喹唑啉巴豆基化合物二馬來酸鹽的晶體及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種式I所示化合物的二馬來酸鹽晶型K、晶型E、晶型F和晶型G，并公開了它們的制備方法和用途。所述晶型K、晶型E、晶型F和晶型G具有優(yōu)良的儲(chǔ)存穩(wěn)定性和溶解性，更適合作為制劑原料使用。
【專利說明】
喹唑啉巴豆基化合物二馬來酸鹽的晶體及其制備方法和用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及喹唑啉巴豆基化合物的二馬來酸鹽的晶體及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 專利文獻(xiàn)CN102838550A公開了一種喹唑啉巴豆基化合物--式I化合物，
[0003]
[0004] 所述式I化合物被證明是理想的高效雙重非可逆性酪氨酸激酶抑制劑，可通過作 用于EGFR細(xì)胞內(nèi)部分與ATP競爭性結(jié)合，抑制激酶的活性和磷酸化，并封閉EGFR酪氨酸激酶 ATP結(jié)合位點(diǎn)從而達(dá)到特異性抑制EGFR的目的。該化合物可用于制備治療或預(yù)防各種與 EGFR和HER2激酶功能有關(guān)的適應(yīng)癥，包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、胃腸癌、食管癌、肺癌、 頭頸部鱗癌、胰腺癌、表皮鱗癌、前列腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和鼻咽癌等多種惡性腫瘤疾病。
[0005] 上述專利文獻(xiàn)實(shí)施例1還公開了合成上述式I化合物的方法，該方法得到了一種式 I化合物游離堿。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，該游離堿的長期儲(chǔ)存穩(wěn)定性和水溶解性較差，不適合作為制 劑原料使用。
[0006] 因此，需要一種具有更優(yōu)異的物理性質(zhì)的、適合制劑應(yīng)用的式I化合物原料。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 發(fā)明人制備了式I化合物的多種鹽的多種晶型，并對這些晶型的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性 進(jìn)行了研究。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，式I化合物的二馬來酸鹽晶型K，晶型G、晶型E和晶型F在儲(chǔ)存穩(wěn)定 性和水溶性方面具有意外的良好效果，其中晶型K和晶型F尤其適合作為制劑原料使用。
[0008] 因此，本發(fā)明的目的在于提供一種式I化合物的二馬來酸鹽晶型K、晶型G、晶型E和 晶型F及其制備方法和用途。
[0009] 本發(fā)明提供一種式I所示化合物的二馬來酸鹽晶塑K，
[0010]
[0011 ]所述晶型K的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)在以下衍射角2Θ處具有特征峰:5.8土 0.2。、12.5±0.2。、14.8±0.2。、18.9±0.2。、21.7±0.2。、23.6±0.2。、24.9±0.2。和25.8 ±0.2。。
[0012] 優(yōu)選地，所述晶型K的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)在上述衍射角2Θ處具有特征 峰，且相對強(qiáng)度如下： 衍射角2Θ 相對強(qiáng)度（％) 5.8±0.2〇 53.8 12.5 土 0.2° 83.9 14.8 土 0.2° 69.4
[0013] 18.9 土 0.2。 86.1 21.7±0.2〇 100.0 23.6 土 0.2。 80.0 24.9 土 0.2。 90.0 25.8 士 0.2。 77.2。
[0014]優(yōu)選地，所述式I化合物二馬來酸鹽晶型K的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)進(jìn)一步 可在如下衍射角29處具有特征峰：17.4±0.2°、18.0±0.2°、20.3±0.2°、24.3±0.2°、26.4 ±0.2°、27.3±0.2°、28.3±0.2°和31.7±0.2°。
[0015]優(yōu)選地，所述式I化合物二馬來酸鹽晶型K的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)在上述 衍射角2Θ處具有特征峰，且相對強(qiáng)度如下： 衍射角2Θ 相對強(qiáng)度（％ ) 17.4 土 0.2。 43.0 18.0±0.2〇 61.0 20.3 土 0.2° 44.2
[0016] 24.3±0.2° 44 J 26.4 土 0.2。 40.6 27.3±0.2〇 59.3 28.3 土 0.2。 53.7 31.1±0.2° 43.7。
[0017]優(yōu)選地，所述式I化合物二馬來酸鹽晶型K的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)進(jìn)一步 在如下衍射角29處具有特征峰:21.1±0.2°、22.7±0.2°、29.2±0.2°、30.3±0.2°、32.7± 0.2。、33.1±0.2。、36.5±0.2。和38.3±0.2。。
[0018]優(yōu)選地，所述式I化合物二馬來酸鹽晶型K的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)在上述 衍射角2Θ處具有特征峰，且相對強(qiáng)度如下： 衍射角2Θ 相對強(qiáng)度（％) 21.1 ±0.2° 23.3 22.7±0.2〇 40.0 29.2 土 0_2。 28.9
[0019] 30.3±0.2〇 17.7 32.7 土 0.2。 30.7 33.1 土 0.2〇 38.9 36.5 土 0.2。 17.1 38.3±0.2〇 27.1。
[0020] 非限制性地，所述式I化合物二馬來酸鹽晶型K具有基本上如圖3所示的X-射線粉 末衍射圖。
[0021] 進(jìn)一步地，所述晶型K的熔點(diǎn)為109.4±2°C。
[0022] 進(jìn)一步地，本發(fā)明晶型K以差示掃描量熱法(DSC)測定的圖譜中顯示有一個(gè)吸收 峰，且該吸收峰位置在127 ± 2 °C處。
[0023] 非限制性地，所述式I化合物二馬來酸鹽晶型K具有基本上如圖4所示的熱失重分 析(TGA)圖。
[0024] 非限制性地，所述式I化合物二馬來酸鹽晶型K具有基本上如圖5所示的差示量熱 掃描(DSC)圖。
[0025] 本發(fā)明還提供所述式I化合物二馬來酸鹽晶型K的制備方法，包括如下步驟：
[0026] (1)將式I化合物的游離堿與乙酸乙酯混合，并將混合液加熱至40-60°C ;
[0027] (2)向步驟（1)所得混合液中緩慢加入馬來酸的乙酸乙酯溶液，至出現(xiàn)沉淀停止， 加入去離子水；
[0028] (3)向步驟(2)所得反應(yīng)體系中再加入馬來酸的乙酸乙酯溶液，加熱攪拌，降溫析 晶，分離晶體，得到所述晶型K。
[0029]其中，所述式I化合物的游離堿可根據(jù)現(xiàn)有方法，例如專利文獻(xiàn)CN102838550A實(shí)施 例1公開的方法合成得到。
[0030] 本發(fā)明方法中，式I化合物的游離堿與馬來酸的摩爾比為I: (1.95-2.05)，優(yōu)選為 1:2。其中所述馬來酸的量為步驟(2)和步驟(3)中所用的馬來酸的用量之和。
[0031] 步驟(1)中，優(yōu)選將混合液加熱至45-55°C。
[0032]優(yōu)選地，步驟(1)式I化合物的游離堿與乙酸乙酯的混合液中，式I化合物的游離堿 的濃度為0.5~1.5g/mL。
[0033]優(yōu)選地，步驟(2)中，所述馬來酸的乙酸乙酯溶液的加入方式為滴加。
[0034]優(yōu)選地，步驟(2)和（3)中所述馬來酸的乙酸乙酯溶液的濃度可以相同或不同，且 濃度為 0.05-0.5mol/L。
[0035]本發(fā)明方法中，所述去離子水與乙酸乙酯的體積比為(0.01-0.02):1。這里的乙酸 乙酯包括步驟(1)-(3)采用的乙酸乙酯總量。
[0036] 步驟(3)中，所述馬來酸的乙酸乙酯溶液的加入速度優(yōu)選為0.5-2mL/min。可采用 任何合適的方式加入，例如用注射器加入。
[0037] 優(yōu)選地，步驟(3)中，所述加熱溫度為40_60°C，所述攪拌時(shí)間為10~20小時(shí)。
[0038] 優(yōu)選地，步驟(3)中，所述降溫優(yōu)選降至5_30°C，更優(yōu)選降至室溫。
[0039] 步驟(3)中，所述分離可采用本領(lǐng)域常規(guī)的分離方法，例如過濾、離心等。
[0040] 本發(fā)明還提供一種式I所示化合物的二馬來酸鹽晶型E。
[0041]所述晶型E的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)在以下衍射角2Θ處具有特征峰:4.5土 0.2°、12.0±0.2°、18.2±0.2°、19.8±0.2°、20.6±0.2°、21.9±0.2°、24.7±0.2°、25.3土 0.2。。
[0042]優(yōu)選地，所述晶型E的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)在上述衍射角2Θ處的特征峰 的相對強(qiáng)度如下： 衍射角2Θ 相對強(qiáng)度（％) 4.5 士 0.2° 26.3 12.0 土 0.2。 14.1 18.2 土 0.2° 82,3
[0043] 19.8±〇.2° 31.2 20.6 士 0.2。 27.7 21.9±〇.2° 50.8 24.7 土 0.2° 34.5 25.3±〇.2° 100.0。
[0044] 非限制性地，所述式I化合物二馬來酸鹽晶型E具有基本上如圖6所示的X-射線粉 末衍射圖。
[0045] 非限制性地，所述式I化合物二馬來酸鹽晶型E具有基本上如圖7所示的熱失重分 析(TGA)圖。
[0046] 非限制性地，所述式I化合物二馬來酸鹽晶型E具有基本上如圖8所示的差示量熱 掃描(DSC)圖。
[0047] 本發(fā)明還提供所述晶型E的制備方法，包括如下步驟：
[0048] (1)將式I化合物與乙酸乙酯混合，攪拌；
[0049] (2)向步驟(1)所得混合物中加入馬來酸乙酸乙酯溶液，攪拌，得到式I化合物的二 馬來酸鹽晶型E。
[0050] 本發(fā)明還提供一種式I所示化合物的二馬來酸鹽晶型F。
[0051] 所述晶型F的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)在以下衍射角2Θ處具有特征峰:5.1 土 0.2°、11.5±0.2°、17.5±0.2°、18.7±0.2°、19.7±0.2°、23.3±0.2°、25.0±0.2°、26.2土 0.2。。
[0052]優(yōu)選地，所述晶型F的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)在上述衍射角2Θ處的特征峰 的相對強(qiáng)度如下： 衍射角2Θ 相對強(qiáng)度（％) 5.1 士 0.2。 100.0 11.5±0.2〇 20.5 17.5±〇.2° 14.2
[0053] 18.7 土 0.2。 42.8 19.7 土 0.2。 22.5 23.3 土 0.2。 31.0 2：5.0±0,2〇 44,6 26.2±0.2〇 42.1。
[0054]非限制性地，所述式I化合物二馬來酸鹽晶型F具有基本上如圖9所示的X-射線粉 末衍射圖。
[0055] 非限制性地，所述式I化合物二馬來酸鹽晶型F具有基本上如圖10所示的熱失重分 析(TGA)圖。
[0056] 非限制性地，所述式I化合物二馬來酸鹽晶型F具有基本上如圖11所示的差示量熱 掃描(DSC)圖。
[0057] 本發(fā)明還提供所述晶型F的制備方法，包括將晶型E加入醇類溶劑中，攪拌，揮發(fā)溶 劑或者加反溶劑，得到晶型F。所述醇類溶劑優(yōu)選為乙醇。
[0058] 本發(fā)明還提供一種式I所示化合物的二馬來酸鹽晶型G。
[0059]所述晶型G的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)在以下衍射角2Θ處具有特征峰:4.5土 0.2°、10.1±0.2°、15.1±0.2°、18.5±0.2°、25.8±0.2°。
[0060]優(yōu)選地，所述晶型G的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)在上述衍射角2Θ處的特征峰 的相對強(qiáng)度如下： 衍射角2Θ 相對強(qiáng)度C%) 4,5土0.2〇 28.8 10.1 ±0.2° 19.5
[0061] 15.1 土 0.2。 13.2 18.5±0.2〇 38,1 25.8±0.2〇 丨 00.0。
[0062]所述晶型G的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)進(jìn)一步在以下衍射角2Θ處具有特征 峰：21.4±0.2。、27.4±0.2。。
[0063]優(yōu)選地，所述式I化合物二馬來酸鹽晶型G的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)上述特 征峰處的相對強(qiáng)度為：
[0064] 21·4±0·2° 1.21
[0065] 27·4±0·2° 3.5。
[0066] 非限制性地，所述式I化合物二馬來酸鹽晶型G具有基本上如圖12所示的X-射線粉 末衍射圖。
[0067] 非限制性地，所述式I化合物二馬來酸鹽晶型G具有基本上如圖13所示的熱失重分 析(TGA)圖。
[0068] 非限制性地，所述式I化合物二馬來酸鹽晶型G具有基本上如圖14所示的差示量熱 掃描(DSC)圖。
[0069] 本發(fā)明還提供所述晶型G的制備方法，包括將晶型E加入酮類溶劑中，攪拌，揮發(fā)溶 劑或者加入反溶劑，得到晶型G。
[0070] 所述酮類溶劑優(yōu)選為丙酮。
[0071] 需要說明的是，上述晶型K、晶型E、晶型F、晶型G的特征峰的相對強(qiáng)度值僅是本發(fā) 明某些實(shí)施方式中測定得到的，并不是絕對的。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，由于擇優(yōu)取向，同一 晶型在不同測試條件下(例如測量儀器、方法、操作等方面），相對強(qiáng)度會(huì)發(fā)生改變。
[0072] 上述晶型的特征峰相對強(qiáng)度值可在一定范圍內(nèi)，例如在±10%范圍內(nèi)波動(dòng)。在另 一些情況下，上述晶型的特征峰相對強(qiáng)度值可在更大范圍內(nèi)波動(dòng)。
[0073] 本發(fā)明的晶型K、晶型E、晶型F、晶型G均為基本上純的晶體，即基本不含有其他晶 型的晶體。
[0074] 本發(fā)明還提供一種組合物，所述組合物中含有所述式I化合物二馬來酸鹽晶型K、 晶型G、晶型E或晶型F中的至少一種。
[0075] 本發(fā)明還提供所述式I化合物二馬來酸鹽晶型K、晶型G、晶型E或晶型F在制備預(yù)防 或治療與EGFR和HER2激酶功能有關(guān)的適應(yīng)癥，包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、胃腸癌、食管 癌、肺癌、頭頸部鱗癌、胰腺癌、表皮鱗癌、前列腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和鼻咽癌等多種惡性腫瘤 疾病的藥物中的用途。
[0076] 與現(xiàn)有技術(shù)制備得到的式I化合物的游離堿相比，以及與本發(fā)明
【申請人】試驗(yàn)得到 的式I化合物的其他晶型相比，本發(fā)明的式I化合物二馬來酸鹽的晶型K、晶型G、晶型E或晶 型F具有優(yōu)異的儲(chǔ)存穩(wěn)定性和溶解性，更適合作為制藥原料使用。
【附圖說明】
[0077] 圖1為式I化合物的游離堿的NMR圖譜；
[0078] 圖2為晶型K的NMR圖譜；
[0079] 圖3為晶型K的XRPD圖譜；
[0080] 圖4為晶型K的TGA圖譜；
[00811圖5為晶型K的DSC圖譜；
[0082] 圖6為晶型E的XRPD圖譜；
[0083] 圖7為晶型E的TGA圖譜；
[0084] 圖8為晶型E的DSC圖譜；
[0085] 圖9為晶型F的XRTO圖譜；
[0086] 圖10為晶型F的TGA圖譜；
[0087] 圖11為晶型F的DSC圖譜；
[0088] 圖12為晶型G的XRPD圖譜；
[0089] 圖13為晶型G的TGA圖譜；
[0090] 圖14為晶型G的DSC圖譜；
[0091] 圖15為式I化合物游離堿分別在制備后、25°C/60%R.H.條件下存放一周后、40°C/ 75%R.Η.條件下存放一周后的XRH)圖譜對比圖；
[0092] 圖16為式I化合物晶型K分別在制備后、25°C/60%R.H.條件下存放一周后、40°C/ 75%R.Η.條件下存放一周后的XRH)圖譜對比圖；
[0093] 圖17為式I化合物晶型F分別在制備后、25°C/60%R.H.條件下存放一周后、40°C/ 75%R.Η.條件下存放一周后的XRH)圖譜對比圖；
[0094]圖18為式I化合物晶型K于Κ40 °C /7 5 % R. H.條件下放置六個(gè)月后的XRH)圖譜；
[0095]圖19為試驗(yàn)例2中式I化合物晶型K、晶型F競爭穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其中圖譜1-5表示 試驗(yàn)例2中編號分別為1-5的樣品的XRH)圖譜；
[0096]圖20為試驗(yàn)例4中式I化合物晶型K、晶型G競爭穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其中圖譜1為晶型 G的XRro圖譜，圖譜2為晶型K的XRro圖譜，圖譜3為晶型競爭穩(wěn)定性試驗(yàn)后晶體的XRro圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0097]以下結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí) 施例是用于示例性地說明本發(fā)明的基本原理、主要特征和優(yōu)點(diǎn)，實(shí)施例中采用的具體實(shí)施 條件可以在本領(lǐng)域范圍內(nèi)做適當(dāng)調(diào)整，而本發(fā)明的保護(hù)范圍不受實(shí)施例的限制。
[0098]以下實(shí)施例中，晶型的XRPD測定采用PANalytical Empyrean X射線粉末衍射分析 儀，參數(shù)見表1。
[0099]表 1
[0102] DSC圖譜采用TA Q200和TA Q2000差示掃描量熱儀采集，TGA圖譜采用TA Q500和TA Q5000熱重分析儀采集，掃描參數(shù)見表2。
[0103]表2
[0105]以下實(shí)施例中，式I化合物的游離堿是根據(jù)專利文獻(xiàn)CN102838550A中實(shí)施例1記載 的方法制備得到的。
[0106] 以下實(shí)施例中，未注明的實(shí)施條件為常規(guī)實(shí)驗(yàn)中的條件。
[0107] 實(shí)施例1式I化合物二馬來酸鹽晶型K的制備和表征
[0108] 稱取13.5g式I化合物游離堿，置于500mL的三口燒瓶中，加入15mL乙酸乙酯，機(jī)械 攪拌并且加熱至50°C，可觀察到溶液渾濁，逐滴加入0.2mo 1/L的馬來酸乙酸乙酯溶液，至出 現(xiàn)沉淀(約加入80mL)，然后加入3mL去離子水，接著用注射器以lmL/min的速度加入0.2mol/ L馬來酸的乙酸乙酯溶液約112mL，在溫度約50°C下保溫?cái)嚢?5小時(shí)，自然降溫至室溫，抽濾 并于35°C下真空干燥5小時(shí)，得到式I化合物的二馬來酸鹽晶型K，其HPLC純度99.3%。
[0109] 對式I化合物游離堿和所得晶型K進(jìn)行核磁測試，溶劑為MeOD，分別得到匪R圖譜 (分別為圖1和圖2)。從液態(tài)核磁共振的結(jié)果看，馬來酸乙烯基上的兩個(gè)氫的化學(xué)位移在 6.3ppm左右，將其積分面積定義為1.0,游離堿上的一個(gè)H的化學(xué)位移在8.6ppm左右，積分面 積為0.25,與馬來酸上的乙烯基上的氫的化學(xué)計(jì)量比為1:4,由于乙烯基上是兩個(gè)氫，所以 式I化合物游離堿與馬來酸按化學(xué)計(jì)量比為1:2成鹽，從而證明晶型K是式I化合物的二馬來 酸鹽。
[0110] 晶型K進(jìn)行X射線粉末衍射分析(XRPD)、熱失重分析(TGA)和差熱分析(DSC)分析， 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分別見圖3-5。
[0111] DSC顯示晶型K的熔點(diǎn)為109.48°C，且在127±2°C處顯示吸收峰。
[0112] TGA顯示晶型K有兩步失重，分別失重0.3%和1.9%。
[0113] 實(shí)施例2式I化合物二馬來酸鹽晶型E的制備和表征
[0114] 將式I化合物的游離堿300.6mg加入到20mL的玻璃瓶中，向其中加入乙酸乙酯4mL。 在50 °C攪拌5分鐘。向其中加入0.2moI/L馬來酸的乙酸乙酯溶液6.6mL，50 °C下攪拌反應(yīng)24 小時(shí)，得到式I化合物的二馬來酸鹽晶型E。
[0115] 對晶型E進(jìn)行核磁測試，其NMR圖譜與實(shí)施例1中晶型K的NMR圖譜相似，證明晶型E 為式I化合物的二馬來酸鹽。
[0116] 晶型E的X射線粉末衍射分析(XRPD)、熱失重分析(TGA)和差熱分析(DSC)實(shí)驗(yàn)結(jié)果 分別見圖6-8。
[0117] 實(shí)施例3式I化合物二馬來酸鹽晶型F的制備和表征
[0118] 將8.3mg式I化合物二馬來酸鹽晶型E加入到3mL玻璃瓶中，加入0.5mL乙醇，加熱至 60°C使完全溶解，得到澄清溶液。將所得澄清溶液快速降溫至5°C，析出固體，離心，得到晶 型F0
[0119] 對晶型F進(jìn)行核磁測試，其NMR圖譜與實(shí)施例1中晶型K的NMR圖譜相似，證明晶型F 為式I化合物的二馬來酸鹽。
[0120] 晶型F的X射線粉末衍射分析(XRPD)、熱失重分析(TGA)和差熱分析(DSC)實(shí)驗(yàn)結(jié)果 分別見圖9-11。
[0121 ] 根據(jù)DSC圖和TGA圖可知，晶型F熔點(diǎn)為155.6°C，焓值108.1J/g，失重0.4%。
[0122] 實(shí)施例4式I化合物二馬來酸鹽晶型G的制備和表征
[0123] 稱量11.3mg式I化合物的二馬來酸鹽晶型E至20mL玻璃瓶中，加入1.9mL丙酮，振蕩 將其完全溶解，邊滴加反溶劑正庚烷邊攪拌，直至有固體析出，離心，得到晶型G。
[0124] 對晶型G進(jìn)行核磁測試，其NMR圖譜與實(shí)施例1中晶型K的NMR圖譜相似，證明晶型G 為式I化合物的二馬來酸鹽。
[0125] 晶型G的X射線粉末衍射分析(XRPD)、熱失重分析(TGA)和差熱分析(DSC)分別見圖 12-14。
[0126] 試驗(yàn)例1式I化合物游離堿、晶型K、晶型F的儲(chǔ)存穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0127] 式I化合物游離堿分別在25°(：/60%1?.!1.和40°(：/75%1?.!1.條件下存放一周后，其 XRro圖譜發(fā)生了明顯改變(見圖15)，顯示式I化合物游離堿的晶型穩(wěn)定性較差，不適合作為 制劑原料。
[0128] 晶型K、晶型F各自在25 °C /60 % R. H.和40 °C /75 % R. H.條件下存放一周，晶型K和晶 型F的XRPD圖譜基本一致，分別見圖16和圖17。顯示晶型K和晶型F在25°C/60%R.H.和40°C/ 75 % R. Η.條件下至少可以穩(wěn)定一周。
[0129] 上述實(shí)驗(yàn)說明，式I化合物晶型K和晶型F比式I化合物游離堿具有更好的物理穩(wěn)定 性。
[0130]式I化合物游離堿在40 °C/75%R.H.條件下存放一周后，HPLC測定其化學(xué)含量降至 初始含量的94.8%，顯示其化學(xué)穩(wěn)定性較差。
[0131] 晶型K、晶型E、晶型F和晶型G在40 °C /75 % R. H.條件下存放一周后，HPLC測定化學(xué) 含量穩(wěn)定，顯示這四種晶型化學(xué)穩(wěn)定性良好。結(jié)果見表3。
[0132] 表3
[0134]晶型K在40 °C /75 % R. H.條件下放置六個(gè)月前后，其XRPD圖譜基本一致，見圖18。說 明晶型K具有良好的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。
[0135] 試驗(yàn)例2晶型K與晶型F的競爭穩(wěn)定性比較試驗(yàn)之一
[0136] 稱量約IOmg晶型K，加入晶型K的不同水活度飽和溶液中形成懸浮液，然后加入晶 型F(約10mg)。在室溫下攪拌12小時(shí)后，離心分離固體并測試XRPD。結(jié)果見表4和圖19。由結(jié) 果可知，在室溫條件下，水活度大于等于0.15時(shí)，晶型K比晶型F熱力學(xué)上更穩(wěn)定。
[0137] 表4
Lm w」試驗(yàn)例3晶型K與晶型F的黨竽·椋足性比較試驗(yàn)之二
[0140] 稱量約IOmg晶型F，向其中加入約0.1 mg晶型K，振動(dòng)混合。然后將兩份樣品分別置 于不同的環(huán)境中放置10天，測試XRPD。結(jié)果見表5。
[0141] 表5
[0143] 由結(jié)果可知，在40 °C/75 %R. H.有晶型K存在時(shí)，晶型F轉(zhuǎn)變?yōu)榫蚄，即此時(shí)晶型K 比晶型F具有更好的熱力學(xué)穩(wěn)定性。
[0144] 在25 °C /60 % R. H.有晶型K存在時(shí)，晶型F沒有變化，說明晶型F在25 °C /60 % R. H.條 件下具有良好的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。
[0145] 試驗(yàn)例4晶型K與晶型G的儲(chǔ)存穩(wěn)定性比較試驗(yàn)
[0146] 稱量約10 m g晶型K加入晶型K的飽和水溶液中形成懸浮液，然后加入晶型G (約 10mg)。在室溫下攪拌12小時(shí)后，離心分離固體并測試XRPD，結(jié)果見圖20。
[0147] 由結(jié)果可知，晶型G在室溫條件下轉(zhuǎn)化為晶型K。因此，室溫下在水中晶型K比晶型G 熱力學(xué)上更穩(wěn)定。
[0148] 試驗(yàn)例5式I化合物的游離堿、晶型K和晶型F的溶解性
[0149] 對式I化合物的游離堿、晶型K和晶型F在不同pH條件下，在水中、空腹?fàn)顟B(tài)下的模 擬腸液(FaSSIF)、飽腹?fàn)顟B(tài)下的模擬腸液(FeSSIF)以及模擬胃液(SGF)中的溶解度進(jìn)行了 測試。其中FaSSIF和FeSSIF按照文獻(xiàn)Study of a Standardized Taurocholate-Lecithin Powder for Preparing the Biorelevant Media FeSSIF and FaSSIF(Kloefer，B.,van Hoogevest,P.,Moloney,R.,Kuentz,M.,Leigh,M.L.,&Dressman,J.(2010).Dissolution Technologi es, Aug. 17(3) ,6-14.)記載的方法配制得到；SGF按照文獻(xiàn)Albendazo Ie Generics-A Comparative In Vitro Study(Galia E.,HortonjJ and Dressman J.(1999) Pharmaceutical Research，16(12)，1871-1975)記載的方法制備得到試驗(yàn)結(jié)果參見表6。
[0150]表6
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式I所示化合物的二馬來酸鹽晶型κ， 1所述晶型Κ的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射）在以下衍射角2Θ處具有特征峰：5.8 ± 0.2。、12.5±0.2。、14.8±0.2。、18.9±0.2。、21.7±0.2。、23.6±0.2。、24.9±0.2。和25.8 ±0.2。。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型K，其特征在于，所述特征峰的相對強(qiáng)度為： 衍射角2Θ 相對強(qiáng)度（％) 5'8土0.2。 53.8 12 5土0.2° 83.9 14'8土0.2。 69.4 18.9 土 0.2。 86.1 21.7±0.2〇 100.0 23,6±0.2d 80.0 24'9土 0.2。 90.0 25.8 土 0.2° 77.2。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的晶型K，其特征在于，所述晶型K的X-射線粉末衍射圖（CuKa 輻射)進(jìn)一步在如下衍射角29處具有特征峰：17.4±0.2°、18.0±0.2°、20.3±0.2°、24.3± 0.2。、26.4±0.2。、27.3±0.2。、28.3±0.2。和31.7±0.2。。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的晶型K，其特征在于，下述特征峰的相對強(qiáng)度為： 衍射角2Θ 相對強(qiáng)度（％) 17.4 土 0.2。 43.0 18.0 士 0.2。 61,0 20.3±：0.2〇 44.2 24.3±0.2〇 44,3 26.4 土 0.2° 40.6 27.3 士 0.2° 59,3 28.3 士 0.2。 53.7 31.7±0.2〇 43.7〇5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的晶型K，其特征在于，所述晶型K的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻 射)進(jìn)一步在如下衍射角29處具有特征峰 ：21.1±0.2°、22.7±0.2°、29.2±0.2°、30.3± 0.2。、32.7±0.2。、33.1±0.2。、36.5±0.2。和38.3±0.2。。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的晶型K，其特征在于，下述特征峰的相對強(qiáng)度為： 衍射角2Θ 相對強(qiáng)度（％) 21.1±0.2〇 233 22.7±0.2〇 40.0 29.2±0.2〇 28.9 30.3±0.2〇 17.7 32.7±0.2〇 30.7 33.1±0.2〇 38.9 36.5 土 0.2° 17.1 38.3±0.2〇 27.1。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的晶型K的制備方法，包括如下步驟： (1) 將式I化合物的游離堿與乙酸乙酯混合，并將混合液加熱至40_60°C; (2) 向步驟（1)所得混合液中緩慢加入馬來酸的乙酸乙酯溶液，至出現(xiàn)沉淀停止，加入 去咼子水； (3) 向步驟(2)所得反應(yīng)體系中再加入馬來酸的乙酸乙酯溶液，加熱攪拌，降溫析晶，分 離晶體，得到所述晶型K。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，式I化合物與馬來酸的摩爾比為1: (1.95~2.05)。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述去離子水與乙酸乙酯的體積比為 (0.01~0.02):1。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)式I化合物與乙酸乙酯的混 合液中，式I化合物的濃度為0.5~1.5g/mL;步驟(2)和(3)中所述馬來酸的乙酸乙酯溶液的 濃度為 〇 · 05 ~0 · 5mol/L。11. 一種式I所示化合物的二馬來酸鹽晶型E，所述晶型E的X -射線粉末衍射圖（C u Κ α輻射）在以下衍射角2 Θ處具有特征峰：4.5 ± 0.2°、12.0±0.2°、18.2±0.2°、19.8±0.2°、20.6±0.2°、21.9±0.2°、24.7±0.2°、25.3土 0.2。。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的晶型Ε，其特征在于，所述特征峰的相對強(qiáng)度為： 衍射角2Β 相對強(qiáng)度（％ ) 4.5±0.2〇 .26.,3: 12.0 士 0.2° 14.1 18.2 土 0.2° 82.3 19.8 士 0.2〇 31.2 20.6±0.2〇 27.7 21.9土0_2。 50.8 24,7士 0.2° 34.5 25.3 土 0.2° 100.0。13. -種式I所示化合物的二馬來酸鹽晶型F， JL所述晶型F的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射）在以下衍射角2Θ處具有特征峰：5.1 ± 0.2°、11.5±0.2°、17.5±0.2°、18.7±0.2°、19.7±0.2°、23.3±0.2°、25.0±0.2°、26.2土 0.2。。14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的晶型F，其特征在于，所述特征峰的相對強(qiáng)度為： 衍射角2S 相對強(qiáng)度（％ ) 5.1 ±0.2° 100.0 11.5 土 0.2。 20.5 17.5 土 0.2° 14.2 18.7 土 0.2。 42.8 19.7±0.2〇 22.5 23.3±0.2〇 31.0 25.0 土 0.2° 44.6 26.2 土 0.2° 42.1。15. -種式I所示化合物的二馬來酸鹽晶型G，所述晶型G的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射）在以下衍射角2Θ處具有特征峰：4.5 ± 0.2°、10.1±0.2°、15.1±0.2°、18.5±0.2°、25.8±0.2°。16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的晶型G，其特征在于，所述特征峰的相對強(qiáng)度為： 衍射角2Θ 相對強(qiáng)度（％) 4.5 土 0.2° 28.8 10.1 ±0.2° 19.5 15.1±0.2° 13.2 18.5±0.2° 38,1 25.8 土 0.2° 100.0。17. -種組合物，所述組合物中含有根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的式I化合物二馬來 酸鹽晶型K、根據(jù)權(quán)利要求7-10任一項(xiàng)所述制備方法制備得到的式I化合物二馬來酸鹽晶型 K、根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的式I化合物二馬來酸鹽晶型E、根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的式 I化合物二馬來酸鹽晶型F、根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的式I化合物二馬來酸鹽晶型G中的一 種或幾種。18. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的式I化合物二馬來酸鹽晶型K、根據(jù)權(quán)利要求7-10任 一項(xiàng)所述制備方法制備得到的式I化合物二馬來酸鹽晶型K、根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的式 I化合物二馬來酸鹽晶型E、根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的式I化合物二馬來酸鹽晶型F、根據(jù) 權(quán)利要求15或16所述的式I化合物二馬來酸鹽晶型G用于制備預(yù)防或治療與EGFR和HER2激 酶功能有關(guān)的適應(yīng)癥的藥物中的用途，其中所述與EGFR和HER2激酶功能有關(guān)的適應(yīng)癥選自 乳腺癌、卵巢癌、胃腸癌、食管癌、肺癌、頭頸部鱗癌、胰腺癌、表皮鱗癌、前列腺癌、神經(jīng)膠質(zhì) 瘤和鼻咽癌中的一種或幾種。
【文檔編號】A61K31/519GK105859641SQ201610286510
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年4月29日
【發(fā)明人】呂裕斌, 殷建明, 黃雪惠, 李邦良
【申請人】杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)新藥研究院有限公司, 杭州中美華東制藥有限公司