一種制備異噁唑草酮的方法
【專利摘要】一種制備式(I)的異噁唑草酮的方法，其中該方法包括：在強酸的存在下，混合式(II)的(5?環(huán)丙基?4?異噁唑基)[2?(甲基硫代)?4?(三氟甲基)苯基]?甲酮與乙酸、乙酸酐和過氧化氫。
【專利說明】一種制備異噁唑草酮的方法
[0001 ]本主題的背景 異噁唑草酮(isoxaflutole)，已知化學(xué)名稱為5-環(huán)丙基-4-[2_甲基磺?；?4-(三氟甲 基)苯甲?；鵠異噁唑，由以下結(jié)構(gòu)式I代表：
[0002] 異噁唑草酮是對羥基苯基丙酮酸雙加氧酶抑制劑。這種酶將對羥基苯基丙酮酸鹽 轉(zhuǎn)化為尿黑酸鹽一一一個在質(zhì)體醌生物合成中的關(guān)鍵步驟。這種酶的抑制導(dǎo)致類胡蘿卜素 生物合成的間接抑制，導(dǎo)致新生長的萎黃病。
[0003] 異嚼挫草酮首次由Β· M. Luscombe et al. (Proc. Br. Crop Prot. Conf.- Weeds, 1995，1，35)報告。
[0004] 式（II)的（5-環(huán)丙基-4-異噁唑基）[2-(甲基硫代)-4-(三氟甲基)苯基]-甲酮通過 與間氯過氧苯甲酸反應(yīng)氧化為式（I)的異噁唑草酮在美國專利申請?zhí)?005288516和 2003055292二者中公開。這樣的合成方法具有在產(chǎn)率和成本兩方面的缺點，因此不適用于 大規(guī)模的生產(chǎn)。
[0005] -般依據(jù)美國專利號5747424的次碩酰苯基取代的異噁唑衍生物的氧化使用過氧 化氫、乙酸酐和乙酸或間氯過氧苯甲酸在二氯甲烷中進行。然而，沒有公開生產(chǎn)異噁唑草酮 的具體實施例。
[0006] 有一種改進的生產(chǎn)異噁唑草酮的方法將是非?？扇〉?，其適合于工業(yè)應(yīng)用、高效、 低成本、環(huán)境友好，并在短的反應(yīng)時間內(nèi)提供高的產(chǎn)率，從而克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足。本主 題提供這樣一種方法。
[0007] 本主題的概述 本主題提供一種制備式（I)的異噁唑草酮的方法，其中該方法包括:在強酸的存在下， 混合式（II)的（5-環(huán)丙基-4-異噁唑基）[2_(甲基硫代)-4-(三氟甲基）苯基]-甲酮與乙酸、 乙酸酐和過氧化氫。此外，本主題提供一種制備式（I)的異噁唑草酮的方法，其中該方法包 括:在強酸的存在下，混合式（II)的（5-環(huán)丙基-4-異噁唑基）[2-(甲基硫代)-4-(三氟甲基） 苯基]-甲酮與乙酸和過氧化氫。
[0008] 本主題的詳細描述 定義 在詳細介紹本主題之前，提供在此處使用的某些術(shù)語的定義可能是有幫助的。除非另 外限定，本文所用的全部技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本主題所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的相同 的意義。
[0009] 如本文所用的，術(shù)語"混合物"或"組合"是指，但不限于，任何物理形式的組合，例 如摻合物、溶液、合金等。
[0010] 如本文所用的術(shù)語"一種"或"一個"包括單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非另外特別地指明。因此， 術(shù)語"一種"、"一個"或"至少一個"在本申請中可互換使用。
[0011] 縱貫本申請，各個實施方案的描述使用術(shù)語"包含"；然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理 解，在一些特定的情況下，實施方案可備選地使用語言"基本由…組成"或"由…組成"描述。
[0012] 為了更好地理解本教導(dǎo)的目的并且決不限制該教導(dǎo)的范圍，除非另外指明，所有 表示量、百分比或比例的數(shù)字和用于本說明書和權(quán)利要求書的其它數(shù)值，應(yīng)被理解為在所 有的情況下由術(shù)語"約"修飾。因此，除非有相反的指示，在以下說明書和所附權(quán)利要求書中 提出的數(shù)值參數(shù)是可根據(jù)探尋的要獲得的所需特性而變化的近似值。最起碼，每個數(shù)值參 數(shù)至少應(yīng)該根據(jù)報告的有效數(shù)字的數(shù)字并通過應(yīng)用普通的四舍五入技術(shù)來理解。在這一點 上，本文術(shù)語"約"的使用在范圍上特別地包括指定數(shù)值的±10%。此外，涉及本文的相同組 分或特性的所有范圍的終點包括所述終點在內(nèi)，可獨立地組合，并包括所有中間點和范圍。
[0013] 化合物"(Ila)"指以下所述的反應(yīng)中間體： 制備異噁唑草酮的方法
本主題提供一種制備式(I)的異噁唑草酮的方法
其中該方法包括:在強酸的存在下，混合式(II)化合物
與乙酸、乙酸酐和過氧化氫。
[0014] 在另一個實施方案中，本主題提供一種制備式(I)的異噁唑草酮的方法
其中該方法包括:在強酸的存在下，混合式(II)化合物 與乙酸和過氧化氫。
[0015] 在另一個實施方案中，本主題提供一種制備式(I)的異噁唑草酮的方法，其中該方 法包括:在強酸的存在下，混合式（II)的（5-環(huán)丙基-4-異噁唑基）[2_(甲基硫代)-4-(三氟 甲基)苯基]-甲酮與乙酸、乙酸酐和過氧化氫;猝滅反應(yīng)混合物;分離式（I)化合物；和任選 地純化獲得的式(I)化合物。
[0016] 本方法的優(yōu)點在于，它避免了對使用有害的和昂貴的氧化試劑的需要。此外，所述 方法是高度有效的，提供了短的反應(yīng)時間。本方法還避免了對使用溶劑如二氯甲烷的需要， 由于與這樣的溶劑相關(guān)的危害，所述溶劑對于工業(yè)實施不是特別可取的。
[0017] 特別是，在本方法中使用過氧化氫減少了生產(chǎn)成本，簡化了后處理，并最大限度地 減少了任何污水處理問題。而且，本方法與現(xiàn)有技術(shù)已知的方法比較，實現(xiàn)了高產(chǎn)率。
[0018] 有利地，加入強酸催化劑使得有可能大大減少反應(yīng)時間，同時維持式（II)化合物 的氧化的高度選擇性。
[0019] 有利地，在強酸的存在下，使用乙酸、過氧化氫和任選的乙酸酐不需要對該反應(yīng)使 用任何額外的有機溶劑，簡化了整個方法并使其在經(jīng)濟上有優(yōu)勢。
[0020] 在一個實施方案中，強酸選自硫酸、甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸、鹽酸、硝酸及其 組合。通常用于氧化反應(yīng)的其它的強酸在具體實施的方法中可另外是有用的。
[0021] 在一特定的實施方案中，強酸是硫酸。
[0022] 在本方法的一實施方案中，強酸和式（II)化合物之間的摩爾比是從約1:1至約1: 100。在另一個實施方案中，強酸和式(II)化合物之間的摩爾比是從約1:1至約1:50。在又一 個實施方案中，強酸和式(Π )化合物之間的摩爾比是從約1:1至約1:10。在一特定的實施方 案中，強酸和式(Π )化合物之間的摩爾比是約1:3.5。
[0023] 在另一個特定的實施方案中，強酸和式（II)化合物之間的摩爾比是約1:2.2。在又 一個特定的實施方案中，強酸和式(Π )化合物之間的摩爾比是約1:1.1。
[0024] 在本方法的一個實施方案中，硫酸和式（II)化合物之間的摩爾比是從約1:1至約 1:100。在另一個實施方案中，硫酸和式(II)化合物之間的摩爾比是從約1:1至約1:50。在又 一個實施方案中，硫酸和式(Π )化合物之間的摩爾比是從約1:1至約1:10。在一特定的實施 方案中，硫酸和式（II)化合物之間的摩爾比是約1:3.5。在另一個特定的實施方案中，硫酸 和式（II)化合物之間的摩爾比是約1:2.2。
[0025]在本方法的另一個實施方案中，過氧化氫和式（II)化合物之間的摩爾比是從約 10:1至約1:1。在又一個實施方案中，過氧化氫和式（II)化合物之間的摩爾比是從約6:1至 約1:1。在一特定的實施方案中，過氧化氫和式(II)化合物之間的摩爾比是約5.5:1。
[0026]在本方法的進一步的實施方案中，乙酸酐和式（II)化合物之間的摩爾比是從約 10:1至約1:1。在又一個實施方案中，乙酸酐和式（II)化合物之間的摩爾比是從約5 :1至約 1:1。在一特定的實施方案中，乙酸酐和式(II)化合物之間的摩爾比是3:1。
[0027]在本方法的進一步的、任選的實施方案中，反應(yīng)可以在有機溶劑中進行，所述有機 溶劑選自一氯苯、多氯苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮(NMP) 和二甲基乙酰胺(N，N-DMA)、丙酮、甲醇、乙醇及其組合。在又一個實施方案中，反應(yīng)不使用 有機溶劑進行。
[0028] 在一個實施方案中，氧化從約25°C至約100°C，更優(yōu)選從約55°C至約65°C的溫度下 進行。
[0029] 在另一個實施方案中，將過氧化氫隨著時間的推移逐漸加入到反應(yīng)混合物中。在 一特定的實施方案中，將過氧化氫在約1小時的時間內(nèi)滴加入式（II)的（5-環(huán)丙基-4-異噁 唑基）[2_(甲基硫代)-4-(三氟甲基)苯基]-甲酮與乙酸、乙酸，和強酸的反應(yīng)混合物中。
[0030] 在又一個特定的實施方案中，將過氧化氫在約0.5小時的時間內(nèi)滴加入式（II)的 (5-環(huán)丙基-4-異噁唑基）[2_(甲基硫代)-4-(三氟甲基）苯基]-甲酮與乙酸、乙酸酐和強酸 的反應(yīng)混合物中。
[0031 ]在這一點上，用于本方法的過氧化氫可呈現(xiàn)為水溶液的形式。例如，常見的市售溶 液可以范圍從30至70%重量的濃度使用。在一特定的實施方案中，過氧化氫以30%重量的濃 度使用。
[0032] 在這一點上，存在的任何過量的過氧化物可通過用猝滅劑猝滅反應(yīng)混合物來分 解，所述猝滅劑選自焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和硫代硫酸鈉。優(yōu)選地，猝滅劑是亞 硫酸鈉溶液。
[0033] 反應(yīng)的進展可使用任何合適的方法監(jiān)測，所述方法可包括例如色譜方法，例如高 效液相色譜(HPLC)、薄層色譜(TLC)等。
[0034] 在又一個實施方案中，式（I)化合物可通過本領(lǐng)域熟知的任何常規(guī)技術(shù)，從反應(yīng)混 合物分離。這樣的分離技術(shù)可選自，但不限于濃縮、提取、沉淀、冷卻、過濾、結(jié)晶、離心及其 組合，隨后干燥。
[0035] 在又一個實施方案中，式（I)化合物可任選地通過本領(lǐng)域熟知的任何常規(guī)技術(shù)純 化。這樣的純化技術(shù)可選自，但不限于沉淀、結(jié)晶、制漿、在合適的溶劑中洗滌、通過填充床 柱過濾、在適當溶劑中溶解、通過加入第二溶劑(其中化合物為不溶的)再次沉淀及其組合。 [0036]以下實施例說明本主題在其一些實施方案中的實踐，但不應(yīng)理解為限制本主題的 范圍。其它的實施方案在本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮了本說明書和實施例后將變得顯而易見。意 欲將說明書(包括實施例)僅僅視為示例性的，而不限制本主題的范圍和精神。
[0037] 實施例1 分析方法 HPLC分析根據(jù)以下方法和條件進行： 柱：Agilent XDB C18 (4.6X 150 mm, 5·0μηι) 溫度：25°C 流動相：
流速：1 ·〇 ml/min 波長:254 nm HPLC設(shè)備細節(jié)：
實施例1 一種典型的實驗程序如下所述:將式II化合物(42 g，128毫摩爾）加入到乙酸(80 g) 中，然后加入乙酸酐（38 g，370毫摩爾）和硫酸（3.7 g，37.7毫摩爾，0.59當量）。將該混 合物加熱至55-60°C，然后經(jīng)1小時滴加入過氧化氫水溶液(80 g的30%過氧化氫），同時維持 反應(yīng)溫度在55-65°C范圍內(nèi)。將該反應(yīng)混合物于55-60°C攪拌3-4小時。然后，使反應(yīng)混合物 冷卻至40°C并在減壓下濃縮。加入水(60 g)，繼續(xù)攪拌30 min，并濾除沉淀物。加入乙醇(60 g)并將混合物加熱至回流1.5小時，然后冷卻至0°C持續(xù)0.5小時。濾除沉淀物并于40-50°C 真空干燥。以65.9%的產(chǎn)率獲得異噁唑草酮。反應(yīng)也在硫酸的不存在下(本文稱為"空白"）進 行。溶液通過HPLC分析，異噁唑草酮和亞砜中間體Ila的百分比在反應(yīng)時間期間監(jiān)測(表1)。
[0038] 實施例1I 使乙酸（90 gr)和式（II)化合物（27.3 gr，83.5 mmol)的溶液與38 gr乙酸酐（371 mmol)和3.7gr硫酸(37.7 mmol，0.9當量)混合。將該溶液加熱至55-60°C。于60-70°C，通過 0 · 5 h滴加入50 · Ogr的30%過氧化氫水溶液(441 mmol)。將該反應(yīng)混合物于65-70°C攪拌1 · 5 小時，然后于65-70°C通過0.5小時滴加入150gr水并于65-70°C將該混合物攪拌0.5小時， 然后冷卻至環(huán)境溫度并濾除沉淀物，用150gr水洗滌并于50°C真空干燥。獲得為灰白色粉末 的24.15gr粗產(chǎn)物。反應(yīng)溶液經(jīng)HPLC分析。
[0039]在不用強酸（本文稱為"空白"）和使用H2S〇4 (0.9當量和0.09當量）、對甲苯磺酸 (0.9當量）、甲磺酸(0.9當量)或苯磺酸(0.9當量)的情況下進行了在實施例2中描述的相同 程序。結(jié)果概述于表1I中。
[0040] 實施例1II 將3.7gr硫酸(36.4mmol)加入到含有式II化合物(23.6gr，72.1 mmol)的120 g乙酸溶 液中并將反應(yīng)混合物加熱至70 °C。于65-75°C的溫度范圍，通過2.5小時滴加入30.0 gr過氧 化氫溶液(35%)。將該混合物于70°C攪拌2小時，然后冷卻至環(huán)境溫度。結(jié)果概述于表1II中。
[0041 ]如從在表1、II和III上的結(jié)果所能看見的，當加入H2SO4、對甲苯磺酸、甲磺酸或苯 磺酸時的反應(yīng)比無強酸的反應(yīng)(該樣品在此稱為"空白"）快得多。在〇.5h反應(yīng)后，當加入強 酸如硫酸(〇. 9當量)時，產(chǎn)物異噁唑草酮的百分比比空白實施例(50.49%)高得多(87.86%)。 此外，當使用強酸時，中間體Ila的百分比在0.5h后比"空白"樣品低。
[0042] 結(jié)果顯示當加入強酸時反應(yīng)的更高的效率。
[0043] 雖然本主題已參照其優(yōu)選的實施方案被顯示和公開，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理 解，可在不偏離其精神和范圍的情況下對其作出許多備選、修飾和變化。因此，意欲包含落 入所附權(quán)利要求書的精神和廣泛范圍內(nèi)的所有這樣的備選、修飾和變化。
[0044] 本說明書提及的所有的出版物、專利和專利申請在此通過引用以其整體結(jié)合到本 說明書中，其結(jié)合程度如同各個獨立的出版物、專利或?qū)＠暾執(zhí)貏e地和單獨地指明通過 引用結(jié)合到本文中一樣。
【主權(quán)項】
1. 一種制備式(I)的異嗯挫草酬的方法其中該方法包括： 在強酸的存在下，混合式(II)化合物與乙酸、乙酸酢和過氧化氨。2. 權(quán)利要求1的方法，其還包括巧滅反應(yīng)混合物;分離式(I)化合物;和任選地純化獲得 的式(I)化合物。3. 權(quán)利要求1或2的方法，其中過氧化氨和式(II)化合物之間的摩爾比是從約10:1至約 1:1。4. 權(quán)利要求3的方法，其中過氧化氨和式(II)化合物之間的摩爾比是約5.5:1。5. 權(quán)利要求1-4的任一項的方法，其中該方法在有機溶劑中進行，所述有機溶劑選自一 氯苯、多氯苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙醋、乙酸下醋、乙臘、N-甲基化咯燒酬(NMP)和二甲基乙 酷胺(N，N-DMA)、丙酬、甲醇、乙醇或其組合。6. 權(quán)利要求1-5的任一項的方法，其中所述強酸選自硫酸、甲橫酸、苯橫酸、對甲苯橫 酸、鹽酸、硝酸或其組合。7. 權(quán)利要求6的方法，其中強酸和式(II)化合物之間的摩爾比是從約1:1至約1:100。8. 權(quán)利要求7的方法，其中所述強酸是硫酸。9. 權(quán)利要求8的方法，其中硫酸和式(II)化合物之間的摩爾比是從約1:1至約1:100。10. 權(quán)利要求8的方法，其中硫酸和式(II)化合物之間的摩爾比是約1:3.5。11. 權(quán)利要求8的方法，其中硫酸和式(II)化合物之間的摩爾比是約1:2.2。12. 權(quán)利要求1-11的任一項的方法，其中該方法在范圍從約25°C至約100°C的溫度下 進行。13. -種制備式(I)的異嗯挫草酬的方法其中該方法包括:在強酸的存在下，混合式(II)化合物與乙酸和過氧化氨。14. 權(quán)利要求12的方法，其中所述強酸選自硫酸、甲橫酸、苯橫酸、對甲苯橫酸、鹽酸、硝 酸或其組合。15. 權(quán)利要求12或13的方法，其中強酸和式（II)化合物之間的摩爾比是從約1:1至約1: 100。
【文檔編號】C07D261/08GK105849091SQ201480057014
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2014年10月13日
【發(fā)明人】O.特佐爾, M.格拉巴尼克
【申請人】安道麥阿甘有限公司