堿優(yōu)選是以含有無(wú)機(jī)堿和水的反應(yīng)混合物3的形式使 用。使用反應(yīng)混合物3的形式的無(wú)機(jī)堿，可以抑制與所述磷?；瘎┓纸庀嚓P(guān)的熱產(chǎn)生，可以 進(jìn)行均勻混合，并且可以更有效地分解殘留的磷?；瘎?br>[0028] 此外，將混合物1添加到反應(yīng)混合物3中的方法可以進(jìn)一步抑制如二聚物等的雜質(zhì) 的產(chǎn)生，并且可以以更高的純度和收率獲得化合物1。
[0029] 當(dāng)混合物1與無(wú)機(jī)堿混合時(shí)，混合物1的溫度優(yōu)選是不高于15°C，更優(yōu)選5-10°C。
[0030] 在步驟BI中待使用的無(wú)機(jī)堿的量是沒(méi)有被特別限制的，只要它可以分解在步驟A 的反應(yīng)混合物中殘留的磷酰化劑。這樣的無(wú)機(jī)堿的量?jī)?yōu)選是1-20當(dāng)量，更優(yōu)選是1-10當(dāng)量， 基于磷?；瘎┑哪枖?shù)作為1當(dāng)量。
[0031] 在步驟B2中，用有機(jī)溶劑洗滌混合物1。
[0032] 在步驟B2中用于洗滌的有機(jī)溶劑是沒(méi)有被特別限制的，只要它是不與化合物1反 應(yīng)的有機(jī)溶劑。這樣的有機(jī)溶劑優(yōu)選是乙酸乙酯。通過(guò)用乙酸乙酯洗滌可以更有效地去除 二聚物。
[0033]在步驟B3中，將酸添加到在步驟B2之后獲得的混合物2中，以沉淀化合物1。
[0034] 在添加酸到混合物2之前，可以用有機(jī)溶劑稀釋混合物2。作為這樣的有機(jī)溶劑，可 以提及乙醇?？梢赃m當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)這樣的有機(jī)溶劑的量以防止化合物1的沉淀速率的降低。
[0035] 待添加到混合物2中的酸是沒(méi)有被特別限制的，只要它釋放質(zhì)子。這樣的酸的實(shí)例 包括鹽酸和硫酸，優(yōu)選鹽酸。
[0036] 在步驟B3中，在添加酸到混合物2期間，優(yōu)選攪拌混合物2。通過(guò)攪拌混合物2,所述 酸可以更均勻地?cái)U(kuò)散，并且可以抑制化合物1以大體積狀(bulky state)沉淀。
[0037] 通過(guò)過(guò)濾和干燥來(lái)收集沉淀物可以在步驟B3中獲得化合物1。
[0038] 可以通過(guò)在減壓下加熱或用熱空氣加熱來(lái)干燥化合物1。
[0039] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案可以包括使N-芐氧羰基-L-丙氨酸、羰基二咪唑與N-甲氧 基-N-甲胺鹽酸鹽反應(yīng)的步驟(步驟C)，使1_(甲氧基（甲基)氨基)-1_氧代丙烷-2-基氨基甲 酸(S)-芐酯與雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉反應(yīng)的步驟(步驟D)，使1-氧代丙烷-2-基氨基 甲酸(S)-芐酯與原甲酸三乙酯反應(yīng)的步驟(步驟E)，或者使用溴乙酸乙酯、一甲基肼和異氰 酸芐酯作為起始材料通過(guò)一鍋法反應(yīng)而獲得2-(2-(芐基氨基甲?；?-1-甲基肼基）乙酸的 步驟(步驟F )。
[0040] 當(dāng)包括步驟C-F時(shí)，傾向于抑制光學(xué)純度的降低，由于步驟數(shù)目減少可以降低待使 用的試劑和溶劑的量，并且可以提供一種在經(jīng)濟(jì)上有利的方法。步驟C-F在下面被說(shuō)明。
[0041] (步驟 C) 在步驟C中，使N-芐氧羰基-L-丙氨酸、羰基二咪唑和N-甲氧基-N-甲胺鹽酸鹽反應(yīng)。 很煙步驟u通]史用丄I上頭用的訊介|」，
規(guī)垂一咪嘩，η」以以咼嘆畢犾侍1-〈中'氧垂 (甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸(S)-芐酯。
[0043]步驟C可以在溶劑中或無(wú)溶劑下進(jìn)行，其中有機(jī)溶劑是沒(méi)有被特別限制的，只要它 們不影響反應(yīng)。這樣的溶劑的實(shí)例包括乙腈、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、2-甲 基四氫呋喃、甲苯、庚烷和乙酸乙酯，優(yōu)選乙腈。
[0044] 步驟C的反應(yīng)溫度優(yōu)選是0-30°C，更優(yōu)選是20-25°C。
[0045](步驟 D) 在步驟D中，使1-(甲氧基（甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸(S)-芐酯和雙(2-甲 氧基乙氧基)氫化鋁鈉反應(yīng)。
根據(jù)步驟D，使用工業(yè)上實(shí)用的試劑雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉，可以獲得1-氧代丙 烷-2-基氨基甲酸(S)-芐酯，并且可以進(jìn)一步抑制光學(xué)純度的降低。
[0047]在步驟D中待使用的溶劑是沒(méi)有被特別限制的，只要它們是不影響反應(yīng)的有機(jī)溶 劑。這樣的溶劑的實(shí)例包括二異丙醚和四氫呋喃，優(yōu)選四氫呋喃。
[0048] 步驟D的反應(yīng)溫度優(yōu)選是-40 °C至(TC，更優(yōu)選是-25 °C至-10 °C。
[0049](步驟 E) 在步驟E中，使1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸(S)-芐酯和原甲酸三乙酯反應(yīng)。
根據(jù)步驟E，可以以高收率獲得1，1_二乙氧基丙烷-2-基氨基甲酸(S)-芐酯，并且可以 進(jìn)一步抑制在步驟E中獲得的1，1_二乙氧基丙烷-2-基氨基甲酸（S)-芐酯的光學(xué)純度的降 低。
[0051]在步驟E中，優(yōu)選添加酸性催化劑。這樣的酸性催化劑優(yōu)選是具有質(zhì)子的酸，更優(yōu) 選是酸性加成鹽，如叔胺、吡啶等。叔胺、吡啶等的酸性加成鹽的實(shí)例包括對(duì)甲苯磺酸吡啶 鑰。當(dāng)酸性催化劑是叔胺、吡啶等的酸性加成鹽時(shí)，可以進(jìn)一步抑制在步驟E中獲得的1，1_ 二乙氧基丙烷-2-基氨基甲酸(S)-芐酯的光學(xué)純度的降低。
[0052]在步驟E中待使用的酸性催化劑的量是0.3-0.01當(dāng)量，優(yōu)選是0.1-0.03當(dāng)量，基于 1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸(S)-芐酯的摩爾數(shù)作為1當(dāng)量。
[0053]步驟E的反應(yīng)溫度優(yōu)選是0-30°C，更優(yōu)選是15-25Γ。在這樣的溫度范圍內(nèi)，傾向于 進(jìn)一步抑制在步驟E中獲得的1，1_二乙氧基丙烷-2-基氨基甲酸（S)-芐酯的光學(xué)純度的降 低。
[0054]在步驟F中，使用溴乙酸乙酯、一甲基肼和異氰酸芐酯作為起始材料，通過(guò)一鍋法 反應(yīng)而獲得2-( 2-(芐基氨基甲?；?-1 -甲基肼基）乙酸。
根據(jù)步驟F，使溴乙酸乙酯與甲基肼反應(yīng)。之后，將異氰酸芐酯添加到所獲得的反應(yīng)混 合物中，并且該混合物進(jìn)一步水解以以高收率產(chǎn)生2-(2-(芐基氨基甲酰基)-1-甲基肼基） 乙酸，而不需在步驟中間進(jìn)行純化。
[0056]通過(guò)一鍋法反應(yīng)的生產(chǎn)可以減少每個(gè)反應(yīng)和純化中待使用的溶劑的量。因此，從 減少環(huán)境負(fù)擔(dān)和成本的方面而言，步驟F是優(yōu)選的。當(dāng)通過(guò)一鍋法反應(yīng)的生產(chǎn)是可能的時(shí)， 特別地，在常規(guī)方法的每個(gè)步驟中用于純化所必需的試劑、溶劑等不再是必需的，并且可以 在更短的時(shí)間內(nèi)有效地生產(chǎn)2-( 2-(芐基氨基甲?；?-1 -甲基肼基)乙酸。 實(shí)施例
[0057] 盡管本發(fā)明的實(shí)施例在下文被詳細(xì)描述，但這些實(shí)施例不是限制性的。此外，在實(shí) 施例中出現(xiàn)的"eq"顯示按照Imol組分表示為"leq"的使用的摩爾(mol)數(shù)，和"vol"顯示按 照Ig組分表示為"leq"的使用的體積(mL)。光學(xué)純度被表示為對(duì)映體過(guò)量（％ee)。
[0058] 實(shí)施例1 化合物1的生產(chǎn)方法 將在WO 2009/148192中描述的化合物2的脫水物(anhydride) (10.2克，Ieq)放置在茄 形燒瓶1中，在室溫下添加四氫呋喃(70mL，7vo 1)和三乙胺(9.6mL，4. Oeq)，并且攪拌所獲得 的混合物(下文被稱為反應(yīng)混合物1)。攪拌之后，通過(guò)卡爾費(fèi)歇爾法測(cè)量反應(yīng)混合物1中的 水含量，以確認(rèn)該水含量小于500ppm。將四氫呋喃(80mL，8vol)放置在另一個(gè)茄形燒瓶2中， 冷卻至-15 °C，并且添加磷酰氯(3.2mL，2. Oeq)以產(chǎn)生混合物(下文被稱為反應(yīng)混合物2)。使 用注射栗，在70分鐘內(nèi)，將反應(yīng)混合物1逐滴添加到盛有反應(yīng)混合物2的茄形燒瓶中，同時(shí)保 持內(nèi)部溫度在-17. TC至-16.3°C。用四氫呋喃(5mL，0.5vo 1)洗滌盛有反應(yīng)混合物1的茄形 燒瓶，并且將該洗滌液添加到茄形燒瓶2中。攪拌35分鐘后，通過(guò)HPLC確認(rèn)該反應(yīng)終止。 將5N氫氧化鈉水溶液(25.4mL，7.35eq)和水(224.6mL，22.5vo 1)放置在茄形燒瓶3中， 并用冰水冷卻（下文被稱為反應(yīng)混合物3)。通過(guò)使用特氟龍?zhí)坠?，?分鐘內(nèi)，將茄形燒瓶2 中的反應(yīng)混合物1和反應(yīng)混合物2的混合物逐滴添加到反應(yīng)混合物3中，同時(shí)保持內(nèi)部溫度 在3.6 °C至12.2 °C。在逐滴添加完成之后，在6 °C的外部溫度下將混合物攪拌65小時(shí)，并且將 該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。添加?27.5mL，2.75vo 1)以完全溶解無(wú)機(jī)鹽(pH=9.7，液體量 435mL，43.5to 1)。將乙酸乙酯（IOOmL，IOvo 1)添加到所獲得的溶液中（約20 %的溶液用于參 考實(shí)施例8以制備化合物1水合物的晶體(晶種），并使用剩余的溶液），并將該混合物在分液 漏斗中振蕩、靜置并丟棄頂層。重復(fù)此操作四次以產(chǎn)生含有化合物1的水溶液（液體量 274mL，27.4vol)。 將乙醇（65mL，6.84vo 1)添加到含有化合物1的水溶液(260mL，對(duì)應(yīng)于9.5克化合物2) (pH=8.0)中。將37質(zhì)量％的鹽酸(總量3.14mL，0.33to 1)緩慢逐滴添加到所獲得的溶液中， 同時(shí)用20°C的冷卻劑冷卻，隨后將在后面提及的參考實(shí)施例8中獲得的化合物1的水合物 (111. 35mg)添加到其中。在確認(rèn)沉淀物增加之后，進(jìn)一步攪拌該混合物約20分鐘。然后，用 37質(zhì)量％的鹽酸（0.29!1^，0.03￥〇1)進(jìn)一步酸化該混合物(？!1 = 4.0)，在5小時(shí)內(nèi)逐步冷卻 至-15°C的內(nèi)部溫度，并且攪拌該混合物11小時(shí)。加熱母液到約20°C，添加37質(zhì)量％的鹽酸 (2 · 28mL，0 · 24voI) (pH= 2 · 3)，并在4小時(shí)內(nèi)將混合物逐步冷卻至-10°C的內(nèi)部溫度，并且攪 拌約15小時(shí)。熟化的母液被吸濾，并用冷水-乙醇(體積比8: 2，28.5mL，3vol)、冷水(47.5mL， 5voI)、冷水-乙醇(體積比8:2，28.5mL，3voI)以該順序洗滌所獲得的沉淀物。隨后在45 °C下 減壓下將沉淀物干燥約8小時(shí)，以產(chǎn)生化合物1的水合物(收率9.4克，87 %，轉(zhuǎn)換為化合物1 的收率)。 1H-NMlKeOOMHz，甲醇-d4)S(ppm):1.15(d，J = 6Hz，3H)，2.65(s，3H)，3.12(d，J= 18Hz， lH)，3.35(d，J = 7Hz，2H)，3.48(d，J=18Hz，lH)，4.15(m，lH)，4.32(d，J=15Hz，lH)，4.40 (d，J=15Hz，lH)，5.33(d，J=16Hz，lH)，5.41(d，J=16Hz，lH)，5.44(d，J = 7Hz，lH)，5.64 (d，J=10Hz，lH)，7.07(dd，J = 9，lHz，2H)，7.15(d，J = 9Hz，2H)，7.24(t，J = 7Hz，lH)，7.27 (d，J = 7Hz，2H)，7.34(t，J = 8Hz，2H)，7.55(dd，J = 8,4Hz，lH)，7.60(brd，J = 6Hz，lH)，7.62 (dd，J = 8,7Hz，lH)，7.88(dd，J = 8，lHz，lH)，8.38(dd，J = 8,2Hz，lH)，8.90(dd，J = 4,2Hz， 1Η)〇
[0059] 根據(jù)實(shí)施例1的生產(chǎn)方法，可以抑制雜質(zhì)的產(chǎn)生，并且收率是87%，其比專利文獻(xiàn)I 的實(shí)施例1-7中描述的收率(60%)高。此外，相比于專利文獻(xiàn)1中所描述的生產(chǎn)方法，實(shí)施例 1的生產(chǎn)方法可以生產(chǎn)更大量的化合物1。
[0060] 參考實(shí)施例1 1-(甲氧基（甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸(S)-芐酯的合成 將N-芐氧羰基-L-丙氨酸（9.8克，43.9mmol)、N-甲氧基-N-甲胺鹽酸鹽（I. leq)、1-乙 基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽（10克，1.2eq)和N，N_二甲基-4-氨基吡啶(0.53 克，0.1eq)溶解在N，N-二甲基甲酰按（IOOmL，IOvol)中，并且在室溫下在30分鐘內(nèi)逐滴添加 N，N-二異丙基乙胺(23mL，3eq)。攪拌5小時(shí)后，將2N鹽酸(200mL)添加到該反應(yīng)混合物中，并 且用乙酸乙酯（200mL)萃取該混合物。用IN氫氧化鈉溶液(200mL)洗滌該萃取物以去除未反 應(yīng)的起始材料。用飽和鹽水洗滌所獲得的有機(jī)層，并且在無(wú)水硫酸鎂上干燥。在減壓下蒸發(fā) 溶劑，并且所得油從甲基叔丁基醚(20mL)和正庚烷（IOOmL)中結(jié)晶。通過(guò)過(guò)濾收集所獲得的 晶體，用正庚烷(20mL)洗滌，在減壓下干燥，以產(chǎn)生作為白色固體的標(biāo)題化合物(收率4.74 克，41%) 〇
[0061 ] 參考實(shí)施例2 將N-芐氧羰基-L-丙氨酸(5.0克，22.4mmo I，I eq)溶解在乙腈(50mL，10to 1)中，并在數(shù) 分鐘內(nèi)添加粉末形式的羰基二咪唑（2.4克，I. Ieq)，同時(shí)在室溫下攪拌該混合物。在攪拌30 分鐘之后，在數(shù)分鐘內(nèi)添加粉末形式的N-甲氧基-N-甲胺鹽酸鹽（I. Ieq)。1.5小時(shí)后，將IN 鹽酸(50mL)添加到反應(yīng)混合物中，并且用乙酸乙酯（50mL)萃取該混合物。用碳酸氫鈉水溶 液-鹽水(50mL)洗滌該有機(jī)層，并且在無(wú)水硫酸鎂上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，將乙酸乙酯 (IOmL)添加到所獲得固體中，并在60°C下溶解，并在室溫下從正庚烷(50mL)中結(jié)晶。通過(guò)過(guò) 濾收集所獲得的晶體，用正庚烷(20mL)洗滌，在減壓下干燥，以產(chǎn)生作為白色固體的標(biāo)題化 合物(收率5.22克，88%)。
[0062] 參考實(shí)施例3 在15 °C下，在15分鐘內(nèi)，將羰基二咪唑(80克，I. I eq)在乙腈(7 V01)中的懸浮液逐滴添 加到N-芐氧羰基-L-丙氨酸（100克，leq)在乙腈(3vol)中的溶液中。（觀察到發(fā)泡，并且反應(yīng) 溫度上升約4 °C。在逐滴添加10分鐘之后，不溶性材料沉淀）。攪拌15分鐘之后，在5分鐘內(nèi)添 加粉末形式的N-甲氧基-N-甲胺鹽酸鹽(48克，I. leq)(有時(shí)在添加后立即觀察到產(chǎn)生熱）。 在室溫下攪拌30分鐘后，通過(guò)TLC確認(rèn)起始材料消失。將IN鹽酸（1000 mL)添加到反應(yīng)混合物 中，并且用乙酸乙酯萃取該混合物(一次用50〇11^，一次用30〇1]11)。用碳酸氫鈉-鹽水(30〇1]^) 和水(300mL)洗滌該萃取層，在減壓下濃縮所獲得的有機(jī)層，并用乙醇共沸蒸餾脫水，以產(chǎn) 生目標(biāo)粗產(chǎn)物（150克）。在60°C下，將所獲得的粗產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯（150mL)中，在攪拌下 從正庚烷(600mL)中結(jié)晶，并通過(guò)過(guò)濾收集所沉淀的固體，以產(chǎn)生作為初生晶體的標(biāo)題化合 物(收率94.6克，80% )。從母液中獲得作為二次晶體的標(biāo)題化合物(收率18.7克，15.7% )。 通過(guò)HPLC測(cè)量初生晶體和二次晶體的純度和光學(xué)純度，發(fā)現(xiàn)兩者的純度>99.5%，和兩者 的光學(xué)純度為幾乎100%ee。初生晶體和二次晶體的總收率是113.3克，95.2%。
[0063] 參考實(shí)施例4 1，1-二乙氧基丙烷-2-基氨基甲酸(S)-芐酯的合成 將1_(甲氧基（甲基)氨基)-1_氧代丙烷-2-基氨基甲酸(S)-芐酯(5.0克，18.Smmol)溶 解在四氫呋喃（50mL，10vol)中，并在30分鐘內(nèi)在-KTC下伴隨攪拌逐滴添加雙(2-甲氧基乙 氧基)氫化鋁鈉的70%甲苯溶液(6.8mL，1.6eq)。攪拌30分鐘后，在15分鐘內(nèi)逐滴添加2N鹽 酸（IOOmL)，并在室溫下將混合物攪拌30分鐘。用乙酸乙酯（50mL)萃取該反應(yīng)混合物，并用 5%碳酸氫鈉水溶液(50mL)_水(50mL)洗滌該有機(jī)層。在減壓下蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生作為粗產(chǎn)物 的1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸（S)-芐酯（3.82克）。將乙醇（25mL)、原甲酸三乙酯（2eq)和對(duì) 甲苯磺酸吡啶鑰(〇. Ieq)添加到殘留物中，并在室溫下攪拌該混合物18小時(shí)。將5%的碳酸 氫鈉水溶液(50mL)添加到該反應(yīng)混合物中，并用正庚燒(50mL，2次)萃取該混合物。用水洗 滌合并的有機(jī)層，并在減壓下蒸發(fā)溶劑（用甲苯共沸蒸餾水），以產(chǎn)生作為無(wú)色油的標(biāo)題化 合物（收率4.42克，84%，光學(xué)純度99.6%ee) 〇
[0064] 參考實(shí)施例5 將1_(甲氧基（甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸(S)-芐酯(90克，0.338mol)溶解 在四氫呋喃（5.5vol)中，并在30分鐘內(nèi)在-20°C下逐滴添加雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉 (127克，1.3eq)，同時(shí)保持內(nèi)部溫度不高于_5°C。在逐滴添加之后，在_20°C下攪拌該混合物 30分鐘，并且通過(guò)TLC確認(rèn)起始材料消失。在-20 °C下攪拌5N鹽酸(500mL)并且在40分鐘內(nèi)向 其中逐滴添加反應(yīng)混合物。分配該反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯（5.5vol)萃取含水層，并與有 機(jī)層合并。用5 %碳酸氫鈉水溶液(4vo 1)和水(4vo 1)洗滌該混合物，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。 用乙醇共沸蒸餾水以產(chǎn)生作為粗產(chǎn)物的1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸(S)-芐酯（76克）。將乙 醇（5vol)、原甲酸三乙酯（112mL，2eq)和對(duì)甲苯磺酸吡啶鑰(4.2克，0.05eq)添加到殘留物 中，并且攪拌該混合物2天用于縮醛。通過(guò)添加正庚烷（5vol)和5%的碳酸氫鈉水溶液 (5vol)，分配該反應(yīng)混合物，并且用正庚烷(5vol，2次)萃取含水層。用水(5vol)洗滌合并的 有機(jī)層，并在減壓下蒸發(fā)溶劑（用甲苯共沸蒸餾水和過(guò)量的原甲酸三乙酯），以產(chǎn)生標(biāo)題化 合物（收率84克，88 %，光學(xué)純度99 · 8 % ee) 〇
[0065] 參考實(shí)施例6 (S)-I，1-二乙氧基丙-2-胺的合成 將1，1_二乙氧基丙烷-2-基氨基甲酸（S)-芐酯（65克，0.231mol)溶解在乙醇（130mL， 2vol)中，添加10 %的Pd/C(6.5克，50 %濕度），并在0.35MPa的氫氣下進(jìn)行催化還原12小時(shí)。 過(guò)濾催化劑，并使用Vigreux精餾柱在下述條件下蒸餾該濾液。測(cè)量作為主要餾出物(收率 28.1克，83% )的所獲得的化合物的NMR和GC以確認(rèn)它是標(biāo)題化合物。 蒸餾條件 第一餾出物：> 30 °C/50mmHg (加熱溫度:50 °C) 中間餾出物:60 °C /15mmHg (加熱溫度:85 °C) 1 · 84克 主要餾出物:60°C/15mmHg (加熱溫度:85°〇28.1克
[0066] 參考實(shí)施例7 2-(2-(芐基氨基甲?；?-1-甲基肼基）乙酸的合成 將溴乙酸乙酯（32.7克，0.9eq)溶解在四氫呋喃（180mL)中，并在-20°C下伴隨攪拌，在 35分鐘內(nèi)，逐滴添加一甲基肼（10克，Ieq)和三乙胺（20.9克，0.95eq)在水（25mL)_乙醇 (50mL)中的溶液中，同時(shí)保持內(nèi)部溫度不高于-4.6°C。在攪拌90分鐘后，確認(rèn)一甲基肼消 失，并且在40分鐘內(nèi)逐滴添加異氰酸芐酯(27.4克，0.95eq)，同時(shí)保持內(nèi)部溫度不高于-1.8 °C。攪拌該混合物90分鐘，并且確認(rèn)2-(2-(芐基氨基甲酰基)-1 -甲基肼基）乙酸乙酯的產(chǎn) 生。隨后，逐滴添加5N氫氧化鈉水溶液（130mL)到反應(yīng)混合物中。逐滴添加完成之后，在20°C 下攪拌該混合物14小時(shí)，并且確認(rèn)2-(2-(芐基氨基甲?；?-1-甲基肼基）乙酸乙酯的消失。 用乙酸異丙酯（250mL，4次)和甲基叔丁基醚(250mL)洗滌反應(yīng)混合物。用5N鹽酸(84mL)酸化 含水層(pH= 2.5 )，并且添加晶種（IOOmg)。在5°C下攪拌23小時(shí)后，過(guò)濾該混合物，用冷乙醇 (25mL)-水(75mL)洗滌，并在50°C下減壓下干燥4小時(shí)，以產(chǎn)生作為白色固體的標(biāo)題化合物 (31.7克）（以一甲基肼作為標(biāo)準(zhǔn)的收率:61.6%，以溴乙酸乙酯作為標(biāo)準(zhǔn)的收率:68.5%)。 [0067] 參考實(shí)施例8 化合物1的水合物 將4.0mL的乙醇/水混合溶液(體積比1:1)添加到在WO 2009/148192中所描述的化合物 1 (149.72mg)中，并在加熱下攪拌該混合物，并且在約93 °C下混合物完全溶解。緩慢冷卻該 混合物至室溫，并且確認(rèn)固體沉淀。通過(guò)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾收集沉淀物，用庚烷洗滌，并在60 °C下空氣干燥，以產(chǎn)生作為白色固體的標(biāo)題化合物(產(chǎn)量111. 35mg)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種生產(chǎn)4-(((6S，9S)-1-(芐基氨基甲酰基)-2,9_二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2，l-c][l，2,4]三嗪-6-基）甲基)苯基磷酸二氫酯的方法，其通過(guò) 使(6S，9S)-N-芐基-6-(4-羥基芐基)-2,9_二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2，l- C][l，2,4]三嗪-1-甲酰胺與磷?；瘎┓磻?yīng)，所述方法包括將含有(6S，9S)-N-芐基-6-(4-羥基芐基）-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基）八氫-lH-吡嗪并 [2，1-c] [ 1，2，4]三嗪-1-甲酰胺、有機(jī)堿和溶劑的反應(yīng)混合物1添加到含有磷酰化劑和溶劑 的反應(yīng)混合物2中的步驟。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的生產(chǎn)方法，其進(jìn)一步包括將所述反應(yīng)混合物1和所述反應(yīng)混合物2 的混合物溶液與無(wú)機(jī)堿混合的步驟。3. 根據(jù)權(quán)利要求1的生產(chǎn)方法，其進(jìn)一步包括將所述反應(yīng)混合物1和所述反應(yīng)混合物2 的混合物溶液添加到包含無(wú)機(jī)堿和水的反應(yīng)混合物3中的步驟。4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3的生產(chǎn)方法，其中所述無(wú)機(jī)堿是氫氧化鈉。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中所述反應(yīng)混合物1中的溶劑是四氫呋 喃。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中所述反應(yīng)混合物2中的溶劑是四氫呋 喃。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中所述反應(yīng)混合物1中的水含量小于 0.5%〇8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中所述反應(yīng)混合物1中的水含量小于 0.1%〇9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中當(dāng)將所述反應(yīng)混合物1添加到所述反應(yīng) 混合物2中時(shí)，將所述反應(yīng)混合物2冷卻至-15至-10°C。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK105829331SQ201480050456
【公開(kāi)日】2016年8月3日
【申請(qǐng)日】2014年9月9日
【發(fā)明人】磯村峰孝, 小坂由紀(jì), 永井光雄, 小田上剛直, 小路弘行
【申請(qǐng)人】株式會(huì)社棱鏡制藥