一種喹硫平的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種喹硫平的合成方法，以價(jià)格低廉的鄰氯苯甲酸為起始原料，與苯硫酚反應(yīng)，然后關(guān)環(huán)得到硫雜蒽酮。經(jīng)羥胺化、Beckmann重排得到關(guān)鍵中間體二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓?11?(10H)酮，氯化，然后與1?(2?羥乙氧基)乙基哌嗪在縛酸劑存在下反應(yīng)得到喹硫平,于無(wú)水乙醇體系中與富馬酸成鹽得到產(chǎn)品。該喹硫平的合成方法的原料價(jià)廉易得，步驟較少，操作容易，可以有效地降低成本。該方法可以得到高純度的喹硫平，經(jīng)成鹽后得到的半富馬酸喹硫平液相純度在99％以上，可以應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【專利說(shuō)明】
一種喹硫平的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種喹硫平的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 11-{4-[2-(2_(羥乙氧基）乙基-1-哌嗪]}二苯并[b，f][l，4]硫氮雜罩（結(jié)構(gòu)如式 (I)所示），又稱為喹硫平，一般以半富馬酸鹽的形式出售。它是由英國(guó)AstraZeneca UK limited(阿斯利康制藥公司）研發(fā)的一種抗精神病藥物，1997年11月，首次在英國(guó)上市，用 來(lái)治療精神分裂癥，具有較強(qiáng)的抗精神病作用且引發(fā)較少的錐體外系綜合癥。在2000年，國(guó) 產(chǎn)喹硫平完成了 Ι、Π 期臨床試驗(yàn)后被批準(zhǔn)上市，進(jìn)口喹硫平也于同年完成注冊(cè)并于2001年 在國(guó)內(nèi)上市。
[0003；
(I)
[0004]有關(guān)半富馬酸喹硫平的合成方法，已有較多文獻(xiàn)報(bào)道，主要合成路線有以下幾條。 [0005]路線1:以2-氨基二苯硫醚為起始原料，然后和氯甲酸苯酯在堿存在下生成2-苯基 硫代苯基氨基甲酸苯酯，再通過(guò)多聚磷酸進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合，生成二苯并[b，f][l，4]硫氮雜 卓-II-(IOH)酮，用POCl 3氯化得到11-氯二苯并[b，f] [ 1，4]硫氮雜卓，再與無(wú)水哌嗪反應(yīng)， 進(jìn)一步與2-(2'_氯乙氧基）乙醇在堿性條件下縮合即得喹硫平，喹硫平于無(wú)水乙醇溶劑體 系中與半富馬酸成鹽即得到產(chǎn)品。后續(xù)對(duì)該工藝的改進(jìn)主要是先合成側(cè)鏈1-(2-羥乙氧基） 乙基哌嗪片段，再與11-氯二苯并[13彳][1，4]硫氮雜卓反應(yīng)(10028458)。該工藝存在一些缺 陷:一是?；^(guò)程采用氯甲酸苯酯作為?；噭永寐瘦^低;二是2-氨基二苯硫酚并 不是常見(jiàn)的工業(yè)原料，需要以鹵代硝基苯與硫酚為起始原料通過(guò)縮合、還原兩步反應(yīng)制備， 成本較高。
[0006]
[0007] 路線2:第一步和上面一樣，先合成2-苯基硫代苯基氨基甲酸苯酯，然后不是直接 通過(guò)環(huán)合劑環(huán)合，而是先與側(cè)鏈N-(2-羥基乙基)哌嗪縮合，再通過(guò)PPA環(huán)合得中間體硫氮雜 卓，經(jīng)三氯氧磷對(duì)其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)上的羥基氯化后與乙二醇在堿性條件下回流反應(yīng)得到喹硫 平，同樣于無(wú)水乙醇體系中與半富馬酸成鹽得到產(chǎn)品(W0055125)。但缺點(diǎn)是第三步的分子 內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)較困難，可能是由于先接側(cè)鏈(2-羥基乙基)哌嗪基使位阻增加的原因。
[0008]
[0009]譚云等在2007年提出了路線3:以硫代水楊酸和鄰氟硝基苯為原料，制得2-硝基-2羧基二苯硫醚，用硫酸亞鐵還原得到2-氨基-2羧基二苯硫醚，然后在硫酸作用下脫水 成環(huán)得到酰胺，經(jīng)三氯氧磷氯化后縮合脫掉一分子氯化氫并與富馬酸成鹽得到半富馬酸喹 硫平（中國(guó)新藥雜志2007，16，867-868)。該路線有兩個(gè)明顯的缺點(diǎn)：一是起始原料硫代水楊 酸和鄰氟硝基苯價(jià)格較高，提高了生產(chǎn)成本;二是用鐵還原硝基后會(huì)有大量的含鐵廢液，難 以處理。
[0010]
[0011] 從以上工藝路線可以看出，主要是七元環(huán)關(guān)鍵中間體二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜 卓-Il-(IOH)酮的合成，現(xiàn)有工藝大多是用多聚磷酸關(guān)環(huán)，或者用鐵還原硝基，不符合國(guó)家 對(duì)環(huán)境保護(hù)的要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明提供了一種喹硫平的合成方法，該合成方法所使用的原料價(jià)廉易得，并且 反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的廢液明顯減少，對(duì)環(huán)境更加友好。
[0013] -種喹硫平的合成方法，包括以下步驟：
[0014] (1)在銅催化劑的作用下，鄰氯苯甲酸與苯硫酚發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到2-羧基二苯硫 醚；
[0015] 所述的2-羧基二苯硫醚的結(jié)構(gòu)如式(II)所示：
[0016] (II)
[0017] (2)在酸催化劑的作用下，使步驟（1)得到的2-羧基二苯硫醚發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反 應(yīng)，得到硫雜蒽酮；
[0018] 所述的硫雜蒽酮的結(jié)構(gòu)如式(III)所示：
[0019] (III)
[0020] (3)將步驟(2)得到的硫雜蒽酮與羥胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到硫雜蒽酮肟；
[0021] 所述的硫雜蒽酮肟的結(jié)構(gòu)如式(IV)所示：
[0022] αν)
[0023] (4)將步驟(3)得到的硫雜蒽酮肟在酸存在的條件下進(jìn)行重排反應(yīng)，得到10,11-二 氫二苯[b，f][l，4]氧氮雜卓-11-酮；
[0024] 所述的10,11-二氫二苯[b，f][l，4]氧氮雜卓-11-酮的結(jié)構(gòu)如式(V)所示：
[0025] (V) ；
[0026] (5)在氯化試劑作用下，步驟(4)得到的10,11-二氫二苯[b，f][l，4]氧氮雜卓-11-酮進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到11-氯-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓。
[0027] 所述的11-氯-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓的結(jié)構(gòu)如式(VI)所示：
[0028] (VI) ；
[0029] (6)在堿存在下，得到的11-氯-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓與2-(2-羥基乙氧基） 乙基哌嗪進(jìn)行反應(yīng)，得到喹硫平；
[0030] 所述的2-(2-羥基乙氧基）乙基哌嗪的結(jié)構(gòu)如式(VII)所示：
[0031]
[0032]所述的喹硫平的結(jié)構(gòu)如式(VIII)所示：
[0033] (VIII)；
[0034] (7)將步驟(6)得到的喹硫平在醇溶劑中與富馬酸成鹽得到所述的半富馬酸喹硫 平；
[0035] 所述的半富馬酸喹硫平的結(jié)構(gòu)如式(I)所示：
[0036]
[0037] 該合成方法的反應(yīng)路線如下：「00381
(I)P
[0039] 本發(fā)明的合成方法使用便宜易得的鄰氯苯甲酸作為起始原料，在催化劑量的銅作 用下，與苯硫酚反應(yīng)，得到2-羧基二苯硫醚，然后在酸催化劑的作用下關(guān)環(huán)得到硫雜蒽酮， 繼而與羥胺反應(yīng)得到肟，然后利用Beckmann重排作為關(guān)鍵步驟得到關(guān)鍵中間體二苯并[b， f][l，4]硫氮雜卓-Il-(IOH)酮，然后氯代，與工業(yè)原料1-(2-羥乙氧基）乙基哌嗪反應(yīng)得到 喹硫平，最后與富馬酸成鹽得到所述的半富馬酸喹硫平。本合成方法的合成步驟較少，操作 容易，因此可以有效地降低生產(chǎn)的成本。
[0040] 步驟(1)中，銅催化劑的種類會(huì)對(duì)反應(yīng)收率產(chǎn)生較大的影響，所述的銅催化劑為銅 粉、氯化亞銅或氯化銅，此時(shí)，反應(yīng)的收率較高。
[0041] 步驟(1)中，反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑優(yōu)選為四氫萘。
[0042] 步驟(1)中，反應(yīng)在堿的作用下進(jìn)行，所述的堿優(yōu)選為氫氧化鈉。
[0043] 步驟(1)中，反應(yīng)的溫度為110~130°C，反應(yīng)溫度為6~24小時(shí)。
[0044] 步驟(2)中，所述的酸催化劑為濃硫酸和濃磷酸中的至少一種。
[0045] 步驟(2)中，所述的分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑為苯、甲苯和二甲 苯中的至少一種。
[0046] 步驟(2)中，所述的分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)的溫度為80~100°C，反應(yīng)時(shí)間為1~3小時(shí)。
[0047]步驟(3)中，所述的縮合反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑為甲醇、乙醇和異丙醇中 的至少一種。
[0048]步驟(3)中，所述的縮合反應(yīng)的溫度為70~100°C，反應(yīng)時(shí)間為3~10小時(shí)。
[0049] 步驟(4)中，所述的酸為對(duì)甲基苯磺酸、硫酸或磷酸，最優(yōu)選為對(duì)甲苯磺酸，采用對(duì) 甲苯磺酸時(shí)反應(yīng)收率最高。
[0050] 步驟(4)中，所述的重排反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑為苯、甲苯和二甲苯中的 至少一種。
[0051 ]步驟(4)中，所述的重排反應(yīng)的溫度為100~130°C，反應(yīng)時(shí)間為12~24小時(shí)。
[0052]步驟（5)中，所述的氯化試劑為三氯氧磷或者二氯亞砜，反應(yīng)溫度為溶劑回流溫 度。
[0053]步驟(5)得到的產(chǎn)物采用乙酸乙酯萃取之后，有機(jī)相不濃縮直接加入堿進(jìn)行反應(yīng)。 [0054]步驟(6)中，所述的堿為三乙胺、碳酸鈉或碳酸鉀。
[0055]步驟(7)中，所述的醇溶劑為甲醇、乙醇或者異丙醇。
[0056] 本發(fā)明得到的喹硫平經(jīng)富馬酸酸化成鹽后得到半富馬酸喹硫平，液相純度在99% 以上，可以應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域。
[0057] 同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：
[0058] (1)所用的起始原料價(jià)廉易得，適合大規(guī)模生產(chǎn)，減少了制備成本原料便宜易得， 鄰氯苯甲酸價(jià)格為1.25W/噸，而其它路線起始原料鄰氟硝基苯價(jià)格大于IOW/噸，原料成本 降低到只有1/8;
[0059] (2)反應(yīng)條件比較簡(jiǎn)單，易于操作，反應(yīng)過(guò)程中不產(chǎn)生難處理的含鐵廢液，對(duì)環(huán)境 友好；
[0060] (3)得到的喹硫平純度高，可以應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【具體實(shí)施方式】
[0061] 實(shí)施例1 2-羧基二苯硫醚(化合物II)的制備
[0062] 將150mL四氫萘、鄰氯苯甲酸（15.68,0.1!11〇1)、銅粉(0.328,0.005111〇1)加入到反應(yīng) 瓶中，待體系降至〇°C左右時(shí)，攪拌下依次加入氫氧化鈉(6.0g，0.15mol)，苯硫酸（11. lg， O.lmol)，加畢后升溫至130°C反應(yīng)6小時(shí)(反應(yīng)過(guò)程中TLC監(jiān)測(cè)），反應(yīng)完畢冷卻，加水100mL， 抽濾除去銅粉，濾液分層，水相用鹽酸調(diào)節(jié)pH至2-3,析出大量白色固體，抽濾得到粗品 20 · 5g，收率89%，純度(HPLC): 97 · 8%。
[0063]分子式：Ci3HioO2S;分子量：230 · 0; MS (m/z): 231 · 0 (M++H)。
[0064]實(shí)施例2硫雜蒽酮（III)的制備
[0065] 將2-羧基二苯硫醚（23g，0.1mol，化合物II)加入到反應(yīng)瓶中，加入IOOmL甲苯溶 解，冰浴降溫至(TC左右時(shí)，滴加20mL濃硫酸，加畢后升溫至80 °C繼續(xù)攪拌反應(yīng)Ih，TLC監(jiān)測(cè) 反應(yīng)進(jìn)行的程度，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)物倒入水中，分液，有機(jī)相水洗至中性，干燥，脫除甲 苯，用乙醇重結(jié)晶得到淡黃色粗品16g，收率:75.5 %。純度(GC): 98.2 %。
[0066] 分子式:Ci3H80S;分子量:212.0;MS(m/z):213.0(M+)。
[0067] 1H 匪R(400MHz，CDC13)S8.52((1, J = 8 ·0Ηζ，2Η)，7· 52-7.43(m，4H)，7.37(t ,J = 7.6Hz，2H);13C NMR(100MHz，CDC13)S179.2，137·1，132·1，129.6，129.0，126.1，125.7;熔 點(diǎn)：207.5。0209.1。(：。
[0068]實(shí)施例3硫雜蒽酮肟(化合物VI)的制備
[0069] 將硫雜蒽酮(21.2g，0.1mol，化合物III)加入到反應(yīng)瓶中，加入IOOmL乙醇溶解，然 后加入鹽酸羥胺（7.65g，0.1 Imo I，CAS: 5470-11-1 )，加畢后升溫至回流攪拌反應(yīng)3h，TLC監(jiān) 測(cè)反應(yīng)進(jìn)行的程度，反應(yīng)完畢后，旋除大部分溶劑，冷卻析出晶體，抽濾得到白色固體 21 .lg，收率:93%。純度(HPLC) :99.1%。
[0070] 分子式：Ci3H9NOS;分子量：227 · 0 ;MS(m/z): 228 · O(M+)。
[0071] 實(shí)施例4二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓-Il-(IOH)酮(化合物V)的制備
[0072] 將硫雜蒽酮肟(22.7g，0.1mol，化合物IV)加入到反應(yīng)瓶中，加入IOOmL無(wú)水甲苯溶 解，然后加入對(duì)甲基苯磺酸(0.95g，0.005mol，CAS: 104-15-4)，加畢后升溫至回流攪拌反應(yīng) 過(guò)夜，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)行的程度，反應(yīng)完畢后，旋除大部分溶劑，冷卻析出晶體，抽濾得到白 色固體 18.5g，收率:81.5%。純度(HPLC) :97.0%。
[0073]分子式：Ci3H9NOS;分子量：227 · 0 ;MS(m/z): 228 · O(M+)。
[0074]實(shí)施例5二苯并[13彳][1，4]硫氮雜卓-11_(10!〇酮(化合物￥)的制備 [0075] 將硫雜蒽酮肟（22.7g，0.1mol，化合物IV)加入到反應(yīng)瓶中，加入IOOmL二甲苯溶 解，然后加入冰醋酸(0.3g，0.005mol)，加畢后升溫至回流攪拌反應(yīng)過(guò)夜，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)行 的程度，反應(yīng)完畢后，旋除大部分溶劑，冷卻析出晶體，抽濾得到白色固體17.7g，收率： 78.0%。純度（HPLC):95.1%。
[0076]分子式：Ci3H9NOS;分子量：227 · 0 ;MS(m/z): 228 · 0(M+)。
[0077]實(shí)施例6二苯并[13彳][1，4]硫氮雜卓-11_(10!〇酮(化合物￥)的制備 [0078] 將硫雜蒽酮肟(22.7g，0.1mol，化合物IV)加入到反應(yīng)瓶中，加入IOOmL均三甲苯溶 解，然后加入對(duì)甲基苯磺酰氯(0.95g，0.005moI，CAS: 98-59-9)，加畢后升溫至回流攪拌反 應(yīng)過(guò)夜，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)行的程度，反應(yīng)完畢后，旋除大部分溶劑，冷卻析出晶體，抽濾得到 白色固體15.2g，收率:67%。純度(HPLC) :94%。
[0079] 分子式：Ci3H9NOS;分子量：227 · 0 ;MS(m/z): 228 · O(M+)。
[0080] 實(shí)施例7 11-氯-二苯并[13，幻[1，4]硫氮雜卓（化合物￥1)以及喹硫平（化合物 VIII)的制備
[0081 ] 將二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓-Il-(IOH)酮（11.4g，50mmol，化合物V)加入到反應(yīng) 瓶中，加入三氯氧磷(40g，260mmol)，升溫至回流攪拌反應(yīng)4h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)行的程度，反 應(yīng)完畢后，旋除溶劑，冷卻，加入乙酸乙酯和冰水150mL，分液。將有機(jī)相干燥，轉(zhuǎn)移到反應(yīng)瓶 中，加入碳酸鉀（2 · 76g，0 · 2mol)，冰水浴下滴加 N-哌嗪乙氧基乙醇（9 · 63g，55mmoI，CAS: 13349-82-1 )，室溫反應(yīng)過(guò)夜。加水60mL，分液，有機(jī)相干燥，旋干得油狀物14.94g，收率： 78%。純度(HPLC) :96.8%。
[0082]分子式：C21H25N3O2S;分子量：384 · 2 · 0 ;MS(m/z): 385 · 2(M+)。
[0083]實(shí)施例8喹硫平半富馬酸鹽(化合物I)的制備
[0084] 將喹硫平（7.668,2〇111111〇1)溶于乙醇（4〇11^)中，加入富馬酸（1.168，1〇111111〇1，〇八5: 110-17-8)，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，真空干燥得到白色固體8.29g，收率94 %。純度(HPLC): 99 %。
[0085] 1H MMR(400MHz，DMS0-d6)S8.53-8.33(br，lH)，7· 49-7.27(m，5H)，7 ·16(ι?，2H)， 6.98(dd，J = 8.0，1.2Hz，2H)，6.83(dd，J = 7.6，l ·2Ηζ，2Η)，6.58(s，lH)，3.50-3.32(m， 10H)，2.57-2.44(m，6H);13C 匪R(100MHz，DMS0-d6)Sl65.9,159.5,148.0,138.1，133.6， 132.9,131.6,131.5,130.7,128.8,128.5,128.3,126.6,124.6,122.0,71.7,67.2,59.8， 56.6,52.2;熔點(diǎn)：173·8Γ-175·Γ(：。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種喹硫平的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 在銅催化劑的作用下，鄰氯苯甲酸與苯硫酚發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到2-羧基二苯硫醚； 所述的2-羧基二苯硫醚的結(jié)構(gòu)如式(II)所示：(II) (2) 在酸催化劑的作用下，步驟（1)得到的2-羧基二苯硫醚發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到 硫雜蒽酮； 所述的硫雜蒽酮的結(jié)構(gòu)如式(III)所示：(III) (3) 將步驟(2)得到的硫雜蒽酮與羥胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到硫雜蒽酮肟； 所述的硫雜蒽酮肟的結(jié)構(gòu)如式(IV)所示： -(IV) (4) 將步驟(3)得到的硫雜蒽酮肟在酸存在的條件下進(jìn)行重排反應(yīng)，得到10，11-二氫二 苯[b，f][l，4]氧氮雜卓-11-酮； 所述的1〇，11_二氫二苯[13，幻[1，4]氧氮雜卓-11-酮的結(jié)構(gòu)如式以)所示：(￥); (5) 在氯化試劑作用下，步驟(4)得到的10，11_二氫二苯[13，幻[1，4]氧氮雜卓-11-酮進(jìn) 行氯代反應(yīng)，得到11-氯-二苯并[13，幻[1，4]硫氮雜卓； 所述的11-氯-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓的結(jié)構(gòu)如式(VI)所示：- (VI)； (6) 在堿存在下，得到的11-氯-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓與2-(2-羥基乙氧基）乙基 哌嗪進(jìn)行反應(yīng)，得到喹硫平； 所述的2-(2-羥基乙氧基）乙基哌嗪的結(jié)構(gòu)如式(VII)所示：所述的喹硫平的結(jié)構(gòu)如式(VIII)所示： v=^(VIII)； (7)將步驟(6)得到的喹硫平在醇溶劑中與富馬酸成鹽得到所述的半富馬酸喹硫平； 所述的半富馬酸喹硫平的結(jié)構(gòu)如式(I)所示：(I)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹硫平的合成方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的銅催化劑 為銅粉、氯化亞銅或氯化銅。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹硫平的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的酸催化劑 為濃硫酸和濃磷酸中的至少一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹硫平的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述的羥胺為鹽 酸羥胺或游離的羥胺。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹硫平的合成方法，其特征在于，步驟(4)中，所述的酸為對(duì)甲 基苯磺酸、硫酸或磷酸。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹硫平的合成方法，其特征在于，步驟(5)中，所述的氯化試劑 為三氯氧磷或者二氯亞砜。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹硫平的合成方法，其特征在于，步驟(6)中，所述的堿為三乙 胺、碳酸鈉或碳酸鉀。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹硫平的合成方法，其特征在于，步驟(7)中，所述的醇溶劑為 甲醇、乙醇或者異丙醇。
【文檔編號(hào)】C07D281/16GK105859653SQ201610282040
【公開(kāi)日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年4月29日
【發(fā)明人】姚金忠, 周宏偉, 陳佃鵬
【申請(qǐng)人】嘉興學(xué)院