一種阿扎那韋硫酸氫鹽a型結(jié)晶的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的制備方法，包括如下步驟：a）將阿扎那韋游離堿置于乙醇中，室溫下攪拌，然后滴加濃硫酸，將反應(yīng)液加熱攪拌，再加入惰性溶劑，冷卻結(jié)晶，過濾后干燥得到阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶；其中濃硫酸的摩爾濃度優(yōu)選為15～18.4mol/L；b）將步驟1）得到的阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶置于丙酮中，加熱回流攪拌，冷卻過濾后干燥得到阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶。本發(fā)明的轉(zhuǎn)晶制備方法，提高了工藝的可操作性，改善了產(chǎn)品外觀性狀，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量和純度。
【專利說明】
一種阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 硫酸阿扎那韋(Atazanavir Sulfate)，商品名銳艾妥(Reyataz)，由百時(shí)施貴寶公 司研制開發(fā)，于2003年六月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，主要與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療 HIV病毒感染。
[0003] 硫酸阿扎那韋或阿扎那韋硫酸氫鹽，化學(xué)名稱為(3S，8S，9S，12S)-3，12-雙（1， 1-二甲基乙基)-8-羥基-4，11-二氧代-9-(苯甲基）-6-[[4-(2_嘧啶）苯基]甲基]-2，5， 6, 10, 13-五氮雜十四烷二酸二甲酯硫酸鹽(1:1)，結(jié)構(gòu)如下所示：
[0004] 阿扎那韋硫酸氫鹽存在包括水合物、溶劑合物在內(nèi)的多種晶型。其藥用晶型為無 水、非溶劑化的晶型A(US 6087383首次報(bào)道其晶型和制備方法）。
[0005] US 6087383公開了阿扎那韋硫酸氫鹽的I型（后被稱為A型)和Π 型結(jié)晶，其中I型 為無水、非溶劑化晶型；Π 型為水合吸濕性晶型。WO 2005108349公開了阿扎那韋硫酸氫鹽 的C模式和E3晶型，C模式為水合物晶型，E3為三乙醇溶劑合物晶型。
[0006] US 6087383公開了制備晶型A的方法:在50°C下，將5M硫酸滴加到阿扎那韋丙 酮的懸浮液中，加入阿扎那韋游離堿晶種析晶，得到阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶。WO 2005108349對(duì)此方法做出改進(jìn):將阿扎那韋游離堿溶解在丙酮和匪P的混合溶劑中，按三 次方程速度分批加入濃硫酸，然后加入晶種，逐漸析晶。
[0007] 以上方法都是用丙酮直接成鹽形成A型結(jié)晶，有如下缺陷：難過濾；易吸潮;工藝穩(wěn) 定性較差;對(duì)阿扎那韋游離堿純度要求高(單雜0.1%，總雜小于1.0%)，滴加濃硫酸的速度要 求苛刻(三次結(jié)晶技術(shù)或改良的三次結(jié)晶技術(shù)），根據(jù)三次方程以增加的速率加入硫酸，操 作麻煩難以控制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的制備方法，該 方法使用轉(zhuǎn)晶工藝，操作簡(jiǎn)便，易于控制，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009]本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:一種阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的制備方法，包括如下 步驟:a)將阿扎那韋游離堿置于乙醇中，室溫下攪拌，然后滴加濃硫酸，將反應(yīng)液加熱攪拌， 再加入惰性溶劑，冷卻結(jié)晶，過濾后干燥得到阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶;b)將步驟1)得到 的阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶置于丙酮中，加熱回流攪拌，冷卻過濾后干燥得到阿扎那韋硫 酸氫鹽A型結(jié)晶。
[0010]所述步驟a)中乙醇與阿扎那韋游離堿的體積重量比為1~100mL: Ig，優(yōu)選1~ 20ml: lg，更優(yōu)選為5~IOml: lg。
[0011] 所述步驟a)中，濃硫酸與阿扎那韋游離堿的摩爾比是1:1~1.1: 1。
[0012] 所述步驟a)中，惰性溶劑選自正庚烷、正己烷、環(huán)己烷、甲苯中的一種，優(yōu)選正庚 烷，惰性溶劑與阿扎那韋游離堿的體積重量比為5~100ml: Ig，優(yōu)選為5~15ml: Ig，更優(yōu)選 為5~IOml:lg。
[0013] 所述步驟a)中，在析出晶體過程之前或之中加入阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶作為 晶種，該晶種與阿扎那韋游離堿的摩爾比是0.02:1~0.04:1。
[0014]所述步驟a)中，成鹽的溫度是30°C到50°C。
[0015] 所述步驟b)中，丙酮與阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶的體積重量比為5~50ml: lg，優(yōu) 選為10~20ml: lg。
[0016] 本發(fā)明還提供一種阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶，其粉末X射線衍射圖譜中，衍射角 度 2Θ 在6·8、8·3、12·1、18·7、19·1 度處有主峰。
[0017]上述阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶，其粉末X射線衍射圖譜中，衍射角度2Θ在9.4、 12·9、16·9、20·9、21·3 度處有吸收峰。
[0018] 上述阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶，其分子中乙醇結(jié)合量占5%-15%。
[0019]本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：1)乙醇合物E型結(jié)晶易過濾;2)乙醇除雜能力強(qiáng)于丙酮;3) 制備方法操作簡(jiǎn)便，易于控制，便于工業(yè)化生產(chǎn);4)對(duì)ATV17純度要求較低(98%即可），而且 廣品收率尚，可達(dá)90%或更尚，提尚了廣品的質(zhì)量和純度;5)本發(fā)明工藝米用轉(zhuǎn)晶精制的方 法，制得的阿扎那韋硫酸氫鹽A晶型，性狀良好，不易吸潮變黃，粒度均勻，晶型純度高，HPLC 純度可達(dá)99.9%以上或更高，單一雜質(zhì)均小于0.1%，其他各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)均達(dá)到藥典要求。
[0020] 本發(fā)明中，術(shù)語"阿扎那韋游離堿"或"阿扎那韋"可互換使用，是指化合物（3S， 8S，9S，12S)-3，12-雙（1，1-二甲基乙基)-8-羥基-4，11-二氧代-9-(苯甲基)-6-[[4_ (2-嘧啶)苯基]甲基]-2, 5, 6，10，13-五氮雜十四烷二酸二甲酯。
[0021] 原料阿扎那韋游離堿可通過常規(guī)方法獲得，也可以通過購(gòu)買獲得。
[0022] 硫酸阿扎那韋或阿扎那韋硫酸氫鹽是阿扎那韋的藥用鹽。
【附圖說明】
[0023]圖1是本發(fā)明的阿扎那韋硫酸氫鹽A晶型的XRD圖譜； 圖2是本發(fā)明的阿扎那韋硫酸氫鹽A晶型的DSC圖譜； 圖3是本發(fā)明的阿扎那韋硫酸氫鹽A晶型的TG圖譜； 圖4是本發(fā)明的阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶的XRD圖譜； 圖5是本發(fā)明的阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶的DSC圖譜； 圖6是本發(fā)明的阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶的TG圖譜； 圖7是本發(fā)明的阿扎那韋硫酸氫鹽A晶型、阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶混合（50-50)的 XRD圖譜； 圖8是本發(fā)明實(shí)施例1阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶的HPLC圖譜； 圖9是本發(fā)明實(shí)施例2阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶的HPLC圖譜； 圖10是本發(fā)明實(shí)施例1阿扎那韋硫酸氫鹽A晶型的HPLC圖譜； 圖11是本發(fā)明實(shí)施例2阿扎那韋硫酸氫鹽A晶型的HPLC圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0024]下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍 不限于此。
[0025]以下各實(shí)施例HPLC測(cè)定方法如下： 高效液相色譜儀配備紫外檢測(cè)器 色譜柱：YMC-Pack Pro C18 RS 250*4.6mm，5μπι;檢測(cè)波長(zhǎng)：248 nm;流速：1.0ml/min; 柱溫:40 °C ;進(jìn)樣量:10μL;流動(dòng)相A:水(0.1 % TFA);流動(dòng)相B:乙腈/四氫呋喃（100:10 ); 梯度洗脫：
平衡時(shí)間：5min;運(yùn)行時(shí)間：55min。
[0026] 實(shí)施例1 阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的制備方法，包括如下步驟： a)室溫(25°C)下將化合物阿扎那韋游離堿（lOO.Og，142mmol)和乙醇（750mL)加入 三口瓶（1000 mL)中，維持溫度25-30°C攪拌30分鐘，反應(yīng)液呈白色或類白色混懸液，向反 應(yīng)液緩慢滴加濃硫酸（8.6mL，0.05mL/s)，溶液逐漸變澄清，將溶液加熱至35-40 °C，加入 阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶作為晶種(4.26mmOl)，攪拌15-20min，加入正庚烷750ml(l小 時(shí)）攪拌，冷卻至15_25°C，將生成的結(jié)晶混合物攪拌6-8小時(shí)，過濾收集固體，濾餅用乙醇/ 正庚烷=1:1 (IOmL)洗滌，干燥后，得約102g白色或類白色粉末狀固體阿扎那韋乙醇合物E 型結(jié)晶，HPLC純度99.90%，最大單雜0.03%，非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體未檢出;GC溶劑殘留 及TGA(0-180°C )失重顯示分子中乙醇結(jié)合量為9.3%。； b)20°C下將化合物阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶（100g，124.5mmol)和丙酮（1.5L)加 入三口瓶（2L)中，攪拌打漿30min，溶液有一個(gè)全溶過程，隨后析出白色晶體。升溫至回 流，回流打漿2h。自然降溫至10-20°C，繼續(xù)攪拌析晶，打漿5小時(shí)，過濾收集固體，濾餅依次 用丙酮（IOOmL)、正庚烷（IOOmL)洗滌，減壓50-60°C干燥后，得86g白色或黃白色粉末狀 阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶，兩步收率75.5%，HPLC純度99.97%，最大單雜0.01%。
[0027] 實(shí)施例2 a) 室溫(22°C)下將化合物阿扎那韋游離堿（lOO.Og，142mmol)和乙醇（500mL)加入 三口瓶（1000 mL)中，維持溫度22-30°C攪拌30分鐘，反應(yīng)液呈白色或類白色混懸液，向反 應(yīng)液緩慢滴加濃硫酸（8.3mL，0.05mL/s)，溶液逐漸變澄清，將溶液加熱至30-35 °C，加入 阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶作為晶種（2.84 mmol)，攪拌15-20min，加入正庚烷600ml (1小 時(shí)）攪拌，冷卻至15_25°C，將生成的結(jié)晶混合物攪拌6-8小時(shí)，過濾收集固體，濾餅用乙醇/ 正庚烷=1:1 (IOmL)洗滌，干燥后，得約100g白色或類白色粉末狀固體阿扎那韋乙醇合物E 型結(jié)晶。HPLC純度99.87%，最大單雜0.04%，非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體未檢出;GC溶劑殘留 及TGA(0-180°C )失重顯示分子中乙醇結(jié)合量為5.6%; b) 22°C下將化合物阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶（lOOg，124.5mmol)和丙酮（0.5L)加 入三口瓶（2L)中，攪拌打漿40min，溶液有一個(gè)全溶過程，隨后析出白色晶體，升溫至回 流，回流打漿2h，自然降溫至10-20°C，繼續(xù)攪拌析晶，打漿5小時(shí)，過濾收集固體，濾餅依次 用丙酮（IOOmL)、正庚烷（IOOmL)洗滌，減壓50-60°C干燥后，得80 g白色或黃白色粉末狀， 阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶，兩步收率70.2%，HPLC純度99.99%，最大單雜0.01%。
[0028] 實(shí)施例3 a) 室溫(22°C)下將化合物阿扎那韋游離堿（100.0g，142mmol)和乙醇（2000mL)加 入三口瓶（5000mL)中，維持溫度22-30°C攪拌30分鐘，反應(yīng)液呈白色或類白色混懸液，向反 應(yīng)液緩慢滴加濃硫酸（8.8mL，0.05mL/s)，溶液逐漸變澄清，將溶液加熱至40-45 °C，加入 阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶作為晶種（5.68 mmol)，攪拌15-20min，加入正庚燒1600ml(1小 時(shí)）攪拌，冷卻至15_25°C，將生成的結(jié)晶混合物攪拌6-8小時(shí)，過濾收集固體，濾餅用乙醇/ 正庚烷=1:1 (IOmL)洗滌，干燥后，得約100g白色或類白色粉末狀固體阿扎那韋乙醇合物E 型結(jié)晶。HPLC純度99.80%，最大單雜0.05%，非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體未檢出;GC溶劑殘留 及丁6六(0-180°(：)失重顯示分子中乙醇結(jié)合量為12.5% ; b) 22°C下將化合物阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶（100g，124.5mmol)和丙酮（3.0L) 加入三口瓶（5L)中，攪拌打漿40min，溶液有一個(gè)全溶過程，隨后析出白色晶體。升溫至回 流，回流打漿2h。自然降溫至10-20°C，繼續(xù)攪拌析晶，打漿5小時(shí)。過濾收集固體，濾餅依次 用丙酮（200mL)、正庚烷（200mL)洗滌，減壓50-60°C干燥后，得78g白色或黃白色粉末狀， 阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶，兩步收率68.5%，HPLC純度99.90%，最大單雜0.02%。
[0029] 實(shí)施例4 a)室溫(25°C)下將化合物阿扎那韋游離堿（100.0g，142mmol)和乙醇（1000 mL)加 入三口瓶（5000mL)中，維持溫度25-30°C攪拌30分鐘，反應(yīng)液呈白色或類白色混懸液，向 反應(yīng)液緩慢滴加濃硫酸（7.7mL，0.05mL/s)，溶液逐漸變澄清，將溶液加熱至45-50 °C，加 入阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶作為晶種（5.68 mmol)，攪拌15-20min，加入正庚烷1000 mia 小時(shí)）攪拌，冷卻至15_25°C，將生成的結(jié)晶混合物攪拌6-8小時(shí)，過濾收集固體，濾餅用乙 醇/正庚烷=1:1 (IOmL)洗滌，干燥后，得約IOlg白色或類白色粉末狀固體阿扎那韋乙醇合 物E型結(jié)晶，HPLC純度99.78%，最大單雜0.07%，非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體未檢出；GC溶劑 殘留及了64(0-180°〇失重顯示分子中乙醇結(jié)合量為8.5%; b)25°C下將化合物阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶（lOOg，124.5mmol)和丙酮（1.0L)加 入三口瓶（2L)中，攪拌打漿40min，溶液有一個(gè)全溶過程，隨后析出白色晶體。升溫至回 流，回流打漿2h。自然降溫至10-20°C，繼續(xù)攪拌析晶，打漿5小時(shí)。過濾收集固體，濾餅依次 用丙酮（200mL)、正庚烷（200mL)洗滌，減壓50-60°C干燥后，得85g白色或黃白色粉末狀， 阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶，兩步收率75%，HPLC純度99.92%，最大單雜0.02%。
[0030] 實(shí)施例5 a) 室溫(23°C)下將化合物阿扎那韋游離堿（lOO.Og，142mmol)和乙醇（IOL)加入三 口瓶（50L)中，維持溫度25-30°C攪拌20-30分鐘，反應(yīng)液呈白色或類白色混懸液，向反應(yīng) 液緩慢滴加濃硫酸（8.8mL，0.05mL/s)，溶液逐漸變澄清，將溶液加熱至35-40 °C，加入阿 扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶作為晶種(5.68 mmo 1)，攪拌15-20min，加入正庚烷10 U 3小時(shí))攪 拌，冷卻至15-25T，將生成的結(jié)晶混合物攪拌6-8小時(shí)，過濾收集固體，濾餅用乙醇/正庚烷 = 1:1 (20mL)洗滌，干燥后，得約IOlg白色或類白色粉末狀固體阿扎那韋乙醇合物E型結(jié) 晶，H P L C純度9 9.8 5%，最大單雜0.0 4 %，非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體未檢出；G C溶劑殘留及 丁6八(0-180°〇失重顯示分子中乙醇結(jié)合量為10.2%; b) 25°C下將化合物阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶（lOOg，124.5mmol)和丙酮（2.0L)加 入三口瓶（5L)中，攪拌打漿40min，溶液有一個(gè)全溶過程，隨后析出白色晶體。升溫至回 流，回流打漿2h。自然降溫至10-20°C，繼續(xù)攪拌析晶，打漿5小時(shí)。過濾收集固體，濾餅依次 用丙酮（200mL)、正庚烷（200mL)洗滌，減壓50-60°C干燥后，得82g白色或黃白色粉末狀， 阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶，兩步收率72%，HPLC純度99.91%，最大單雜0.02%。
[0031] 實(shí)施例6 a) 室溫(23°C)下將化合物阿扎那韋游離堿（100.0g，142mmol)和乙醇（1000 mL)加 入三口瓶（2000mL)中，維持溫度22-30°C攪拌30分鐘，反應(yīng)液呈白色或類白色混懸液，向 反應(yīng)液緩慢滴加濃硫酸（8.8mL，0.05mL/s)，溶液逐漸變澄清，將溶液加熱至35-40 °C，加 入阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶作為晶種(4.26 mmol)，攪拌15-20min，加入正庚烷1000 mia 小時(shí)）攪拌，冷卻至15_25°C，將生成的結(jié)晶混合物攪拌6-8小時(shí)，過濾收集固體，濾餅用乙 醇/正庚烷=1:1 (IOmL)洗滌，干燥后，得約102g白色或類白色粉末狀固體阿扎那韋乙醇合 物E型結(jié)晶。HPLC純度99.80%，最大單雜0.07%，非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體未檢出；GC溶劑 殘留及TGA(0-180°C )失重顯示分子中乙醇結(jié)合量為5.6%; b) 23°C下將化合物阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶（lOOg，124.5mmol)和丙酮（5.0L)加 入三口瓶（10L)中，攪拌打漿40min，溶液有一個(gè)全溶過程，隨后析出白色晶體，升溫至回 流，回流打漿2h，自然降溫至10-20°C，繼續(xù)攪拌析晶，打漿5小時(shí)，過濾收集固體，濾餅依次 用丙酮（200mL)、正庚烷（200mL)洗滌，減壓50-60°C干燥后，得83g白色或黃白色粉末狀阿 扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶，兩步收率73%，HPLC純度99.92%，最大單雜0.02%。
[0032] 實(shí)施例7 公斤級(jí)實(shí)驗(yàn)合成阿扎那韋晶型A: a)30L潔凈反應(yīng)釜中抽入6.0 Kg無水乙醇，投入l.OKg阿扎那韋游離堿(ATV17)，20-25 °C下攪拌30分鐘，得到漿狀物，O . 05mL/s滴加155g濃硫酸，控制內(nèi)溫20-25°C，滴畢升溫至 25-30°C保持15分鐘，得到澄清透明液體，過濾除去機(jī)械雜質(zhì)，用0.5Kg無水乙醇洗滌反應(yīng)釜 并淋洗，將濾液轉(zhuǎn)入30L潔凈反應(yīng)釜中，攪拌升溫至40-45°C，加入2g阿扎那韋乙醇合物E型 結(jié)晶作為晶種，10分鐘內(nèi)再加入5.6Kg正庚烷，自然降溫至室溫，再降溫至10-20°C析晶過 夜，離心；用配制好的0.4Kg無水乙醇與0.4Kg正庚烷的混合溶液洗滌反應(yīng)釜并淋洗濾餅，離 心，得1.3Kg ATV粗品濕品，55°C鼓風(fēng)干燥，得1.2Kg ATV粗品，收率105.3% (阿扎那韋乙醇 合物E型結(jié)晶）APLC純度99.82%，最大單雜0.07%，非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體未檢出;GC溶 劑殘留及TGA(0-180°C )失重顯示分子中乙醇結(jié)合量為5.6%; b)30L潔凈反應(yīng)釜中抽入11.7 Kg丙酮，投入1.0 Kg ATV粗品，升溫至內(nèi)溫55°C回流，保 持2小時(shí)，降溫至內(nèi)溫10-20°C，保溫5小時(shí)，離心；用0. SKg丙酮洗滌反應(yīng)釜并淋洗濾餅，離 心，再用〇. SKg正庚烷洗滌反應(yīng)釜并淋洗濾餅，離心，得1.6Kg ATV濕品，減壓55°C干燥12小 時(shí)，得830g ATV，收率83%，粉碎機(jī)粉碎后得到白色固體，成鹽加轉(zhuǎn)晶精制總收率87.4%APLC 純度99.98%，最大單雜0.01%，非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體未檢出。
[0033] 本發(fā)明提供的阿扎那韋硫酸氫鹽A晶型的制備方法，通過對(duì)阿扎那韋硫酸氫鹽A晶 型的制備工藝優(yōu)化，解決了現(xiàn)有工藝路線產(chǎn)品難過濾、易吸潮、工藝穩(wěn)定性差、產(chǎn)品性狀差 雜質(zhì)較多等技術(shù)問題，提高了工藝的可操作性，改善了產(chǎn)品外觀性狀，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量和 純度。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： a) 將阿扎那韋游離堿置于乙醇中，室溫下攪拌，然后滴加濃硫酸，將反應(yīng)液加熱攪拌， 再加入惰性溶劑，冷卻結(jié)晶，過濾后干燥得到阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶； b) 將步驟1)得到的阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶置于丙酮中，加熱回流攪拌，冷卻過濾后 干燥得到阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的制備方法，其特征在于，所 述步驟a)中乙醇與阿扎那韋游離堿的體積重量比為1~100ml :lg。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的制備方法，其特征在于，乙 醇與阿扎那韋游離堿的體積重量比為1~20ml: lg。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的制備方法，其特征在于，所 述步驟a)中，濃硫酸與阿扎那韋游離堿的摩爾比是1:1~1.1:1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的制備方法，其特征在于，所 述步驟a)中，惰性溶劑選自正庚烷、正己烷、環(huán)己烷、甲苯中的一種，惰性溶劑與阿扎那韋游 離堿的體積重量比為5~100ml: lg。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的制備方法，其特征在于，所 述步驟a)中，惰性溶劑為正庚烷。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的制備方法，其特征在于，所 述步驟a)中，在析出晶體過程之前或之中加入阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶作為晶種，該晶種 與阿扎那韋游離堿的摩爾比是〇. 02:1~0.04:1。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的制備方法，其特征在于，所 述步驟a)中，成鹽的溫度是30°C到50°C。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的制備方法，其特征在于，所 述步驟b)中，丙酮與阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶的體積重量比為5~50ml: lg。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的制備方法，其特征在于，丙 酮與阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶的體積重量比為10~20ml: lg。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的制備方法，其特征在于，所 述步驟a)中，所述濃硫酸的摩爾濃度為15~18.4mol/L。12. -種阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶，其特征在于，其粉末X射線衍射圖譜中，衍射角度2 Θ 在 6.8、8.3、12.1、18.7、19.1度處有主峰。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的一種阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶，其特征在于，其粉末X射線 衍射圖譜中，衍射角度2Θ在9.4、12.9、16.9、20.9、21.3度處有吸收峰。14. 根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的一種阿扎那韋乙醇合物E型結(jié)晶，其特征在于，該分子 中乙醇結(jié)合量占5%-15%。
【文檔編號(hào)】C07D213/42GK105859611SQ201610236185
【公開日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年4月18日
【發(fā)明人】黃軍海, 卜永海, 葛淵源, 張凱, 張一凱, 何康永, 于振鵬, 唐祁勻
【申請(qǐng)人】上海現(xiàn)代制藥海門有限公司, 上海欣生源藥業(yè)有限公司, 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院