一種高純度丁苯酞的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種高純度丁苯酞的制備方法，包括A.將消旋?3?正丁基苯酞粗品加入反應(yīng)瓶，減壓至體系真空度為1?2mbar；升溫，收集130?140℃餾分得到消旋?3?正丁基苯酞餾分；B.將消旋?3?正丁基苯酞餾分及甲醇，加入反應(yīng)瓶中，攪拌溶解，加入無(wú)機(jī)堿的甲醇溶液，加熱至回流反應(yīng)，過(guò)濾，濃縮除去甲醇，加入二氯甲烷，攪拌析出固體，過(guò)濾，干燥得1?羥戊基?2?苯甲酸鹽；C.將1?羥戊基?2?苯甲酸鹽加入水中攪拌溶解，然后加入裝有鹽酸溶液的反應(yīng)瓶中，在35?45℃的溫度中攪拌反應(yīng)，靜置分層，油相依次用碳酸氫鈉溶液，水洗，干燥，過(guò)濾得到消旋?3?正丁基苯酞純品。
【專利說(shuō)明】
一種高純度丁苯酞的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及丁苯酞的精制方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 丁苯酞是人工合成的消旋正丁基苯酞，與天然的左旋芹菜甲素的結(jié)構(gòu)相同。臨床 研究結(jié)果顯示，丁苯酞對(duì)急性缺血性腦卒中患者中樞神經(jīng)功能的損傷有改善作用，可促進(jìn) 神經(jīng)功能缺損的改善。臨床主要用于治療急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損的改善。
[0003] 由于丁苯酞為液體揮發(fā)性油，不能應(yīng)用常規(guī)的重結(jié)晶方法純化?，F(xiàn)有的丁苯酞制 備方法主要是通過(guò)各種合成路線制備得到丁苯酞粗品，再經(jīng)過(guò)減壓精餾得到成品，純度最 高僅能達(dá)到98%左右，HPLC檢測(cè)雜質(zhì)的個(gè)數(shù)偏多，而且顏色較差?；蛘邌为?dú)采用柱層析分離 的方法純化丁苯酞粗品，得到的丁苯酞產(chǎn)品顏色為淡黃色，有較多混懸不溶物的存在，且 HPLC顯示含有多個(gè)雜質(zhì)峰。
[0004] 中國(guó)專利CN101962374公開了一種丁苯酞原料藥產(chǎn)品及其制備方法，制備方法以 鄰苯二甲酸酸酐為原料，通過(guò)與鹵代丁烷的格氏試劑加成得到中間體鄰戊?；郊姿?，再 經(jīng)硼氫化鈉還原、酸化環(huán)合得到丁苯酞。采用該方法制備得到的丁苯酞含量提高到約為 97%，雜質(zhì)含量降低到約3.0%，但該原料藥產(chǎn)品穩(wěn)定性仍較差，在放置過(guò)程中，原料藥產(chǎn)品 的含量明顯降低，雜質(zhì)明顯升高，因此該原料藥產(chǎn)品不能直接用于制劑的研究，尤其是不能 應(yīng)用于直接應(yīng)用于注射劑型。
[0005] 中國(guó)專利CN105130934公開了另外一種丁苯酞原料藥產(chǎn)品的制備方法，采用該方 法制備得到的丁苯酞純度提高至99.0%以上。但是該方法仍存在以下不足：1)產(chǎn)品顏色較 深，為黃色至深黃色油狀液體;2)將高溫的精餾步驟作為最后一步，產(chǎn)品有發(fā)生降解的風(fēng) 險(xiǎn);3)反應(yīng)過(guò)程使用了大量的易燃易爆溶劑乙醚和甲基異丁基醚，不利于安全生產(chǎn);4)反應(yīng) 耗時(shí)長(zhǎng)，工藝繁瑣，不利于生產(chǎn)中的能耗及成本控制；5)部分情況下，需要二次甚至三次減 壓精餾才能達(dá)到純度要求。
[0006] 基于上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明主要致力于開發(fā)一種純度高、穩(wěn)定性好且工藝 簡(jiǎn)單，十分有利于工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用的丁苯酞精制方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供一種高純度丁苯酞的制備方法，包括以下步驟：
[0008] 丁苯酞粗品的精制：
[0009] A.將消旋-3-正丁基苯酞粗品加入連有精餾分離裝置的反應(yīng)瓶，減壓至體系真空 度為l-2mbar;升溫，
[0010]收集130-140°C餾分得到消旋-3-正丁基苯酞餾分。
[0011] B.上步得到的消旋-3-正丁基苯酞餾分及甲醇，加入反應(yīng)瓶中，攪拌溶解，加入無(wú) 機(jī)堿的甲醇溶液，加熱至回流反應(yīng)，過(guò)濾，濃縮除去甲醇，加入二氯甲烷，攪拌析出固體，過(guò) 濾，干燥得1 -羥戊基-2-苯甲酸鹽。
[0012] C.將1-羥戊基-2-苯甲酸鹽加入水中攪拌溶解，然后將該溶液滴加入裝有鹽酸溶 液的反應(yīng)瓶中，在35-45°C的溫度中攪拌反應(yīng)，靜置分層，油相依次用碳酸氫鈉溶液，水洗， 干燥，最后經(jīng)過(guò)濾得到消旋-3-正丁基苯酞純品。
[0013] 上述反應(yīng)路線如下所示：
[0014]
[0015]如上所述的制備方法，其特征在于步驟B中，加入的二氯甲烷與消旋-3-正丁基苯 酞的體積重量比為2:1到8:1。優(yōu)選為2:1至4:1。
[0016] 如上所述的制備方法，其特征在于步驟B加入無(wú)機(jī)堿的甲醇溶液中，無(wú)機(jī)堿為氫氧 化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰中的一種。優(yōu)選為氫氧化鉀、氫氧化鋰中的一種。
[0017] 如上所述的制備方法，其特征在于步驟C中，攪拌溫度為40-45°C。
[0018] 如上所述的制備方法，其特征在于步驟C中，pH優(yōu)選2.0-2.5。
[0019] 本法創(chuàng)新性的應(yīng)用了 1-羥戊基-2-苯甲酸鹽的結(jié)晶性，將丁苯酞粗品通過(guò)精餾-皂 化成鹽精制或者柱層析-皂化成鹽精制可以得到無(wú)色至淺黃色，純度大于99.90%，單雜小 于0.1 %的丁苯酞成品。
[0020] 本發(fā)明以鄰羧基苯甲醛和正丁基鹵化鎂格氏試劑為原料一步反應(yīng)得到丁苯酞粗 品，隨后將丁苯酞粗品精餾或者柱層析分離后，皂化成1-羥戊基-2-苯甲酸鹽，再經(jīng)重結(jié)晶 或者打漿得到純化的固態(tài)鹽，最后經(jīng)酸化得到純度大于99.90%，無(wú)色至淺黃色消旋-3-正 丁基苯酞丁苯酞成品。 具體實(shí)施例
[0021] 實(shí)施例1: 丁苯酞粗品的制備：
[0022]氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將90Kg正丁基氯化鎂四氫呋喃溶液加入反應(yīng)器，將IOKg鄰羧基苯甲 醛加50L無(wú)水四氫呋喃配成溶液并滴加入格氏試劑，控溫不超過(guò)55°C，滴畢后反應(yīng)2h，先加 入100L飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，再加入50LHC1 (4M)溶液調(diào)節(jié)體系pH約為2.0，繼續(xù)攪拌靜置分 層，有機(jī)相減壓蒸餾除去溶劑，加入50L二氯甲烷稀釋，50L飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，靜置分 層，有機(jī)相減壓濃縮得消旋-3-正丁基苯酞粗品12.3Kg。
[0023]實(shí)施例2:丁苯酞粗品的精制(鉀鹽）：
[0024] A.將1.23Kg消旋-3-正丁基苯酞粗品加入連有精餾分離裝置的反應(yīng)瓶，減壓至體 系真空度為l_2mbar;升溫至150-160°C，收集前餾分，最后然后升溫至220°C，收集130-140 °(：餾分得到0.99kg消旋-3-正丁基苯酞餾分;HPLC純度為99.4%。
[0025] B .將0.99Kg消旋-3-正丁基苯酞餾分，2.2L甲醇加入單口瓶，攪拌溶解，加入 〇.31Kg氫氧化鉀和1.33L甲醇預(yù)先配成的溶液，加熱至65°C反應(yīng)lh，濃縮除去甲醇，加入25L 二氯甲烷，攪拌析出大量固體，過(guò)濾，干燥得1.19Kg固體。
[0026] C.將1.19Kg 1-羥戊基-2-苯甲酸鉀和2.4L水加入反應(yīng)瓶中，攪拌溶解，然后將該 溶液滴加入裝有8.9L鹽酸(4M)的反應(yīng)瓶中，40°C攪拌反應(yīng)1.5h，靜置分層，油相依次用飽和 碳酸氫鈉溶液，水洗，干燥，最后經(jīng)過(guò)濾得到消旋-3-正丁基苯酞純品0.79Kg，HPLC純度大于 99.90%〇
[0027]實(shí)施例3:1_輕戊基-2-苯甲酸鈉合成
[0028]將9g消旋-3-正丁基苯酞餾分，25mL甲醇加入單口瓶，攪拌溶解，加入氫氧化鈉甲 醇溶液(3.3g/l2mL)，加熱至65°C反應(yīng)Ih，加熱蒸干得白色固體。
[0029]實(shí)施例4:1_輕戊基-2-苯甲酸鉀合成
[0030]將9g消旋-3-正丁基苯酞餾分，25mL甲醇加入單口瓶，攪拌溶解，加入氫氧化鉀甲 醇溶液(3.3g/l 2mL)，加熱至65 °C反應(yīng)Ih，濃縮除去甲醇，加入22.5mL DCM，攪拌析出大量固 體，過(guò)濾，干燥得固體10.3g。
[0031] 實(shí)施例5:1_輕戊基-2-苯甲酸鋰合成
[0032]將9g消旋-3-正丁基苯酞餾分，25mL甲醇加入單口瓶，攪拌溶解，加入氫氧化鋰甲 醇溶液（1.4g/l 2mL)，加熱至65 °C反應(yīng)Ih，濃縮除去甲醇，加入22.5mL DCM，攪拌析出大量固 體，過(guò)濾，干燥得固體9. Og。
[0033]實(shí)施例6: 丁苯酞粗品的精制(鋰鹽）
[0034] A.將1.24Kg消旋-3-正丁基苯酞粗品加入連有精餾分離裝置的反應(yīng)瓶，減壓至體 系真空度為l_2mbar;升溫至150-160°C，收集前餾分，最后然后升溫至220°C，收集130-140 °(：餾分得到1.0 lkg消旋-3-正丁基苯酞餾分;HPLC純度為99.4%。
[0035] B.將1.0 lKg精餾后丁苯酞，2 · 5L甲醇加入單口瓶，攪拌溶解，加入0.1 SKg氫氧化鋰 和1.36L甲醇，加熱至65°C反應(yīng)lh，濃縮除去甲醇，加入2.6L二氯甲烷，攪拌析出大量固體， 過(guò)濾，干燥得l.〇2Kg固體。
[0036] C.將1.02Kg 1-羥戊基-2-苯甲酸鋰和2L水加入反應(yīng)瓶中，攪拌溶解，然后將該溶 液滴加入裝有7.8L鹽酸(4M)的反應(yīng)瓶中，40°C攪拌反應(yīng)1.5h，靜置分層，油相依次用飽和碳 酸氫鈉溶液，水洗，干燥，最后經(jīng)過(guò)濾得到消旋-3-正丁基苯酞純品0.75Kg，HPLC純度大于 99.90%
[0037]實(shí)施例7:步驟A中純化方式的選擇
[0038]在本發(fā)明的研究過(guò)程中，發(fā)明人對(duì)粗品丁苯酞精餾方法進(jìn)行了系列的實(shí)驗(yàn)摸索及 比較，以下列舉兩種：
[0039] (1)減壓精餾
[0040]將ISOg丁苯酞粗品加入連有精餾分離裝置的反應(yīng)瓶，減壓至體系真空度為1-2mbar，首先于120-150°C蒸出前餾分，然后繼續(xù)加熱收集130-140°C消旋-3-正丁基苯酞餾 分，共收集142.8g黃色至深黃色油狀物，HPLC檢測(cè)雜質(zhì)的個(gè)數(shù)少，HPLC純度為99.5 %。產(chǎn)率 為 79.3%〇
[0041 ] (2)過(guò)柱純化
[0042]將50g含丁苯酞粗品進(jìn)行硅膠柱層析，洗脫劑比例為石油醚：乙酸乙酯= 15:1，得 雜質(zhì)苯酞合格0.1 % )的丁苯酞29.2g，產(chǎn)率為58.4%，產(chǎn)品顏色為淡黃色，有較多混懸不 溶物存在，且HPLC顯示含有多個(gè)含量小于0.1 %的雜質(zhì)峰。HPLC純度為97.9%。
[0043]結(jié)論:從上述實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，減壓精餾所得產(chǎn)品雜質(zhì)數(shù)量少，產(chǎn)品純度和產(chǎn)率均較 過(guò)柱純化高，且過(guò)柱純化耗費(fèi)大量有機(jī)溶劑，污染環(huán)境又不利于大生產(chǎn)操作;故此得出減壓 精餾方法較過(guò)柱純化更優(yōu)。
[0044]實(shí)施例8:步驟B中二氯甲烷溶劑在重結(jié)晶中的應(yīng)用
[0045]將9g精餾后消旋-3-正丁基苯酞，25mL甲醇加入單口瓶，攪拌溶解，加入氫氧化鉀 甲醇溶液(3.3g/12mL)，加熱至65 °C反應(yīng)1.5h，濃縮除去甲醇，加入有機(jī)溶劑A，攪拌析出固 體，過(guò)濾，干燥得固體產(chǎn)物。
[0046]表1不同有機(jī)溶劑A對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響
[0048]結(jié)論:從表1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可看出，僅有二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑時(shí)，實(shí)驗(yàn)的產(chǎn)率能達(dá) 到76%以上，選用其他的溶劑，產(chǎn)率較低，不符合生產(chǎn)的需求;而當(dāng)選用甲醇作為溶劑時(shí)，則 實(shí)驗(yàn)失敗，無(wú)產(chǎn)物析出。當(dāng)加入的二氯甲烷與消旋-3-正丁基苯酞的體積重量比為2:1到8: 1，優(yōu)選2:1到4:1時(shí)，實(shí)驗(yàn)進(jìn)行順利，產(chǎn)率較高，且產(chǎn)物純度達(dá)99.90 %以上，為較優(yōu)選擇。
[0049] 實(shí)施例9:消旋-3-正丁基苯酞純品合成條件研究
[0050] 為了進(jìn)一步提高消旋-3-正丁基苯酞純品的收率和純度以及溶劑殘留問(wèn)題，我們 對(duì)1-羥戊基-2-苯甲酸鉀制備消旋-3-正丁基苯酞的反應(yīng)條件進(jìn)行考察，實(shí)驗(yàn)過(guò)程如下： [0051 ]將30gl-羥戊基-2-苯甲酸鉀、60mL水加入單口瓶中，攪拌溶解，然后將該溶液滴加 入裝有HCl (4M)的反應(yīng)瓶中，控制溫度為T，調(diào)節(jié)pH，攪拌反應(yīng)lh30min，靜置分層，油相依次 用15mL飽和NaHC03溶液、水洗，減壓抽干，最后經(jīng)過(guò)濾得到消旋-3-正丁基苯酞純品，HPLC檢 測(cè)純度。
[0052] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2:
LUUD^j JJ漢膽碰皮734U_4t) L：，pH=Z.U_Z.t)
[0055] 將30gl-羥戊基-2-苯甲酸鉀、60mL水加入單口瓶中，攪拌溶解，然后將該溶液滴加 入裝有HCl (4M)的反應(yīng)瓶中，控制溫度為40-45°C，pH為2.0-2.5，攪拌反應(yīng)lh30min，靜置分 層，油相依次用15mL飽和NaHC03溶液、水洗，減壓抽干，最后經(jīng)過(guò)濾得到消旋-3-正丁基苯酞 純品21 · 2g，HPLC純度99 · 99%。
[0056] 2)反應(yīng)溫度為40-45Γ，ρΗ=0.8-1.0
[0057]將30gl-羥戊基-2-苯甲酸鉀、60mL水加入單口瓶中，攪拌溶解，然后將該溶液滴加 入裝有HCl (4M)的反應(yīng)瓶中，控制溫度為40-45°C，pH為0.8-1.0，攪拌反應(yīng)lh30min，靜置分 層，油相依次用15mL飽和NaHC03溶液、水洗，減壓抽干，最后經(jīng)過(guò)濾得到消旋-3-正丁基苯酞 純品 16.3g，HPLC純度99.75%。
[0058] 3)反應(yīng)溫度為40-45 cC，pH=3 · 0-3 · 5
[0059] 將30gl-羥戊基-2-苯甲酸鉀、60mL水加入單口瓶中，攪拌溶解，然后將該溶液滴加 入裝有HCl (4M)的反應(yīng)瓶中，控制溫度為40-45°C，pH為3.0-3.5，攪拌反應(yīng)lh30min，靜置分 層，油相依次用15mL飽和NaHC03溶液、水洗，減壓抽干，最后經(jīng)過(guò)濾得到消旋-3-正丁基苯酞 純品 15 · 2g，HPLC純度99 · 67 %。
[0060] 4)反應(yīng)溫度為40-45Γ，ρΗ=3·5-4·0
[00611將30gl-羥戊基-2-苯甲酸鉀、60mL水加入單口瓶中，攪拌溶解，然后將該溶液滴加 入裝有HCl (4M)的反應(yīng)瓶中，控制溫度為40-45°C，pH為3.5-4.0，攪拌反應(yīng)lh30min，靜置分 層，油相依次用15mL飽和NaHC03溶液、水洗，減壓抽干，最后經(jīng)過(guò)濾得到消旋-3-正丁基苯酞 純品 13 · 2g，HPLC純度98 · 62 %。
[0062] 5)反應(yīng)溫度為 10-20Γ，ρΗ=2·0-2·5
[0063] 將30gl-羥戊基-2-苯甲酸鉀、60mL水加入單口瓶中，攪拌溶解，然后將該溶液滴加 入裝有此1(41〇的反應(yīng)瓶中，控制溫度為10-20°(：，？!1為2.0-2.5，攪拌反應(yīng)111301^11，靜置分 層，油相依次用15mL飽和NaHC03溶液、水洗，減壓抽干，最后經(jīng)過(guò)濾得到消旋-3-正丁基苯酞 純品 13 · 5g，HPLC純度99 · 77 %。
[0064] 6)反應(yīng)溫度為20-30cC，pH=2 · 0-2 · 5
[0065] 將30gl-羥戊基-2-苯甲酸鉀、60mL水加入單口瓶中，攪拌溶解，然后將該溶液滴加 入裝有HCl (4M)的反應(yīng)瓶中，控制溫度為20-30°C，pH為2.0-2.5，攪拌反應(yīng)lh30min，靜置分 層，油相依次用15mL飽和NaHC03溶液、水洗，減壓抽干，最后經(jīng)過(guò)濾得到消旋-3-正丁基苯酞 純品 16.9g，HPLC純度99.86%。
[0066] 7)反應(yīng)溫度為50-60 cC，pH=2 · 0-2 · 5
[0067] 將30gl-羥戊基-2-苯甲酸鉀、60mL水加入單口瓶中，攪拌溶解，然后將該溶液滴加 入裝有HCl (4M)的反應(yīng)瓶中，控制溫度為50-60°C，pH為2.0-2.5，攪拌反應(yīng)lh30min，靜置分 層，油相依次用15mL飽和NaHC03溶液、水洗，減壓抽干，最后經(jīng)過(guò)濾得到消旋-3-正丁基苯酞 純品 19 · 2g，HPLC純度98 · 76%。
[0068] 8)反應(yīng)溫度為60-70 cC，pH=2 · 0-2 · 5
[0069] 將30gl-羥戊基-2-苯甲酸鉀、60mL水加入單口瓶中，攪拌溶解，然后將該溶液滴加 入裝有HCl (4M)的反應(yīng)瓶中，控制溫度為60-70°C，pH為2.0-2.5，攪拌反應(yīng)lh30min，靜置分 層，油相依次用15mL飽和NaHC03溶液、水洗，減壓抽干，最后經(jīng)過(guò)濾得到消旋-3-正丁基苯酞 純品 19 · 7g，HPLC純度98 · 26%。
[0070] 實(shí)驗(yàn)結(jié)論：由1)、2)、3)、4)四個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)pH的考察實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，當(dāng)pH = 2.0-2.5時(shí)， 消旋-3-正丁基苯酞收率及純度達(dá)到最高。
[0071] 由實(shí)驗(yàn)1)、5)、6)、7)、8)可得，當(dāng)反應(yīng)溫度為40-45°(：時(shí)，消旋-3-正丁基苯酞收率 及純度達(dá)到最高，溫度較低時(shí)，產(chǎn)品收率較低，溫度較高時(shí)，收率較低溫有所提高，但純度下 降明顯，所以優(yōu)選溫度為40-45 °C。
[0072] 綜上所述，通過(guò)實(shí)驗(yàn)優(yōu)選合成消旋-3-正丁基苯酞純品的最優(yōu)溫度范圍為40-45 °C，pH范圍為2.0-2.5，在此條件下，產(chǎn)品收率和純度都達(dá)到最高。
[0073] 實(shí)施例10:與CN105130934實(shí)施例9工藝的比較
[0074] 方法（1)按CN105130934專利公開說(shuō)明書中第[0098]段實(shí)施例9方法制備，得到產(chǎn) 品A0
[0075]方法(2)按本說(shuō)明書中實(shí)施例1、3、5方法制備，得到廣品B。
[0076]兩種方法的比較如表3:
[0077]表3兩種方法的實(shí)驗(yàn)過(guò)程比較
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種高純度丁苯酞的制備方法，其特征在于包括以下步驟： A. 將消旋-3-正丁基苯酞粗品加入連有精餾分離裝置的反應(yīng)瓶，減壓至體系真空度為 l-2mbar;升溫，收集130-140°C餾分得到消旋-3-正丁基苯酞餾分； B. 將步驟A中得到的消旋-3-正丁基苯酞餾分及甲醇，加入反應(yīng)瓶中，攪拌溶解，加入無(wú) 機(jī)堿的甲醇溶液，加熱至回流反應(yīng)，過(guò)濾，濃縮除去甲醇，加入二氯甲烷，攪拌析出固體，過(guò) 濾，干燥得1 -羥戊基-2-苯甲酸鹽； C. 將1-羥戊基-2-苯甲酸鹽加入水中攪拌溶解，然后將該溶液滴加入裝有鹽酸溶液的 反應(yīng)瓶中，在35-45°C的溫度中攪拌反應(yīng)，靜置分層，油相依次用碳酸氫鈉溶液，水洗，干燥， 最后經(jīng)過(guò)濾得到消旋-3-正丁基苯酞純品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟B中，加入的二氯甲烷與消旋-3-正 丁基苯酞的體積重量比為2:1到8:1。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟B中，加入的二氯甲烷與消旋-3-正 丁基苯酞的體積重量比為2:1到4:1。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟B加入無(wú)機(jī)堿的甲醇溶液中，無(wú)機(jī) 堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰中的一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟B加入無(wú)機(jī)堿的甲醇溶液中，無(wú)機(jī) 堿為氫氧化鉀、氫氧化鋰中的一種。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于步驟C中，攪拌溫度為40-45 °C。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟C中，pH為2.0-2.5。
【文檔編號(hào)】C07D307/88GK105859670SQ201610267875
【公開日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年4月19日
【發(fā)明人】王濤, 陸文岐, 楊登科, 倪俊, 趙梨, 陳斌, 王偉, 徐朋, 陳亭亭
【申請(qǐng)人】麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司