一種Vadadustat的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種Vadadustat的合成方法。該方法3,5?二氯?2?吡啶甲酸與甘氨酸甲酯鹽酸鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)；將得到的N?(3,5?二氯吡啶?2?羰基)甘氨酸甲酯與3?氯苯硼酸進(jìn)行催化偶聯(lián)反應(yīng)；將得到的N?[5?(3?氯苯基)?3?氯吡啶?2?羰基]甘氨酸甲酯與甲醇鈉進(jìn)行甲氧基取代反應(yīng)；將得到的N?[5?(3?氯苯基)?3?甲氧基吡啶?2?羰基]甘氨酸進(jìn)行水解反應(yīng)，得到成品Vadadustat。該合成方法路線步驟較短，操作簡化，成本較低，是一種綠色環(huán)保方法，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種Vadadustat的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種Vadadustat的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] HIF抑制劑Vadadustat (代號AKB-6548)的化學(xué)名為N-[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡 啶-2-羰基]甘氨酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] Vadadustat是一種治療貧血與慢性腎臟病的口服HIF抑制劑，是美國的生物制藥 公司Akebia Therapeutics發(fā)明的在研新藥，目前已完成關(guān)鍵臨床II期研究治療試驗，成功 達(dá)到了研究人員設(shè)定的體內(nèi)血紅蛋白水平等目標(biāo)和良好的安全性，療效顯著，并將進(jìn)行III 期臨床試驗。
[0005] 美國專利US20120309977公開的一種制備Vadadustat的合成路線：以3-氯苯硼酸 和3,5_二氯-2-氰基吡啶為起始原料，通過催化偶聯(lián)、甲氧基取代、氰基水解、縮合及酯水解 反應(yīng)得到Vadadustat，工藝路線如下所示：
[00061
12 由于整個合成路線步驟較長，操作繁瑣，成本較高。 2 美國專利1^20070299086公開的￥&(^(1118七3七的合成路線，以3,5-二氯-2-氰基吡啶 為起始原料，首先用芐氧基取代二氯，然后通過氰基水解、縮合、氫化脫保護(hù)和三氟磺?；?反應(yīng)，得到N-[5-三氟甲磺酰氧基-3-羥基吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯，再與3-氯苯硼酸進(jìn)行 催化偶聯(lián)反應(yīng)，最后酯水解反應(yīng)得到Vadadustat，工藝路線如下所示： Γ00091
[0010]該合成步驟較長，中間體產(chǎn)物和最終產(chǎn)品含雜質(zhì)和副產(chǎn)物較多，因而純化需要使 用大量溶劑，操作繁瑣，收率較低，同時由于氫化反應(yīng)存在生產(chǎn)上的安全風(fēng)險，不利于產(chǎn)業(yè) 化生產(chǎn)推廣，因此有必要探索工藝流程短、操作簡單、成本低廉而藉以適合工業(yè)化生產(chǎn)的 Vadadus tat的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足和缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種Vadadustat的合成 方法，該方法工藝路線合理、操作簡單、試劑易得和總收率高而得以滿足工業(yè)化放大生產(chǎn)要 求并能體現(xiàn)優(yōu)異的綠色環(huán)保效果。
[0012 ]為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
[0013] 所述Vadadustat的合成路線為：
[0014]
[0015] Vadadustat的合成方法的具體步驟如下：
[0016] (1)制備N-(3,5-二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯:先將3,5_二氯-2-吡啶甲酸與甘 氨酸甲酯鹽酸鹽在縮合劑、縛酸劑堿、溶劑組成的體系中進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到N-(3,5-二氯 吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯；
[0017] (2)制備N-[5_(3-氯苯基)_3_氯B比啶_2_幾基]甘氨酸甲酯:將N_(3，5-二氯B比啶- 2_羰基)甘氨酸甲酯與3-氯苯硼酸在1，1'_雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、無機(jī)鹽、溶劑 構(gòu)成的體系中進(jìn)行催化偶聯(lián)反應(yīng)，得到Ν-[5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯； [0018] (3)制備N-[5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸:將N-[5-(3-氯苯基)- 3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯與甲醇鈉在甲醇中進(jìn)行甲氧基取代反應(yīng)，得到N-[5-(3-氯苯 基)-3_甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸；
[0019] (4)制備Vadadustat:將N_[ 5-(3-氯苯基)-3_甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸在質(zhì)量 百分比濃度為48 %的氫溴酸水溶液中進(jìn)行水解反應(yīng)，得到Vadadustat。
[0020] 優(yōu)選地，步驟（1)所述的縮合劑為N，N'_羰基二咪唑（CDI)、l-(3-二甲胺基丙基)- 3-乙基碳二亞胺(EDCI)、1-羥基苯并三氮唑(H0Bt)、N，N'_二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或N，N'_ 二異丙基碳二亞胺(DIC);所述的縛酸劑堿為N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、 吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6_二甲基吡啶、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、三異 丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基嗎啡啉或二環(huán)己乙胺;所述的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA);其中，所述3,5_二氯-2-吡啶甲酸、甘氨酸甲酯鹽酸鹽、縮 合劑、縛酸劑堿、溶劑之間的摩爾比為1.0:(1.1~1.5) :(1.1~1.8) :(3.5~5.5) :(10.0~ 25.0)。
[0021] 優(yōu)選地，步驟(2)中所述的無機(jī)鹽為碳酸鉀或磷酸鉀;所述的溶劑為N，N_二甲基甲 酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲基叔丁基醚或乙腈；其 中，所述N-(3，5-二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯、3-氯苯硼酸、1，Γ -雙(二苯基膦基)二茂 鐵]二氯化鈀、無機(jī)鹽、溶劑之間的摩爾比為1.0:(1.1~1.5) :(0.025~0.075) :(1.15~ 2.25):(5.0~25.0)。
[0022] 優(yōu)選地，步驟(3)中所述的N-[5_(3-氯苯基)-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯、甲醇 鈉和甲醇三者的摩爾比為1.0 :(2.2~4.0):(40.0~80.0)。
[0023] 優(yōu)選地，步驟(4)所述N-[5_(3-氯苯基)-3_甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸和氫溴酸 的摩爾比為1.0:(5.0~15.0)。
[0024]優(yōu)選地，步驟（1)所述的縮合反應(yīng)的溫度為25~60°C，反應(yīng)時間為6~24小時;步驟 (2)所述的催化偶聯(lián)反應(yīng)的溫度為50~90°C，反應(yīng)時間為18~30小時；步驟(3)所述的甲氧 基取代反應(yīng)的溫度為60~70°C，反應(yīng)時間為20~30小時；步驟(4)所述的水解反應(yīng)的溫度為 95~105°C，反應(yīng)時間為20~30小時。
[0025] 本發(fā)明首先以3，5-二氯-2-吡啶甲酸和甘氨酸甲酯鹽酸鹽作為原料，進(jìn)行縮合反 應(yīng)，不需要基團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)的過程，直接得到高純度的縮合反應(yīng)中間體化合物，而且有 利于下一步的催化偶聯(lián)反應(yīng)，得到純度較高的下一步中間體，接著往下的甲氧基取代反應(yīng) 和水解反應(yīng)，得到成品Vadadustat。
[0026] 本發(fā)明提供的技術(shù)方案具有以下技術(shù)效果:其一，由于各步反應(yīng)完成之后只作常 規(guī)性的后處理和純化而不需要層析柱純化，雜質(zhì)較少，可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，因此簡化了 操作，同時每一步都能獲得較高的收率;其二，本發(fā)明的工藝路線所用試劑易得，技術(shù)方案 合理，可以大量生產(chǎn)來滿足原料藥的使用需求，適用于工業(yè)化生產(chǎn)；其三，由于在制備過程 中不會產(chǎn)生污染物，因而可以體現(xiàn)綠色環(huán)保效果。
【具體實施方式】
[0027] 下面將結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步闡述，顯然，本發(fā)明的保護(hù) 范圍并不限于實施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員所做的本發(fā)明的其他實施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的 范圍。實施例1
[0028] A)制備N-(3,5_二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯：
[0029] 3,5-二氯-2-吡啶甲酸（19.2g，0.10mol)和N，N'_羰基二咪唑（24.3g，0.15mol)溶 于N，N-二甲基甲酰胺（100mL)，加入甘氨酸甲酯鹽酸鹽（15.18,0.12111〇1)，滴加11二異丙 基乙胺（51.7g，0.40mol)，反應(yīng)混合物35°C攪拌反應(yīng)8小時，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液 旋蒸濃縮至干，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲 醇重結(jié)晶，得N-(3，5-二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯，類白色固體(21.6g)，收率82.0%，本 步驟的反應(yīng)式如下：
[0030]
1234567 B)制備N-[5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯： 2
[0032] 1(3,5-二氯吡啶-2-羰基）甘氨酸甲酯（20.(^，76111111 〇1)、3-氯苯硼酸（13.18， 3 83.7mmol)、[l，l'-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（2.8g，3.8mmol)、碳酸鉀（14.2g， 4 0. lmo 1)和N，N-二甲基甲酰胺(75mL)加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)混合物加熱至60°C攪拌反應(yīng)20小 5 時，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，鹽水洗，硫 6 酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得N-[5-(3-氯苯基)-3- 7 氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯，類白色固體(19.7g)，收率76.4%，本步驟的反應(yīng)式如下：
[0033]
[0034] C)制備N_[ 5-( 3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸：
[0035] N-[5-(3-氯苯基）-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯（19.(^，56111 111〇1)和甲醇鈉 (7.6g，0.14mol)溶于甲醇（150mL)，反應(yīng)混合物加熱至65°C，回流攪拌反應(yīng)24小時，TLC點(diǎn)板 確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入水(300mL)攪拌3h，冷卻至0°C，攪拌2h，析出固體，過 濾，濾餅干燥，得N-[5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸，類白色固體(17.4g)，收 率96.5%，本步驟的反應(yīng)式如下：
[0036]
[0037] D)制備 Vadadustat:
[0038] N-[5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸（16.68,51.7111111〇1)和48%氫溴 酸溶液(52mL，0.46mol)加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)混合物加熱至100°C，回流攪拌反應(yīng)24小時，TLC 點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至〇~5°C，緩慢加入50%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為2，在0-5°C 下析晶3h，過濾，濾餅用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得成品Vadadustat，類白 色固體(15.6g)，收率98.0%，本步驟的反應(yīng)式如下：
[0039] Η 12345 實施例2 2
[0041] Α)制備Ν-(3,5_二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯： 3
[0042] 3,5-二氯-2-吡啶甲酸（20.58,0.107111〇1)和1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亞 胺（26.5g，0.17mol)溶于Ν，Ν-二甲基乙酰胺（130mL)，加入甘氨酸甲酯鹽酸鹽（17.4g， 0.139mol)，滴加三乙胺(54.0g，0.53mol)，反應(yīng)混合物25°C攪拌反應(yīng)10小時，TLC點(diǎn)板確定 反應(yīng)完畢，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥， 旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得N-(3,5-二氯吡啶-2-羰基）甘氨酸甲酯，類白色固體 (24.0g)，收率85.4%，本步驟的反應(yīng)式同實施例1; 4 B)制備N-[5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯： 5 N-(3，5-二氯吡啶-2-羰基）甘氨酸甲酯（26.3g，0.10mo 1)、3-氯苯硼酸（24.0g， 0.15111〇1)、[1，1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（5.18,7.0111111〇1)、磷酸鉀（48.8 8， 0.23mol)和四氫呋喃（190mL)加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)混合物加熱至55°C攪拌反應(yīng)24小時，TLC 點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，鹽水洗，硫酸鎂干 燥，旋蒸濃縮至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得N-[5-(3-氯苯基）-3-氯吡 啶-2-羰基]甘氨酸甲酯，類白色固體(34.5g)，收率79.7 %，本步驟的反應(yīng)式同實施例1; [0045] C)制備N_[ 5-(3-氯苯基)-3_甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸：
[0046] N-[5-(3-氯苯基）-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯（34.58,0.1〇!11〇1)和甲醇鈉 (19.2g，0.36mo 1)溶于甲醇（200mL)，反應(yīng)混合物加熱至66°C，回流攪拌反應(yīng)28小時，TLC點(diǎn) 板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入水(400mL)攪拌3h，冷卻至0°C，攪拌2h，析出固體， 過濾，濾餅干燥，得N-[5-(3-氯苯基)_3_甲氧基P比啶-2-羰基]甘氨酸，類白色固體(30.8g)， 收率94.5%，本步驟的反應(yīng)式同實施例1;
[0047] D)制備 Vadadustat:
[0048] N-[5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸（30.0g，93mmol)和48%氫溴酸 溶液（107mL，0.93mol)加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)混合物加熱至100°C，回流攪拌反應(yīng)24小時，TLC 點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至0-5°C，緩慢加入50%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為2，在0~5°C 下析晶3h，過濾，濾餅用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得成品Vadadustat，類白 色固體(28.2g)，收率98.5%，本步驟的反應(yīng)式同實施例1。
[0049] 實施例3
[0050] A)制備N-(3,5-二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯：
[0051 ] 3，5-二氯-2-吡啶甲酸（30 · 0g，0 · 16mol)和 1-羥基苯并三氮唑（35 · 9g，0 · 27mol)溶 于N，N-二甲基甲酰胺（220mL)，加入甘氨酸甲酯鹽酸鹽(26.6g，0.2 lmo 1)，滴加4-二甲氨基 吡啶（105.0g，0.86mol)，反應(yīng)混合物30°C攪拌反應(yīng)12小時，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液 旋蒸濃縮至干，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲 醇重結(jié)晶，得N-(3，5-二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯，類白色固體(33.6g)，收率81.7%，本 步驟的反應(yīng)式同實施例1;
[0052] B)制備N-[5_(3-氯苯基)-3_氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯：
[0053] N-(3,5-二氯吡啶-2-羰基）甘氨酸甲酯（33.68,0.13111〇1)、3-氯苯硼酸（25.9 8， 0.17111〇1)、[1，1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（5.68,7.7111111〇1)、碳酸鉀（26.4 8， 0.19mol)和甲基叔丁基醚（150mL)加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)混合物加熱至75°C攪拌反應(yīng)18小時， TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，鹽水洗，硫酸 鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得N-[5-(3-氯苯基)-3-氯 吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯，類白色固體(32.0g)，收率74.0%，本步驟的反應(yīng)式同實施例1; [0054] C)制備N_[ 5-(3-氯苯基)-3_甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸：
[0055] N-[5-(3-氯苯基）-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯（32.(^，94111 111〇1)和甲醇鈉 (15.3g，0.28mol)溶于甲醇（235mL)，反應(yīng)混合物加熱至69°C，回流攪拌反應(yīng)20小時，TLC點(diǎn) 板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入水(370mL)攪拌3h，冷卻至0°C，攪拌2h，析出固體， 過濾，濾餅干燥，得N-[5-(3-氯苯基)_3_甲氧基P比啶-2-羰基]甘氨酸，類白色固體(28.8g)， 收率95.0%，本步驟的反應(yīng)式同實施例1;
[0056] D)制備 Vadadustat:
[0057] N-[5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸(28.8g，0.09mol)和48%氫溴酸 溶液（124mL，1.09mol)加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)混合物加熱至95°C，回流攪拌反應(yīng)28小時，TLC點(diǎn) 板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至0-5°C，緩慢加入50 %氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為2，在0~5°C下 析晶3h，過濾，濾餅用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得成品Vadadustat，類白色 固體(27.2g)，收率98.9%，本步驟的反應(yīng)式同實施例1。
[0058] 實施例4
[0059] A)制備N-(3,5_二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯：
[0060] 3,5-二氯-2-吡啶甲酸（42.(^，0.22111〇1)和1~，-二環(huán)己基碳二亞胺（65.4 8， 0.32mo 1)溶于N，N-二甲基乙酰胺(240mL)，加入甘氨酸甲酯鹽酸鹽(38.5g，0.3lmo 1)，滴加 N，N-二甲苯胺（111.3g，0.92mol)，反應(yīng)混合物25°C攪拌反應(yīng)17小時，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完 畢，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃 縮至干，甲醇重結(jié)晶，得N-(3,5-二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯，類白色固體(49.0g)，收率 85.0%，本步驟的反應(yīng)式同實施例1;
[0061] B)制備N-[5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯：
[0062] N-(3,5-二氯吡啶-2-羰基）甘氨酸甲酯（49.(^，0.19111〇1)、3-氯苯硼酸（32.0 8， 0.20111〇1)、[1，1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（6.28,8.4111111〇1)、磷酸鉀（79.28， 0.37mo 1)和N，N-二甲基乙酰胺(300mL)加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)混合物加熱至65 °C攪拌反應(yīng)28 小時，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，鹽水洗， 硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得N-[5-(3-氯苯基)- 3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯，類白色固體(51.2g)，收率81.0%，本步驟的反應(yīng)式同實施 例1;
[0063] C)制備N-[5_(3-氯苯基)-3_甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸：
[0064] N-[5-(3-氯苯基）-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯（50.(^，0.15!11〇1)和甲醇鈉 (19.9g，0.37mo 1)溶于甲醇（370mL)，反應(yīng)混合物加熱至62°C，回流攪拌反應(yīng)30小時，TLC點(diǎn) 板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入水(600mL)攪拌3h，冷卻至0°C，攪拌2h，析出固體， 過濾，濾餅干燥，得N-[5_(3-氯苯基)_3_甲氧基P比啶-2-羰基]甘氨酸，類白色固體(44.2g)， 收率93.8%，本步驟的反應(yīng)式同實施例1;
[0065] D)制備 Vadadustat:
[0066] N-[5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸(44.0g，0.14mol)和48%氫溴酸 溶液（125mL，1. lmol)加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)混合物加熱至102°C，回流攪拌反應(yīng)30小時，TLC點(diǎn) 板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至0-5°C，緩慢加入50 %氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為2，在0~5°C下 析晶3h，過濾，濾餅用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得成品Vadadustat，類白色 固體(40.7g)，收率96.9%，本步驟的反應(yīng)式同實施例1。
[0067]上述實施例僅僅是為清楚地說明本發(fā)明創(chuàng)造所作的舉例，而并非對本發(fā)明創(chuàng)造具 體實施方式的限定。對于所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可以做出其它 不同形式的修改或改進(jìn)。由此所引申出的顯而易見的修改或改進(jìn)仍處于本發(fā)明創(chuàng)造權(quán)利要 求的保護(hù)范圍之中。
【主權(quán)項】
1. 一種Vadadustat的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟： (1) 制備N-(3,5-二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯:先將3,5_二氯-2-吡啶甲酸與甘氨酸 甲酯鹽酸鹽在縮合劑、縛酸劑堿、溶劑組成的體系中進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到N-(3,5-二氯吡啶_ 2_羰基)甘氨酸甲酯； (2) 制備N-[5-(3-氯苯基)_3_氯P比啶-2-幾基]甘氨酸甲酯:將N_(3，5-二氯P比啶-2-幾 基)甘氨酸甲酯與3-氯苯硼酸在1，1'_雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、無機(jī)鹽、溶劑構(gòu)成 的體系中進(jìn)行催化偶聯(lián)反應(yīng)，得到Ν-[5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯； (3) 制備N-[5-(3-氯苯基)_3_甲氧基啦啶-2-羰基]甘氨酸:將N-[5-(3-氯苯基)_3_氯 吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯與甲醇鈉在甲醇中進(jìn)行甲氧基取代反應(yīng)，得到N-[5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸； (4) 制備Vadadustat:將N_[ 5-(3-氯苯基)-3_甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸在質(zhì)量百分 比濃度為48 %的氫溴酸水溶液中進(jìn)行水解反應(yīng)，得到Vadadustat。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種Vadadustat的合成方法，其特征在于，步驟（1)所述的縮 合劑為N，N' -羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)、1-羥基苯并 三氮唑（HOBt)、N，N'_二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或N，N'_二異丙基碳二亞胺(DIC);所述的縛 酸劑堿為N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、啦啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6_二 甲基吡啶、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、三異丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基嗎 啡啉或二環(huán)己乙胺;所述的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA);其 中，所述3，5_二氯-2-吡啶甲酸、甘氨酸甲酯鹽酸鹽、縮合劑、縛酸劑堿、溶劑之間的摩爾比 為1.0:(1.1~1.5):(1.1~1.8):(3.5~5.5):(10.0~25.0)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種Vadadustat的合成方法，其特征在于，步驟(2)中所述的 無機(jī)鹽為碳酸鉀或磷酸鉀；所述的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺 (DMA)、1，4_二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲基叔丁基醚或乙腈;其中，所述N-(3,5-二氯吡啶-2-羰 基)甘氨酸甲酯、3-氯苯硼酸、1，1'_雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、無機(jī)鹽、溶劑之間的 摩爾比為1.0: (1.1 ~1.5) :(0.025~0.075) :(1.15~2.25) :(5.0~25.0)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種Vadadustat的合成方法，其特征在于，步驟(3)中所述的 N-[5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯、甲醇鈉和甲醇三者的摩爾比為1.0: (2.2 ~4.0):(40.0~80.0)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種Vadadustat的合成方法，其特征在于，步驟(4)所述N_[ 5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸和氫溴酸的摩爾比為1.0 :(5.0~15.0)。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種Vadadustat的合成方法，其特征在于，步驟（1)所述的縮 合反應(yīng)的溫度為25~60°C，反應(yīng)時間為6~24小時；步驟(2)所述的催化偶聯(lián)反應(yīng)的溫度為 50~90°C，反應(yīng)時間為18~30小時；步驟(3)所述的甲氧基取代反應(yīng)的溫度為60~70°C，反 應(yīng)時間為20~30小時；步驟(4)所述的水解反應(yīng)的溫度為95~105°C，反應(yīng)時間為20~30小 時。
【文檔編號】C07D213/81GK105837502SQ201610206230
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年4月5日
【發(fā)明人】李興民, 陳健
【申請人】湖南歐亞生物有限公司