二氫嘧啶衍生物的鹽及其在藥物中的應(yīng)用【專利摘要】本發(fā)明涉及化合物二氫嘧啶衍生物的鹽及其在藥物中的應(yīng)用，具體涉及(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)嗎啉-3-甲酸或其互變異構(gòu)體的酸加成鹽、堿加成鹽及其藥物組合物，進(jìn)一步涉及所述化合物或所述藥物組合物在制備藥物中的用途，尤其是在制備用于預(yù)防、處理、治療或減輕乙型肝炎(HBV)感染的藥物中的用途。本發(fā)明的酸加成鹽或堿加成鹽為晶型、部分晶型、多晶型、無(wú)定形、水合物或溶劑化物形式?！緦＠f(shuō)明】二氫嘧啶衍生物的鹽及其在藥物中的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001]本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，涉及化合物（S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6_二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸（I)或其互變異構(gòu)體（Ia)的酸加成鹽、堿加成鹽及其藥物組合物，進(jìn)一步涉及所述化合物或所述藥物組合物在制備藥物中的用途，尤其是在制備用于預(yù)防、處理、治療或減輕乙型肝炎(HBV)感染的藥物中的用途。本發(fā)明的酸加成鹽或堿加成鹽為晶型、部分晶型、多晶型、無(wú)定形、水合物或溶劑化物形式。【
背景技術(shù)：
】[0002]乙型肝炎病毒屬于肝病毒科。它可引起急性的和/或持續(xù)漸進(jìn)的慢性病。乙型肝炎病毒還可引起病理形態(tài)中的許多其他的臨床表征一一尤其是肝臟的慢性炎癥、肝硬化和肝細(xì)胞的癌變。另外，與丁型肝炎的共同感染在疾病的發(fā)展過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生不利影響。[0003]被許可用于治療慢性肝炎的常規(guī)藥物是干擾素和拉米夫定（Iamivudine)。然而，干擾素只具有中等的活性，并具有較高的毒副反應(yīng);雖然拉米夫定（Iamivudine)具有良好的活性，但其耐藥性在治療過(guò)程中增幅迅速，并在停止治療之后常常出現(xiàn)反彈效應(yīng)，拉米夫定（3-TC)的IC5Q值為300nM(Science，299(2003)，893-896)〇[0004]Deres等報(bào)道了以Bay41-4109、Bay39_5493為代表的雜芳環(huán)取代的二氫嘧啶類(HAP)化合物，該類化合物能夠通過(guò)阻止正常核衣殼的形成起到抑制HBV復(fù)制的作用。Bay41-4109在臨床研究中表現(xiàn)出較好的藥物代謝性質(zhì)（Science,299(2003),893-896)。對(duì)其作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，雜芳環(huán)取代的二氫嘧啶類化合物通過(guò)與核心蛋白的113-143氨基酸殘基作用，改變了形成核衣殼的二聚體之間的夾角，導(dǎo)致形成不穩(wěn)定的膨脹核衣殼，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.66(2003),2273-2279)〇[0005]專利W02014029193和CN201310373003.5公開了很多具有抑制HBV病毒復(fù)制作用的二氫嘧啶類化合物，其中如式(IIa)和式(IIb)所示的化合物，具有較好的活性[0006][0007]本發(fā)明對(duì)式（IIb)所示的化合物進(jìn)行拆分得到式（I)所示的化合物，其化學(xué)名為(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸。[0008][0009]在制備化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸（I)的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)該化合物為泡沫狀固體，流動(dòng)性差，并且具有一定的引濕性，不利于貯存和稱量，給后期的制劑開發(fā)帶來(lái)諸多不便，因此為了尋找具有更好成藥性的固體形式，【申請(qǐng)人】通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究將化合物（I)開發(fā)成各種酸加成鹽和堿加成鹽。【申請(qǐng)人】發(fā)現(xiàn)成鹽之后，化合物的制備純度明顯提高，物理性狀更利于制劑。本發(fā)明對(duì)式(I)所示化合物或其互變異構(gòu)體(Ia)的酸加成鹽和堿加成鹽的制備、固體形式(鹽為晶型、部分晶型、多晶型、無(wú)定形、水合物或溶劑化物形式）、藥代及理化性質(zhì)等方面進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)式（I)所示化合物或其互變異構(gòu)體（Ia)的酸加成鹽和堿加成鹽還具有良好的水溶性、穩(wěn)定性和藥代動(dòng)力學(xué)等方面的性質(zhì)?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0010]本發(fā)明涉及化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸（I)或其互變異構(gòu)體（Ia)的酸加成鹽、堿加成鹽及其藥物組合物，進(jìn)一步涉及所述化合物或所述藥物組合物在制備藥物中的用途，尤其是在制備用于預(yù)防、處理、治療或減輕乙型肝炎(HBV)感染的藥物中的用途。本發(fā)明的酸加成鹽或堿加成鹽為晶型、部分晶型、多晶型、無(wú)定形、水合物或溶劑化物形式。[0011]-方面，本發(fā)明提供了一種酸加成鹽，其為式(I)或式(Ia)所示化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽：[0012][0013]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的酸加成鹽為無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽，其中無(wú)機(jī)酸鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、高氯酸鹽、過(guò)硫酸鹽、半硫酸鹽、重硫酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、焦磷酸鹽或偏磷酸鹽中的至少一種;其中有機(jī)酸鹽選自甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、苯甲酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、丙酮酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙磺酸鹽、檸檬酸鹽、4-硝基苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、丙炔酸鹽、2-丁炔酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乙烯基乙酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、富馬酸鹽、羥乙基磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、半乳糖二酸鹽、葡庚糖酸鹽、扁桃酸鹽、1,2-乙烷基二磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽、己二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、羥基乙酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、異抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、L-天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、L-谷氨酸鹽、2-苯氧基苯甲酸鹽、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸鹽、乙酰乙酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、硼酸鹽、氯代苯甲酸鹽、樟腦酸鹽、衣康酸鹽、樟腦磺酸鹽、左旋樟腦磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、氨基磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、環(huán)戊基丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、丙烯酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、甘油磷酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、二葡萄糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、三甲基乙酸鹽、葡糖醛酸鹽、月桂酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯乙酸鹽、月桂基硫酸鹽、2-乙酰氧基苯甲酸鹽、煙酸鹽、肉桂酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、苯二甲酸鹽、戊二酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、羥基苯甲酸鹽、苯乙酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、3-苯基丙酸鹽、異丁酸鹽、新戊酸鹽、苦味酸鹽、硬脂酸鹽、2,2_二氯乙酸鹽、酰化氨基酸鹽、海藻酸鹽、4-乙酰氨基苯磺酸鹽、葵酸鹽、膽酸鹽、辛酸鹽、壬酸鹽、環(huán)拉酸鹽、酞酸鹽、鹽酸半胱氨酸鹽、山梨酸鹽、帕莫酸鹽、粘酸鹽、鹽酸甘氨酸鹽、萘二磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、二鹽酸胱氨酸鹽、十一酸鹽、聚乙烯磺酸鹽、磺基水楊酸鹽、苯基丁酸鹽、4-羥基丁酸鹽、聚乙烯硫酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽或戊酸鹽中的至少一種。[0014]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的酸加成鹽為鹽酸鹽晶型1(B)，其中，鹽酸鹽晶型I(B)的父射線粉末衍射圖包含29角為15.73±0.2°、17.21±0.2°、20.44±0.2°、22.04±0.2°、23.44±0.2。、28.39±0.2。、30.86±0.2和33.61±0.2。的衍射峰。[0015]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的酸加成鹽為鹽酸鹽晶型II，其中，鹽酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為11·90±0·2°、21·04±0·2°、21·96±0·2°、23·30±0·2°、24.60±0.2。、27·20±0·2。、28.75±0.2。和39.21±0.2。的衍射峰。[0016]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的酸加成鹽為鹽酸鹽晶型1(B)，其中，鹽酸鹽晶型I(B)的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為15.73°±0.2°、17.21°±0.2°、20·44°±0.2°、22·04°土0.2°、23.44°±0.2°、24.73°±0.2°、28.39°±0.2°、30.86°±0.2°、31.73°±0.2°、32.78°±0.2。、33·61?！?.2。、35·63?！?.2。、37·16?！?.2。和38.13?！?.2。的衍射峰。[0017]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的酸加成鹽為鹽酸鹽晶型II，其中，鹽酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為11·90±0·2°、18·53±0·2°、21·04±0·2°、21·96±0·2°、23.30±0.2。、24·60±0·2。、27·20±0·2。、28·75±0·2。、33.62±0.2。和39.21±0.2。的衍射峰。[0018]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的酸加成鹽為鹽酸鹽晶型II，其中，鹽酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為6·39±0·2°、11·20±0·2°、11·90±0·2°、12·68±0·2°、13.68±0.2°、15·06±0·2°、15·65±0·2°、16·27±0·2°、18·53±0·2°、19·00±0·2°、20·21土0.2°、21·04±0·2°、21·61±0·2°、21·96±0·2°、22·24±0·2°、23·30±0·2°、24·00±0·2°、24.60±0.2°、25.50±0.2°、26.48±0.2°、27.20±0.2°、28.32±0.2°、28.75±0.2°、29.51±0.2°、30.31±0.2°、31.39±0.2°、31.87±0.2°、32.40±0.2°、33.62±0.2°、34.53土0.2°、35.12±0.2°、35.80±0.2°、36.28±0.2°、36.76±0.2°、37.48±0.2°、37.74±0.2°、38.44±0.2°和39.21±0.2°的衍射峰;和/或其差示掃描量熱圖包含156.08°C±3°C的吸熱峰。[0019]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的酸加成鹽為鹽酸鹽晶型1(B)，其中，鹽酸鹽晶型I(B)具有基本上如圖1所示的X射線粉末衍射圖；或[0020]其中所述的鹽為鹽酸鹽晶型II，其特征在于，鹽酸鹽晶型II具有基本上如圖2所示的X射線粉末衍射圖；或/和其具有基本上如圖3所示的差示掃描量熱圖。[0021]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的酸加成鹽為氫溴酸鹽晶型I(C)，其中，氫溴酸鹽晶型1(〇）的父射線粉末衍射圖包含29角為20.69±0.2°、21.61±0.2°、23.18±0.2°、24.20±0.2。、27.09±0.2。、28.05±0.2。、28.59±0.2。和33.13±0.2。的衍射峰。[0022]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的酸加成鹽為氫溴酸鹽晶型I(C)，其中，氫溴酸鹽晶型1(〇）的父射線粉末衍射圖包含29角為14.87±0.2°、20.69±0.2°、21.61±0.2°、23.18±0.2。、24.20±0.2。、25.38±0.2。、27.09±0.2。、28.05±0.2。、28.59±0.2。和33.13±0.2。的衍射峰。[0023]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的酸加成鹽為氫溴酸鹽晶型I(C)，其中，氫溴酸鹽晶型I(C)的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為6.29±0.2°、10.04±0.2°、10.99±0.2°、11.83土0.2°、14·87±0·2°、15·44±0·2°、16·05±0·2°、18·41±0·2°、18·79±0·2°、19·12±0·2°、20.06±0.2°、20.69±0.2°、21.30±0.2°、21.61±0.2°、22.02±0.2°、22.93±0.2°、23.18±0.2°、23.67±0.2°、24.20±0.2°、25.38±0.2°、26.14±0.2°、26.73±0.2°、27.09土0.2°、27·83±0·2°、28·05±0·2°、28·59±0·2°、29·06±0·2°、29·92±0·2°、31·05±0·2°、31·63±0·2°、32·29±0·2°、32·76±0·2°、33·13±0·2°、33·63±0·2°、34·10±0·2°、34·55±0.2°、35.42±0.2°、35.99±0.2°、36.36±0.2°、37.02±0.2°、37.93±0.2°、38.49土0.2°、38.72±0.2°和39.10±0.2°的衍射峰，和/或其差示掃描量熱圖包含158.95°C±3°C的吸熱峰。[0024]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的酸加成鹽為氫溴酸鹽晶型I(C)，其中，氫溴酸鹽晶型I(C)具有基本上如圖4所示的X射線粉末衍射圖；和/或其具有基本上如圖5所示的差示掃描量熱圖。[0025]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的酸加成鹽為甲磺酸鹽晶型1(E)，其中，甲磺酸鹽晶型I(E)的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為5.58°±0.2°、10.73°±0.2°、17.10°±0.2°、17.96°土0·2°和23·98°±0·2°的衍射峰。[0026]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的酸加成鹽為甲磺酸鹽晶型II，其中所述甲磺酸鹽晶型II中式(I)或式(Ia)所示的化合物與甲磺酸的摩爾比為3:1，其中，甲磺酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為8.28°±0.2°、19.70°±0.2°、20·00°±0.2°、24·78°±0.2°和25.66°±0.2°的衍射峰。[0027]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的酸加成鹽為甲磺酸鹽晶型1(E)，其中，甲磺酸鹽晶型I(E)的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為5.58°±0.2°、10.73°±0.2°、17.10°±0.2°、17.96°土0.2°、19.20°±0.2°、22.20°±0.2°、22.50°±0.2°、23.98°±0.2°、24.24°±0.2°和26.87°±0.2°的衍射峰。[0028]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的酸加成鹽為甲磺酸鹽晶型II，其中，甲磺酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為8.28°±0.2°、9.11°±0.2°、11.36°±0.2°、17.07°±0.2°、17.67°±0.2°、19.70°±0.2°、20·00°±0.2°、24·78°±0.2°、25·66°±0.2°和26.10°土0.2°的衍射峰。[0029]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的酸加成鹽為甲磺酸鹽晶型1(E)，其中，甲磺酸鹽晶型I(E)的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為5.58°±0.2°、9·59°±0.2°、10.73°±0.2°、11.13°土0.2°、14.43°±0.2°、14.71°±0.2°、16.62°±0.2°、17.10°±0.2°、17.96°±0.2°、18.59°±0.2°、19.20°±0.2°、19.77°±0.2°、20·12°±0.2°、20.33°±0.2°、20.95°±0.2°、21.56°±0.2°、22.20°±0.2°、22.50°±0.2°、23.54°±0.2°、23.98°±0.2°、24.24°土0.2°、24.51°±0.2°、24.83°±0.2°、25.50°±0.2°、26.32°±0.2°、26.87°±0.2°、27.70°±0.2°、28.10°±0.2°、28.36°±0.2°、28.89°±0.2°、29.49°±0.2°、30.02°±0.2°、30.58°±0.2°、31.22°±0.2°、31.65°±0.2°、32.02°±0.2°、32.43°±0.2°、32.94°土0.2°、33.52°±0.2°、34.50°±0.2°、34.88°±0.2°、35.59°±0.2°、36.00°±0.2°、36.46°±0.2°、36.92°±0.2°、37.71°±0.2°和38.88°±0.2°的衍射峰，和/或其差示掃描量熱圖包含155.48°C±3°C的吸熱峰。[0030]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的酸加成鹽為甲磺酸鹽晶型II，其中，甲磺酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為7.81°±0.2°、8·28°±0.2°、9·11°±0.2°、9·85°±0.2°、11.36°±0.2°、12.56°±0.2°、14.37°±0.2°、14.72°±0.2°、15.33°±0.2°、16.48°土0.2°、17.07°±0.2°、17.67°±0.2°、18.51°±0.2°、19.70°±0.2°、20·00°±0.2°、20·17°±0.2°、21.17°±0.2°、21.60°±0.2°、21.97°±0.2°、22.47°±0.2°、22.80°±0.2°、23.22°±0.2°、24.10°±0.2°、24.78°±0.2°、25.66°±0.2°、26.10°±0.2°、26.44°土0.2°、27.05°±0.2°、27.48°±0.2°、28.21°±0.2°、28.79°±0.2°、29.60°±0.2°、30.46°±0.2°、31.22°±0.2°、32.89°±0.2°、33.37°±0.2°、33.61°±0.2°、34.39°±0.2°、35.09?！?.2。、36·32。±0.2。、36·94?！?.2。、37·59?！?.2。和38.41?！?.2。的衍射峰，和/或其差示掃描量熱圖包含128.26°C±3°C的吸熱峰。[0031]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的酸加成鹽為甲磺酸鹽晶型1(E)，其中，甲磺酸鹽晶型I(E)具有基本上如圖22所示的X射線粉末衍射圖，和/或其具有基本上如圖23所示的差示掃描量熱圖。[0032]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的酸加成鹽為甲磺酸鹽晶型II，其中，甲磺酸鹽晶型II具有基本上如圖24所示的X射線粉末衍射圖，和/或其具有基本上如圖25所示的差示掃描量熱圖。[0033]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的酸加成鹽為鹽酸鹽無(wú)定形，其中，鹽酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖6所示的X射線粉末衍射圖；或[0034]所述的鹽為苯磺酸鹽無(wú)定形，其中，苯磺酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖7所示的X射線粉末衍射圖；或[0035]所述的鹽為對(duì)甲苯磺酸鹽無(wú)定形，其中，對(duì)甲苯磺酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖8所示的X射線粉末衍射圖；或[0036]所述的鹽為草酸鹽無(wú)定形，其中，草酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖9所示的X射線粉末衍射圖；或[0037]所述的鹽為檸檬酸鹽無(wú)定形，其中，檸檬酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖10所示的X射線粉末衍射圖；或[0038]所述的鹽為馬來(lái)酸鹽無(wú)定形，其中，馬來(lái)酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖11所示的X射線粉末衍射圖；或[0039]所述的鹽為氫溴酸鹽無(wú)定形，其中，氫溴酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖12所示的X射線粉末衍射圖；或[0040]所述的鹽為硫酸鹽無(wú)定形，其中，硫酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖13所示的X射線粉末衍射圖；或[0041]所述的鹽為硝酸鹽無(wú)定形，其中，硝酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖14所示的X射線粉末衍射圖；或[0042]所述的鹽為L(zhǎng)-酒石酸鹽無(wú)定形，其中，L-酒石酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖15所示的X射線粉末衍射圖；或[0043]所述的鹽為水楊酸鹽無(wú)定形，其中，水楊酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖16所示的X射線粉末衍射圖。[0044]另一方面，本發(fā)明涉及一種堿加成鹽，其為式(I)或式(Ia)所示化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽：[0045][0046]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的堿加成鹽選自鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽或銨鹽中的至少一種;或本發(fā)明所述的堿加成鹽選自式(I)或式(Ia)所示化合物與甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、異丙胺、2-乙氨基乙醇、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、銨、四甲基銨、四乙基銨、三乙醇胺、哌啶、哌嗪、嗎啉、精氨酸、賴氨酸、L-精氨酸、組氨酸、L-組氨酸、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、二環(huán)己基胺、1，6_己二胺、葡糖胺、肌氨酸、絲氨醇、三羥基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基_2,3,4_丁三醇、L-賴氨酸鹽或鳥氨酸形成的鹽中的至少一種。[0047]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的堿加成鹽為鈣鹽晶型1(D)，其中，鈣鹽晶型I(D)的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為9.14±0·2°、13.13±0.2°、17.31±0.2°、18.33±0.2°、19.07±0.2。、23.02±0.2。、23.88±0.2。和27.71±0.2。的衍射峰。[0048]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的堿加成鹽為鈣鹽晶型1(D)，其中，鈣鹽晶型I(D)的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為4·54±0·2°、9·14±0·2°、13·13±0·2°、17·31±0·2°、18.33土0.2。、19·07±0·2。、23·02±0·2。、23.88±0.2。、27.71±0.2。和31.75±0.2。的衍射峰。[0049]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的堿加成鹽為鈣鹽晶型1(D)，其中，鈣鹽晶型I(D)的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為4.54°±0.2°、9·14°±0.2°、11.09°±0.2°、11.79°±0.2°、13.13°±0.2°、13.75°±0.2°、14.29°±0.2°、16.43°±0.2°、16.78°±0.2°、17.31°土0.2°、18.33°±0.2°、19.07°±0.2°、20.45°±0.2°、20.81°±0.2°、22.01°±0.2°、23.02°±0.2°、23.88°±0.2°、24.87°±0.2°、25.48°±0.2°、26.43°±0.2°、27.71°±0.2°、28.80°±0.2°、30.87°±0.2°、31.75°±0.2°、32.48°±0.2°、33.55°±0.2°、35.04°土0.2°、36·18°±0.2°、36·76°±0.2°、38·73°±0.2°和39.16°±0.2°的衍射峰，和/或其拉曼光譜在52、82、107、139、194、235、254、301、355、390、425、440、497、551、600、622、656、690、720、749、773、802、824、852、900、953、1009、1069、1093、1113、1167、1211、1242、1309、1336、1369、1426、1494和1597cm-1處有吸收峰，可存在±2cm-1的誤差容限。[0050]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的堿加成鹽為鈣鹽晶型1(D)，其中，鈣鹽晶型I(D)具有基本上如圖17所示的X射線粉末衍射圖；或/和其具有基本上如圖18所示的拉曼光譜圖。[0051]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的堿加成鹽為鈉鹽無(wú)定形，其中，鈉鹽無(wú)定形具有基本上如圖19所示的X射線粉末衍射圖；或[0052]所述的鹽為鈣鹽無(wú)定形，其中，鈣鹽無(wú)定形具有基本上如圖20所示的X射線粉末衍射圖；或[0053]所述的鹽為L(zhǎng)-賴氨酸鹽無(wú)定形，其中，L-賴氨酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖21所示的X射線粉末衍射圖。[0054]一方面，本發(fā)明還提供制備式（I)或式（Ia)所示化合物酸加成鹽或堿加成鹽的方法，其中所述的方法包括:取式（I)或式（Ia)所示化合物溶于第一有機(jī)溶劑中，控溫下加入反離子溶液反應(yīng)，產(chǎn)生沉淀或加入第二有機(jī)溶劑后析出固體，收集沉淀或析出的固體，干燥即得。進(jìn)一步地，所述第一有機(jī)溶劑和所述第二有機(jī)溶劑各自獨(dú)立地為水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙醚、異丙醚、石油醚、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷、體積比為10:90~90:10的乙醇水溶液、丙酮、四氫呋喃、乙腈、甲乙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙二醇、N，N-二甲基甲酰胺或其組合。進(jìn)一步地，反應(yīng)過(guò)程中控制反應(yīng)溫度為20~80°C;-些實(shí)施例中，反應(yīng)過(guò)程中控制反應(yīng)溫度為20~70°C;另一些實(shí)施例中，反應(yīng)過(guò)程中控制反應(yīng)溫度為-20。(：、-15。(：、-10。(：、0。(：、10。(：、15。(：、20。(：、25。(：、30。(：、35。(：、40。(：、45。。、50。(：、55。(：、60。(：、65。(：、70。(：、75。(：、80。(：等。[0055]-方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，該藥物組合物含有本發(fā)明所述的式(I)或式(Ia)所示化合物的酸加成鹽或堿加成鹽或其組合，及其藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑或它們的組合。[0056]另一方面，本發(fā)明涉及式（I)或式（Ia)所示化合物的酸加成鹽或堿加成鹽或其組合或所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、處理、治療或減輕患者病毒性疾病。所述用途包括給予患者本發(fā)明所述的酸加成鹽或堿加成鹽或所述的藥物組合物的有效治療劑量。[0057]一些實(shí)施例中，所述病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。[0058]另一些實(shí)施例中，所述乙型肝炎感染引起的疾病是指肝硬化或肝細(xì)胞癌變。[0059]除非另有說(shuō)明，本發(fā)明使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所通常理解的具有相同含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過(guò)引用方式整體并入本發(fā)明。盡管在本發(fā)明的實(shí)踐或者測(cè)試中可以使用與本發(fā)明所述相似或者相同的任何方法和物質(zhì)，但是本發(fā)明中描述的是優(yōu)選的方法、設(shè)備和物質(zhì)。[0060]本發(fā)明中"室溫"指的是溫度由大約HTC到大約40°C。在一些實(shí)施例中，"室溫"指的是溫度由大約20°C到大約30°C;在另一些實(shí)施例中，"室溫"指的是溫度由大約25°C到大約30°C;在又一些實(shí)施例中，"室溫"指的是10°C、15°C、20°C、25°C、30°C、35°C、40°C等等。[0061]本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受"是指從毒理學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看可接受用于制藥應(yīng)用且不會(huì)不利地與活性成分相互作用的物質(zhì)。[0062]"藥學(xué)上可接受的鹽"表示處于健全醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)、適用于與人類和低等動(dòng)物組織接觸而無(wú)過(guò)度毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)等且具有相當(dāng)合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比的鹽，是本領(lǐng)域所熟知的，如文獻(xiàn)：Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmacolSci,66(1997),1-19詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，其通過(guò)引用并入本文。[0063]術(shù)語(yǔ)"互變異構(gòu)體"或"互變異構(gòu)形式"是指具有不同能量的可通過(guò)低能皇（lowenergybarrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的（如在溶液中），則可以達(dá)到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(protontautomer)(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體(prototropictautomer))包括通過(guò)質(zhì)子迀移來(lái)進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化，如（S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸和(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸互為互變異構(gòu)體。價(jià)鍵互變異構(gòu)體(valencetautomer)包括通過(guò)一些成鍵電子的重組來(lái)進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化。除非另外指出，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。[0064]本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)"多晶型的"或"多晶型現(xiàn)象"被定義為對(duì)于相同的化學(xué)分子有至少兩種不同的結(jié)晶排列的可能性。[0065]本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)"多晶型""多晶型物（polymorphs)"，晶體變化形式(crystalmodification)"、"晶形（crystalform)"、"結(jié)晶變化形式（crystallinemodification)"、"多晶型形式"和"結(jié)晶形式(crystallineform)"被理解為是同義的，在本發(fā)明中是化合物或化合物的酸加成鹽或堿加成鹽固體晶體形式，包括，但不限于，單組分或者多組分晶體，和/或化合物的多晶型物、溶劑化物、水合物、包合物、共晶、鹽、鹽的溶劑化物、鹽的水合物。[0066]本發(fā)明"藥學(xué)上可接受的酸加成鹽"是指式（I)或式(Ia)所示化合物同無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的加成鹽。適宜的無(wú)機(jī)酸鹽包括，但不限于:鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、高氯酸鹽、過(guò)硫酸鹽、半硫酸鹽、重硫酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、焦磷酸鹽、偏磷酸鹽；適宜的有機(jī)酸鹽包括，但不限于：甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、苯甲酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、丙酮酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙磺酸鹽、檸檬酸鹽、4-硝基苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、丙炔酸鹽、2-丁炔酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乙烯基乙酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、富馬酸鹽、羥乙基磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、半乳糖二酸鹽、葡庚糖酸鹽、扁桃酸鹽、1，2_乙烷基二磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽、己二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、羥基乙酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、異抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、L-天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、L-谷氨酸鹽、2-苯氧基苯甲酸鹽、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸鹽、乙酰乙酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、硼酸鹽、氯代苯甲酸鹽、樟腦酸鹽、衣康酸鹽、樟腦磺酸鹽、左旋樟腦磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、氨基磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、環(huán)戊基丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、丙烯酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、甘油磷酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、二葡萄糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、三甲基乙酸鹽、葡糖醛酸鹽、月桂酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯乙酸鹽、月桂基硫酸鹽、2-乙酰氧基苯甲酸鹽、煙酸鹽、肉桂酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、苯二甲酸鹽、戊二酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、羥基苯甲酸鹽、苯乙酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、3-苯基丙酸鹽、異丁酸鹽、新戊酸鹽、苦味酸鹽、硬脂酸鹽、2，2-二氯乙酸鹽、酰化氨基酸鹽、海藻酸鹽、4-乙酰氨基苯磺酸鹽、葵酸鹽、膽酸鹽、辛酸鹽、壬酸鹽、環(huán)拉酸鹽、酞酸鹽、鹽酸半胱氨酸鹽、山梨酸鹽、帕莫酸鹽、粘酸鹽、鹽酸甘氨酸鹽、萘二磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、二鹽酸胱氨酸鹽、十一酸鹽、聚乙烯磺酸鹽、磺基水楊酸鹽、苯基丁酸鹽、4-羥基丁酸鹽、聚乙烯硫酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和戊酸鹽。[0067]本發(fā)明"藥學(xué)上可接受的堿加成鹽"是指式（I)或式(Ia)所示化合物與堿形成的加成鹽。適宜的堿加成鹽包括，但不限于:鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、錳鹽、亞錳鹽、銅鹽、鋅鹽和銨鹽;或式（I)或式（Ia)所示化合物與甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、異丙胺、2-乙氨基乙醇、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、銨、四甲基銨、四乙基銨、三乙醇胺、哌啶、哌嗪、嗎啉、賴氨酸、精氨酸、L-精氨酸、組氨酸、L-組氨酸、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、二環(huán)己基胺、1，6_己二胺、葡糖胺、甜菜堿、咖啡因、膽堿、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、氨基葡萄糖、異丙基胺、甲基葡萄糖胺、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三丙胺、氨基丁三醇、甘氨酸、肌氨酸、絲氨醇、三羥基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基_2,3,4_丁三醇、L-賴氨酸鹽和鳥氨酸形成的鹽。[0068]"晶型"或"結(jié)晶形式"是指具有高度規(guī)則化學(xué)結(jié)構(gòu)的固體，包括，但不限于，單組分或者多組分晶體，和/或化合物的多晶型物、溶劑化物、水合物、包合物、共晶、鹽、鹽的溶劑化物、鹽的水合物。物質(zhì)的結(jié)晶形式可通過(guò)本領(lǐng)域已知的許多方法得到。這種方法包括，但不限于，熔體結(jié)晶、熔體冷卻、溶劑結(jié)晶、在限定的空間中結(jié)晶，例如，在納米孔或者毛細(xì)管中，在表面或者模板上結(jié)晶，例如，在聚合物上，在添加劑如共結(jié)晶反分子的存在下結(jié)晶、去溶劑、脫水、快速蒸發(fā)、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴(kuò)散、升華、反應(yīng)結(jié)晶、反溶劑添加、研磨和溶劑滴研磨等。[0069]"無(wú)定形"或"無(wú)定形形式"是指物質(zhì)的質(zhì)點(diǎn)（分子、原子、離子)在三維空間排列無(wú)周期性時(shí)形成的物質(zhì)，其特征是具有漫射的不具尖峰的X射線粉末衍射圖。無(wú)定形是固體物質(zhì)的一種特殊的物理形式，其局部有序的結(jié)構(gòu)特征，提示其與晶型物質(zhì)有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。物質(zhì)的無(wú)定形形式可通過(guò)本領(lǐng)域已知的許多方法得到。這種方法包括，但不限于，驟冷法、反溶劑絮凝法、球磨法、噴霧干燥法、冷凍干燥法、濕法制粒法和固體分散體技術(shù)等等。[0070]"溶劑"是指一種物質(zhì)(典型地是一種液體），該物質(zhì)能夠完全地或部分地溶解另一種物質(zhì)（典型地是一種固體）。用于本發(fā)明實(shí)施的溶劑包括但并不限于:水、乙酸、乙醚、異丙醚、石油醚、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷、體積比為10:90~90:10的乙醇水溶液、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亞砜、1，4_二氧六環(huán)、乙醇、乙酸乙酯、正丁醇、叔丁醇、N，N_二甲基乙酰胺、N，N_二甲基甲酰胺、甲酰胺、蟻酸、己烷、異丙醇、甲醇、甲基乙基酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、正丙醇、2-丙酮、啦啶、四氫呋喃、甲乙酮、甲苯、二甲苯、它們的混合物等等。[0071]"反溶劑"是指促進(jìn)產(chǎn)物(或產(chǎn)物前體)從溶劑中沉淀的流體。反溶劑可以包括冷氣體、或通過(guò)化學(xué)反應(yīng)促進(jìn)沉淀的流體、或降低產(chǎn)物在溶劑中的溶解度的流體;其可以是與溶劑相同的液體但是處于不同溫度，或者它可以是與溶劑不同的液體。[0072]"溶劑化物"是指在表面、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶劑，所述溶劑可以是水、乙酸、乙酸正丙酯、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亞砜、I，4-二氧六環(huán)、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蟻酸、庚烷、己烷、異丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氫呋喃、甲苯、二甲苯以及它們的混合物等等。溶劑化物的一個(gè)具體例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶劑是水。在物質(zhì)的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶劑。[0073]晶型或無(wú)定形可以通過(guò)多種技術(shù)手段進(jìn)行鑒別，例如X射線粉末衍射(XRPD)、紅外吸收光譜法（IR)、熔點(diǎn)法、差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光譜、X射線單晶衍射、溶解量熱法、掃描電子顯微鏡（SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。[0074]在本發(fā)明中，所述的酸加成鹽或堿加成鹽中可以含有溶劑，在一些情況下，酸加成鹽或堿加成鹽中所含的溶劑有助于酸加成鹽或堿加成鹽結(jié)晶形式的內(nèi)部穩(wěn)定性，常見的溶劑包括水、乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸正丙酯、四氫呋喃、丙酮、異丙醚、乙醚、乙酸異丙酯、正庚烷、乙酸乙酯等。含有一定量水或其他溶劑的酸加成鹽或堿加成鹽只要具有本發(fā)明所述的酸加成鹽或堿加成鹽的任一特征，均應(yīng)認(rèn)為包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。[0075]X射線粉末衍射(XRPD)可檢測(cè)晶型的變化、結(jié)晶度、晶構(gòu)狀態(tài)等信息，是鑒別晶型的常用手段。XRPD圖譜的峰位置主要取決于晶型的結(jié)構(gòu)，對(duì)實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)相對(duì)不敏感，而其相對(duì)峰高取決于與樣品制備和儀器幾何形狀有關(guān)的許多因素。因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD圖，其基本上如本發(fā)明附圖中提供的XRPD圖所示。同時(shí)，XRH)圖譜的2Θ的量度可以有實(shí)驗(yàn)誤差，不同儀器以及不同樣品之間，XRH)圖譜的2Θ的量度可能會(huì)略有差別，因此所述2Θ的數(shù)值不能視為絕對(duì)的。根據(jù)本試驗(yàn)所用儀器狀況，衍射峰存在±〇.2°的誤差容限。[0076]差示掃描量熱(DSC)是在程序控制下，通過(guò)不斷加熱或降溫，測(cè)量樣品與惰性參比物(常用Ct-Al2O3)之間的能量差隨溫度變化的一種技術(shù)。DSC曲線的熔化峰高取決于與樣品制備和儀器幾何形狀有關(guān)的許多因素，而峰位置對(duì)實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)相對(duì)不敏感。因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC圖，其基本上如本發(fā)明附圖中提供的DSC圖所示。同時(shí)，DSC圖譜可以有實(shí)驗(yàn)誤差，不同儀器以及不同樣品之間，DSC圖譜的峰位置和峰值可能會(huì)略有差別，因此所述DSC吸熱峰的峰位置或峰值的數(shù)值不能視為絕對(duì)的。根據(jù)本試驗(yàn)所用儀器狀況，熔化峰存在±3°C的誤差容限。[0077]玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變是指非晶態(tài)物質(zhì)在高彈態(tài)和玻璃態(tài)之間的轉(zhuǎn)變，是該物質(zhì)的固有性質(zhì)；它所對(duì)應(yīng)的轉(zhuǎn)變溫度為玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)，是非晶態(tài)物質(zhì)的一個(gè)重要物理性質(zhì)。玻璃化轉(zhuǎn)變是與分子運(yùn)動(dòng)有關(guān)的現(xiàn)象，因而，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)主要取決于物質(zhì)的結(jié)構(gòu)，而對(duì)實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)等相對(duì)不敏感。根據(jù)本試驗(yàn)所用儀器狀況，熔化峰存在±3°C的誤差容限。[0078]差示掃描量熱(DSC)還可用于檢測(cè)分析晶型是否有轉(zhuǎn)晶或混晶現(xiàn)象。[0079]化學(xué)組成相同的固體，在不同的熱力學(xué)條件下，常會(huì)形成晶體結(jié)構(gòu)不同的同質(zhì)異構(gòu)體，或稱為變體，這種現(xiàn)象稱為同質(zhì)多晶或同質(zhì)多相現(xiàn)象。當(dāng)溫度和壓力條件變化時(shí)，變體之間會(huì)發(fā)生相互轉(zhuǎn)變，此現(xiàn)象稱為晶型轉(zhuǎn)變。由于晶型轉(zhuǎn)變，晶體的力學(xué)、電學(xué)、磁學(xué)等性能會(huì)發(fā)生巨大的變化。當(dāng)晶型轉(zhuǎn)變的溫度在可測(cè)范圍內(nèi)時(shí)，在差示掃描量熱(DSC)圖上可觀察到這一轉(zhuǎn)變過(guò)程，其特征在于，DSC圖具有反映這一轉(zhuǎn)變過(guò)程的放熱峰，同時(shí)具有兩個(gè)或多個(gè)吸熱峰，分別為轉(zhuǎn)變前后的不同晶型的特征吸熱峰。[0080]熱重分析(TGA)是在程序控制下，測(cè)定物質(zhì)的質(zhì)量隨溫度變化的一種技術(shù)，適用于檢查晶體中溶劑的喪失或樣品升華、分解的過(guò)程，可推測(cè)晶體中含結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的情況。TGA曲線顯示的質(zhì)量變化取決于樣品制備和儀器等許多因素;不同儀器以及不同樣品之間，TGA檢測(cè)的質(zhì)量變化略有差別。根據(jù)本試驗(yàn)所用的儀器狀況，質(zhì)量變化存在±0.1%的誤差容限。[0081]拉曼光譜(Roman)是用來(lái)研究分子的振動(dòng)模式、旋轉(zhuǎn)模式和在一系統(tǒng)里的其他低頻模式的一種分光技術(shù)。同一分子的不同空間結(jié)構(gòu)(不同晶型或無(wú)定形），具有不同的拉曼活性，因此應(yīng)用拉曼光譜可以測(cè)定和鑒別晶型或無(wú)定形。拉曼光譜的峰位置主要與物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相關(guān)，對(duì)于實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)相對(duì)不敏感，而峰強(qiáng)度取決于樣品的制備和儀器等因素。因而，本發(fā)明的晶型或無(wú)定形的特征在于具有特征峰位置的拉曼光譜圖，其基本上如本發(fā)明附圖中提供的拉曼光譜圖所示。同時(shí)，拉曼光譜可以有實(shí)驗(yàn)誤差，不同儀器以及不同樣品之間，拉曼光譜的峰位置和峰值可能會(huì)略有差別，因此所述拉曼光譜的峰位置或峰強(qiáng)度的數(shù)值不能視為絕對(duì)的。根據(jù)本試驗(yàn)所用儀器狀況，吸收峰存在±2CHT1的誤差容限。[0082]在同一分子的不同空間結(jié)構(gòu)中，某些化學(xué)鍵的鍵長(zhǎng)、鍵角會(huì)有所不同，致使其振動(dòng)-轉(zhuǎn)動(dòng)躍迀能級(jí)不同，與其相應(yīng)的紅外光譜的某些主要特征如吸收帶頻率、峰形、峰位、峰強(qiáng)度等也會(huì)出現(xiàn)差異，因此紅外光譜可用于藥物多晶型研究。本發(fā)明的晶型或無(wú)定形的特征在于具有特征峰位置的傅里葉紅外(FT-IR)光譜圖，其基本上如本發(fā)明附圖中提供的傅里葉紅外光譜圖所示。同時(shí)，傅里葉紅外光譜可以有實(shí)驗(yàn)誤差，不同儀器以及不同樣品之間，傅里葉紅外光譜的峰位置和峰值可能會(huì)略有差別，因此所述傅里葉紅外光譜的峰位置或峰強(qiáng)度的數(shù)值不能視為絕對(duì)的。根據(jù)本試驗(yàn)所用儀器狀況，吸收峰存在±2(3!!^的誤差容限。[0083]在本發(fā)明的上下文中，X-射線粉末衍射圖中的2Θ值均以度(°)為單位。[0084]術(shù)語(yǔ)"基本上如圖所示"是指X-射線粉末衍射圖或DSC圖或拉曼光譜圖或紅外光譜圖中至少50%，或至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少90%，或至少95%，或至少99%的峰顯示在其圖中。[0085]當(dāng)提及譜圖或/和出現(xiàn)在圖中的數(shù)據(jù)時(shí)，"峰"指本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠識(shí)別的不會(huì)歸屬于背景噪音的一個(gè)特征。[0086]"基本上純凈的"是指一種晶型基本上不含另外一種或多種晶型，即晶型的純度至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少93%，或至少95%，或至少98%，或至少99%，或至少99.5%，或至少99.6%，或至少99.7%，或至少99.8%，或至少99.9%，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的總體積或總重量中的百分比少于20%，或少于10%，或少于5%，或少于3%，或少于1%，或少于0.5%，或少于0.1%，或少于0.01%。[0087]"基本上不含"是指一種或多種其它晶型在晶型的總體積或總重量中的百分比少于20%，或少于10%，或少于5%，或少于4%，或少于3%，或少于2%，或少于1%，或少于0.5%，或少于0.1%，或少于0.01%。[0088]"相對(duì)強(qiáng)度"是指X-射線粉末衍射圖（XRPD)的所有衍射峰中第一強(qiáng)峰的強(qiáng)度為100%時(shí)，其它峰的強(qiáng)度與第一強(qiáng)峰的強(qiáng)度的比值。[0089]在本發(fā)明的上下文中，當(dāng)使用或者無(wú)論是否使用"大約"或"約"等字眼時(shí)，表示在給定的值或范圍的10%以內(nèi)，適當(dāng)?shù)卦?%以內(nèi)，特別是在1%以內(nèi)?；蛘?，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，術(shù)語(yǔ)"大約"或"約"表示在平均值的可接受的標(biāo)準(zhǔn)誤差范圍內(nèi)。每當(dāng)公開一個(gè)具有N值的數(shù)字時(shí)，任何具有N+/-1%，N+/-2%，N+/-3%，N+/-5%，N+/-7%，N+/-8%或N+/-10%值以內(nèi)的數(shù)字會(huì)被明確地公開，其中是指加或減。[0090]除非其他方面表明，本發(fā)明所描述的結(jié)構(gòu)式包括所有的同分異構(gòu)形式（如對(duì)映異構(gòu)，非對(duì)映異構(gòu)，和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu)））：例如含有不對(duì)稱中心的R、S構(gòu)型，雙鍵的（Z)、(E)異構(gòu)體，和(Z)、(E)的構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明的化合物的單個(gè)立體化學(xué)異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，或幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象異構(gòu)體)的混合物都屬于本發(fā)明的范圍。[0091]除非其他方面表明，本發(fā)明的化合物的所有互變異構(gòu)形式都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，除非其他方面表明，本發(fā)明所描述的化合物的結(jié)構(gòu)式包括一個(gè)或多個(gè)不同的原子的富集同位素。同位素富集的化合物具有本發(fā)明給出的結(jié)構(gòu)，除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有所選擇原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替換?？梢氡景l(fā)明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、nC、13C、14C、15N、170、180、18F、31P、32P、35S、36CMP125I0[0092]另一方面，本發(fā)明所述化合物包括同位素富集的本發(fā)明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C的化合物。該類同位素富集的化合物可用于代謝研究(使用14C)、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究(使用例如2H或3H)、檢測(cè)或成像技術(shù)，如正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)或包括藥物或底物組織分布測(cè)定的單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)，或可用于患者的放療中。18F富集的化合物對(duì)PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素富集的式(I)或（Ia)所示化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的常規(guī)技術(shù)或本發(fā)明中的實(shí)施例和制備過(guò)程所描述使用合適的同位素標(biāo)記試劑替代原來(lái)使用過(guò)的未標(biāo)記試劑來(lái)制備。[0093]此外，較重同位素特別是氘（即，2H或D)的取代可提供某些治療優(yōu)點(diǎn)，這些優(yōu)點(diǎn)是由代謝穩(wěn)定性更高帶來(lái)的。例如，體內(nèi)半衰期增加或劑量需求降低或治療指數(shù)得到改善帶來(lái)的。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明中的氘被看作式（I)或（Ia)所示化合物的取代基?？梢杂猛凰馗患蜃觼?lái)定義該類較重同位素特別是氘的濃度。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)"同位素富集因子"是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發(fā)明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對(duì)各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5%的氘摻入）、至少4000(60%的氘摻入）、至少4500(67.5%的氘摻入），至少5000(75%的氘摻入），至少5500(82.5%的氘摻入）、至少6000(90%的氘摻入）、至少6333.3(95%的氘摻入）、至少6466.7(97%的氘摻入）、至少6600(99%的氘摻入)或至少6633.3(99.5%的氘摻入）的同位素富集因子。本發(fā)明可藥用的溶劑化物包括其中結(jié)晶溶劑可以是同位素取代的例如D20、丙酮-d6、DMS〇-d6的那些溶劑化物。[0094I本發(fā)明中立體化學(xué)的定義和慣例的使用通常參考以下文獻(xiàn)：S.p.Parker,Ed.，McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork；andEliel,E.andWilenjS.,^StereochemistryofOrganicCompounds"，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1994.本發(fā)明的化合物可以包含不對(duì)稱中心或手性中心，因此存在不同的立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物所有的立體異構(gòu)形式，包括但絕不限于，非對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，和它們的混合物，如外消旋混合物，組成了本發(fā)明的一部分。很多有機(jī)化合物都以光學(xué)活性形式存在，即它們有能力旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面。在描述光學(xué)活性化合物時(shí)，前綴D、L或R、S用來(lái)表示分子手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。前綴d、l或(+)、（-)用來(lái)命名化合物平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號(hào)，（-)或1是指化合物是左旋的，前綴(+)或d是指化合物是右旋的。這些立體異構(gòu)體的化學(xué)結(jié)構(gòu)是相同的，但是它們的立體結(jié)構(gòu)不一樣。特定的立體異構(gòu)體可以是對(duì)映體，異構(gòu)體的混合物通常稱為對(duì)映異構(gòu)體混合物。50:50的對(duì)映體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體，這可能導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)過(guò)程中沒(méi)有立體選擇性或立體定向性。術(shù)語(yǔ)"外消旋混合物"和"外消旋體"是指等摩爾的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的混合物，缺乏光學(xué)活性。[0095]像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體，輔劑，或賦形劑，這些像本發(fā)明所應(yīng)用的，包括任何溶劑，稀釋劑，或其他液體賦形劑，分散劑或懸浮劑，表面活性劑，等滲劑，增稠劑，乳化劑，防腐劑，固體粘合劑或潤(rùn)滑劑，等等，適合于特有的目標(biāo)劑型。如以下文獻(xiàn)所描述的：InRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&ffilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan，1988_1999，MarcelDekker,NewYork,綜合此處文獻(xiàn)的內(nèi)容，表明不同的載體可應(yīng)用于藥學(xué)上可接-受的組合物的制劑和它們公知的制備方法。除了任何常規(guī)的輔劑與本發(fā)明的化合物不相容的范圍，例如所產(chǎn)生的任何不良的生物效應(yīng)或與藥學(xué)上可接受的組合物的任何其他組分以有害的方式產(chǎn)生的相互作用，它們的用途也是本發(fā)明所考慮的范圍。[0096]本發(fā)明化合物的酸加成鹽或堿加成鹽或所述的藥物組合物適用于傳染性肝炎的急性和慢性病毒感染的治療，尤其是能有效的抑制乙型肝炎病毒(HBV)，適用于治療或減輕患者病毒引起的疾病尤其是急性和慢性持續(xù)的HBV病毒感染，HBV引發(fā)的慢性病毒病可能導(dǎo)致病態(tài)變嚴(yán)重，慢性乙型肝炎病毒感染在許多情況下可導(dǎo)致肝硬化和/或肝細(xì)胞癌變。[0097]可作為藥學(xué)上可接受輔劑的物質(zhì)包括，但并不限于，載體如離子交換劑;鋁;硬脂酸鋁；卵磷脂;血清蛋白，如人血清蛋白；緩沖物質(zhì)如磷酸鹽;甘氨酸；山梨酸；山梨酸鉀;飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物;水;鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽;膠體硅;三硅酸鎂;聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂;蠟;聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體;羊毛脂;糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖;淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉;纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素;樹膠粉;麥芽；明膠;滑石粉;油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇;酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯;瓊脂;緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁;海藻酸;無(wú)熱原的水;等滲鹽;林格(氏）溶液;乙醇;磷酸緩沖溶液;和其他無(wú)毒的合適的潤(rùn)滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂;著色劑;釋放劑;包衣衣料;甜味劑;調(diào)味劑;香料;防腐劑和抗氧化劑;賦形劑如粘合劑如糖漿，阿拉伯膠、山梨醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮和稀釋劑。[0098]本發(fā)明化合物的酸加成鹽或堿加成鹽藥物組合物，可以用以下所述的任意方式給與：口服給藥、噴霧吸入法、局部給藥、經(jīng)直腸給藥、經(jīng)鼻給藥、局部給藥、陰道給藥、非腸道給藥如皮下、靜脈、肌內(nèi)、腹腔內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)、或顱內(nèi)注射或輸液，或借助一種外植的儲(chǔ)器用藥。優(yōu)選的方式為口服給藥、肌注、向腹膜內(nèi)給藥或靜脈注射。[0099]本發(fā)明化合物的酸加成鹽或堿加成鹽或含有藥學(xué)上可接受的組合物可以是以單位劑量形式給藥。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型。液體劑型可以是真溶液類、膠體類、微粒劑型、混懸劑型。其他劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑、凍干粉針劑、包合物、埋植劑、貼劑、擦劑等。[0100]口服片劑和膠囊可以含有賦形劑如粘合劑，如糖漿、阿拉伯膠、山梨醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮;填充劑，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇、氨基乙酸;潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、硅土;崩解劑，如馬鈴薯淀粉;或可接受的增潤(rùn)劑如月桂醇鈉硫酸鹽。片劑可以用制藥學(xué)上公知的方法包衣。[0101]口服液可以制成水合油的懸浮液、溶液、乳濁液、糖漿或酏劑，也可以制成干品，用前補(bǔ)充水或其它合適的媒質(zhì)。這種液體制劑可以包含常規(guī)的添加劑，如懸浮劑、山梨醇、纖維素甲醚、葡萄糖糖漿、凝膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氫化的食用油月旨、乳化劑，如卵磷脂、山梨聚醣單油酸鹽、阿拉伯膠;或非水載體(可能包含可食用油），如杏仁油，油脂如甘油、乙二醇、或乙醇;防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯、山梨酸。如需要可添加調(diào)味劑或著色劑。[0102]栓劑可包含常規(guī)的栓劑基質(zhì)，如可可黃油或其他甘油酯。[0103]對(duì)胃外投藥，液態(tài)劑型通常由化合物和一種消毒的載體制成。載體首選水。依照所選載體和藥物濃度的不同，化合物既可溶于載體中也可制成懸浮溶液，在制成注射用溶液時(shí)先將化合物溶于水中，過(guò)濾消毒后裝入封口瓶或安瓿中。[0104]當(dāng)皮膚局部施用時(shí)，本發(fā)明化合物可以制成適當(dāng)?shù)能浉?，洗劑，或霜?jiǎng)┑男问?，其中活性成分懸浮或溶解于一種或多種的載體中，其中軟膏制劑可以使用的載體包括但不局限于:礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蠟和水;洗劑和霜?jiǎng)┛墒褂玫妮d體包括但不限于:礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、吐溫60、十六烷酯蠟、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。[0105]一般而言，已經(jīng)證明有利的是無(wú)論在人體醫(yī)藥還是在獸醫(yī)藥中，本發(fā)明活性化合物的給藥總量每24小時(shí)為約0.5-500mg，優(yōu)選l-100mg/kg體重，如果合適的話，分多次單劑量給藥，以達(dá)到所要求的效果。單劑量中含活性化合物的量?jī)?yōu)選為約l-80mg，更優(yōu)選為1-50mg/kg體重，但也可以不按照上述的劑量，即取決于治療對(duì)象的種類和體重、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、制劑的類型和藥物的給藥方式，以及給藥周期或時(shí)間間隔。[0106]本發(fā)明提供的藥物組合物中還包含抗HBV藥物，其中，抗HBV藥物為HBV聚合酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑或干擾素。[0107]HBV藥物有拉米夫定、替比夫定、替諾福韋酯、恩替卡韋、阿德福韋酯、Alfaferone、Alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他濱、法普洛韋、干擾素、寶甘靈CP、因特芬、干擾素α-lb、干擾素α、干擾素a-2a、干擾素β-la、干擾素α-2、白細(xì)胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干擾素a-2a、病毒唑、羅擾素-Α、西佐喃、Euforavac、rintatolimod、Phosphazid、!feplisav、干擾素a-2b、左旋咪唑和丙帕鍺等。[0108]本發(fā)明另一方面涉及一種本發(fā)明化合物的酸加成鹽或堿加成鹽或藥物組合物來(lái)制備用于預(yù)防、處理、治療或減輕患者乙型肝炎疾病的藥物的用途，包括給予患者藥學(xué)上可接受的有效劑量對(duì)患者進(jìn)行給藥。乙型肝炎疾病是指由乙肝病毒感染或乙型肝炎感染導(dǎo)致引起的肝臟疾病，包括急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌。急性乙型肝炎病毒感染可以是無(wú)癥狀或表現(xiàn)為急性肝炎癥狀。慢性病毒感染患者患有活動(dòng)性疾病，可發(fā)展為肝硬化和肝癌?！靖綀D說(shuō)明】[0109]圖1為式(Ia)所示化合物鹽酸鹽晶型I(B)的X射線粉末衍射(XRPD)圖。[0110]圖2為式(Ia)所示化合物鹽酸鹽晶型II的X射線粉末衍射(XRPD)圖。[0111]圖3為式（Ia)所示化合物鹽酸鹽晶型II的差示掃描量熱(DSC)圖。[0112]圖4為式（Ia)所示化合物氫溴酸鹽晶型I(C)的X射線粉末衍射(XRPD)圖。[0113]圖5為式(Ia)所示化合物氫溴酸鹽晶型I(C)的差示掃描量熱(DSC)圖。[0114]圖6為式(Ia)所示化合物鹽酸鹽無(wú)定形的X射線粉末衍射(XRPD)圖。[0115]圖7為式(Ia)所示化合物苯磺酸鹽無(wú)定形的X射線粉末衍射(XRPD)圖。[0116]圖8為式(Ia)所示化合物對(duì)甲苯磺酸鹽無(wú)定形的X射線粉末衍射(XRPD)圖。[0117]圖9為式(Ia)所示化合物草酸鹽無(wú)定形的X射線粉末衍射(XRPD)圖。[0118]圖10為式(Ia)所示化合物檸檬酸鹽無(wú)定形的X射線粉末衍射(XRPD)圖。[0119]圖11為式(Ia)所示化合物馬來(lái)酸鹽無(wú)定形的X射線粉末衍射(XRPD)圖。[0120]圖12為式(Ia)所示化合物氫溴酸鹽無(wú)定形的X射線粉末衍射(XRPD)圖。[0121]圖13為式(Ia)所示化合物硫酸鹽無(wú)定形的X射線粉末衍射(XRPD)圖。[0122]圖14為式(Ia)所示化合物硝酸鹽無(wú)定形的X射線粉末衍射(XRPD)圖。[0123]圖15為式（Ia)所示化合物L(fēng)-酒石酸鹽無(wú)定形的X射線粉末衍射(XRPD)圖。[0124]圖16為式(Ia)所示化合物水楊酸鹽無(wú)定形的X射線粉末衍射(XRPD)圖。[0125]圖17為式(Ia)所示化合物鈣鹽晶型I(D)的X射線粉末衍射(XRPD)圖。[0126]圖18為式(Ia)所示化合物鈣鹽晶型I(D)的拉曼光譜(Roman)圖。[0127]圖19為式(Ia)所示化合物鈉鹽無(wú)定形的X射線粉末衍射(XRPD)圖。[0128]圖20為式（Ia)所示化合物鈣鹽無(wú)定形的X射線粉末衍射(XRPD)圖。[0129]圖21為式（Ia)所示化合物L(fēng)-賴氨酸鹽無(wú)定形的X射線粉末衍射(XRPD)圖。[0130]圖22為式(Ia)所示化合物甲磺酸鹽晶型I(E)的X射線粉末衍射(XRPD)圖。[0131]圖23為式（Ia)所示化合物甲磺酸鹽晶型I(E)的差示掃描量熱(DSC)圖。[0132]圖24為式（Ia)所示化合物甲磺酸鹽晶型II的X射線粉末衍射(XRPD)圖。[0133]圖25為式（Ia)所示化合物甲磺酸鹽晶型II的差示掃描量熱(DSC)圖。[0134]一般合成方法[0135]下面所描述的實(shí)施例，除非其他方面表明，所有的溫度定為攝氏度（°C)。除非其他方面表明，試劑購(gòu)買于商品供應(yīng)商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用時(shí)都沒(méi)有經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學(xué)試劑廠，廣州化學(xué)試劑廠，天津好寓宇化學(xué)品有限公司，青島騰龍化學(xué)試劑有限公司和青島海洋化工廠購(gòu)買得到。[0136]核磁共振光譜數(shù)據(jù)通過(guò)BrukerAvance400核磁共振譜儀或BrukerAvanceIIIHD600核磁共振譜儀來(lái)測(cè)定，以⑶Cl3,DMS〇-d6,⑶30D或d6-丙酮為溶劑（報(bào)導(dǎo)以ppm為單位），用TMS(Oppm)或氯仿（7.25ppm)作為參照標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)多重峰的時(shí)候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰），s，s(singlet，singlet，單峰，單峰），(!（doublet，雙峰），t(triplet，三重峰），m(multiplet，多重峰），br(broadened，寬峰），dd(doubletofdoublets，雙二重峰），ddd(doubletofdoubletofdoublets，雙雙二重峰），dt(doubletoftriplets，雙三重峰），ddt(doubletofdoubletoftriplets，雙雙三重峰），td(tripletofdoublets，三雙重峰），br.s(broadenedsinglet，寬單峰）。偶合常數(shù)，用赫茲(Hz)表示。[0137]本發(fā)明所用X射線粉末衍射分析方法為:Empyrean衍射儀，使用Cu-Ka輻射(45KV，40mA)獲得X射線粉末衍射圖。在單晶硅樣品架上將粉末狀樣品制備成薄層，放在旋轉(zhuǎn)樣品臺(tái)上，在3°-40°的范圍內(nèi)以0.0168°步長(zhǎng)進(jìn)行分析。使用DataCollector軟件收集數(shù)據(jù)，HighScorePlus軟件處理數(shù)據(jù)，DataViewer軟件讀取數(shù)據(jù)。[0138]本發(fā)明所用差示掃描量熱(DSC)分析方法為:使用帶有熱分析控制器的TAQ2000模件進(jìn)行差示掃描量熱。收集數(shù)據(jù)并使用TAInstrumentsThermalSolutions軟件進(jìn)行分析。將約l_5mg樣品準(zhǔn)確地稱重到帶有蓋子的特制鋁坩堝中，使用HTC/分鐘的線形加熱裝置，從室溫至大約250°C進(jìn)行樣品分析。在使用期間，將DSC小室用干燥氮?dú)獯祾摺0139]本發(fā)明所用熱失重(TGA)分析方法為:使用帶有熱分析控制器的TAQ500模件進(jìn)行熱失重。收集數(shù)據(jù)并使用TAInstrumentsThermalSolutions軟件進(jìn)行分析。將約IOmg樣品準(zhǔn)確地稱重到鉑金樣品盤中，使用l〇°C/分鐘的線形加熱裝置，從室溫至大約300°C進(jìn)行樣品分析。在使用期間，將TGA爐室用干燥氮?dú)獯祾?。[0140]本發(fā)明所用拉曼光譜(Roman)分析方法為:使用ThermoDXR型激光共焦拉曼光譜儀測(cè)試，MONIC軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。激光波長(zhǎng):780nm，激光能量:24Mw，檢測(cè)范圍：3500~50CHT1，掃描次數(shù):20次，分辨率:4·7~8·7cnf1。[0141]本發(fā)明所用傅里葉紅外(FT-IR)分析方法為:采用德國(guó)布魯克TENS0R27紅外光譜儀測(cè)試，OPUS軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。KBr壓片，掃描次數(shù)：16次，波數(shù)范圍：4000~^Ocnf1，分辨率:2cm-1O[0142]本發(fā)明的溶解度采用Aglient1200高效液相色譜儀VWD檢測(cè)器測(cè)定，色譜柱型號(hào)為WatersXbridge_C18(4·6X150mm，5ym)。檢測(cè)波長(zhǎng)為250nm，流速為I.OmL/min，柱溫為35°C，流動(dòng)相為乙腈-水(v/v=40/60)。[0143]低分辨率質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)通過(guò)配備G1312A二元栗和aG1316ATCC(柱溫保持在30°C)的Agilent6320系列LC-MS的光譜儀來(lái)測(cè)定的，G1329A自動(dòng)采樣器和G1315BDAD檢測(cè)器應(yīng)用于分析，ESI源應(yīng)用于LC-MS光譜儀。[0144]低分辨率質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)通過(guò)配備G1311A四元栗和G1316ATCC(柱溫保持在30°C)的Agilent6120系列LC-MS的光譜儀來(lái)測(cè)定的，G1329A自動(dòng)采樣器和G131?DAD檢測(cè)器應(yīng)用于分析，ESI源應(yīng)用于LC-MS光譜儀。[0145]以上兩種光譜儀都配備了AgilentZorbaxSB-C18柱，規(guī)格為2.1X30mm，5ym。注射體積是通過(guò)樣品濃度來(lái)確定;流速為〇.6mL/min;HPLC的峰值是通過(guò)在210nm和254nm處的UV-Vis波長(zhǎng)來(lái)記錄讀取的。流動(dòng)相為0.1%的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1%的甲酸超純水溶液(相B)。梯度洗脫條件如表1所示：[0146]表1:低分辨率質(zhì)譜流動(dòng)相的梯度洗脫條件[0148]化合物純度是通過(guò)Agilent1100系列高效液相色譜(HPLC)來(lái)評(píng)價(jià)的，其中UV檢測(cè)在2IOnm和254nm處，ZorbaxSB-Cl8柱，規(guī)格為2·IX30mm，4μπι，10分鐘，流速為0·6mL/min，5-95%的(0.1%甲酸乙腈溶液)的(0.1%甲酸水溶液），柱溫保持在40°C。[0149]化合物色譜制備分離是通過(guò)Agilent1260系列高效液相色譜(HPLC)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，其中UV檢測(cè)在278nm處，CalesiI0DS-120(4·6X250mm，120A，IOu)柱，流速為1·OmL/min，流動(dòng)相為（IOmMZnS〇4+20mML-纈氨酸緩沖液）：甲醇(￥3)=50:50，柱溫保持在30°(：?！揪唧w實(shí)施方式】[0150]下面的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述，然而，這些實(shí)施例不應(yīng)作為對(duì)本發(fā)明的范圍的限制。[0151]實(shí)施例l(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸（I)無(wú)定形制備[0152]12345取(3S)-4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸（10g，11.8mmol，其制備方法參考專利W02014029193實(shí)施例32中記載的制備方法），經(jīng)制備色譜分離純化，得到產(chǎn)物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸(3.8g，產(chǎn)率:38%)，為黃色泡沫狀固體。2MS(ESI,pos.ion)m/z:494.9[M+H]+；31HMffi(400MHz，DMS0-d6)S(ppm):12.52(br，lH),9.86(s，lH),8.03((1,1H),7.94(d，lH),7.43-7.38(m，2H)，7.16(td，lH)，6.04(s，lH)，4.24(d，lH)，4.06-3.97(m，2H),3.84(dd,lH),3.73-3.66(m,2H),3.64-3.59(m,lH),3.51(s,3H),3.10-3.06(m,lH),2.43-2.39(m,1H).4實(shí)施例2(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-l，6-5二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸對(duì)甲苯磺酸鹽無(wú)定形的制備和鑒定[0157][0158]l.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸對(duì)甲苯磺酸鹽無(wú)定形的制備：[0159]70°C下，將對(duì)甲苯磺酸一水合物(42mg)的乙酸異丙酯（0.5mL)溶液加入到化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸（IOOmg)的異丙醚（IOmL)溶液中，保溫反應(yīng)15小時(shí)，降至室溫，抽濾，濾餅用乙酸異丙酯(2.〇!11〇洗滌，25°(：真空干燥，得到黃色固體化合物(3)-4-(((1〇-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸對(duì)甲基苯磺酸鹽（57mg，產(chǎn)率42.3%)。[0160]1HMffi(400MHz，DMSO-(I6)S(ppm):8.08(s，2H)，7.55-7.41(m，4H)，7.21(d，J=8.0Hz,lH),7.ll(d,J=7.9Hz,2H),6.03(s,lH),4.61(s,2H),4.33(s,2H),4.04(s,3H),3.83(s,2H),3.55(s,3H),2.99(s,1H),2.29(s,3H).[0161]2.(3)-4-(((1〇-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸對(duì)甲苯磺酸鹽無(wú)定形的鑒定[0162]通過(guò)EmpyreanX射線粉末衍射(XRPD)分析鑒定:使用Cu-Ka輻射，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖8所示。[0163]實(shí)施例3(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸水楊酸鹽無(wú)定形的制備和鑒定[0164]l.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸水楊酸鹽無(wú)定形的制備[0165]12室溫下，將水楊酸（34mg)的乙醚(0.5mL)溶液滴入化合物（S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基）-5-(甲氧羰基）-2-(噻唑-2-基）-3,6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸(IOOmg)的乙醚（1.5mL)溶液中，滴畢，再加入乙醚（I.5mL)，保溫反應(yīng)22小時(shí)，除去溶劑，加入正庚烷（I5mL)攪拌5分鐘，抽濾，濾餅用正庚烷（I5mLX2)洗滌，25°C真空干燥，得到黃色固體化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸水楊酸鹽(75mg，產(chǎn)率58.6%)。21HNMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm):9.86(s,lH),8.02(d,J=2.8Hz,lH),7.93(dJ=2.8Ηζ,1Η),7.79(d,J=7.6Hz,1H),7.50(t,J=7.5Hz,lH),7.40(t,J=7.3Hz,2H),7.16(dd,J=11.5,5.2Hz,lH),6.92(dd,J=14.2,7.7Hz,2H),6.03(s,lH),4.23(d,J=17.5Hz,1H),4.07-3.93(m,2H),3.87-3.79(m,lH),3.66(dd,J=23.8,11.8Hz,4H),3.51(s,3H),3.13-3.03(m,lH),2.56(s,lH),2.41(d,J=11.8Hz,lH).[0168]2.(3)-4-(((1〇-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸水楊酸鹽無(wú)定形的鑒定[0169]通過(guò)EmpyreanX射線粉末衍射(XRPD)分析鑒定:使用Cu-Ka輻射，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖16所示。[0170]實(shí)施例4(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸苯磺酸鹽無(wú)定形的制備和鑒定[0171]l.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸苯磺酸鹽無(wú)定形的制備[0172:[0173]70°C下，將苯磺酸（38mg)的乙酸異丙酯(0.5mL)溶液加入到化合物（S)-4-(((R)_6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸（IOlmg)的異丙醚（IOmL)溶液中，加畢，保溫反應(yīng)15小時(shí)，降至室溫，抽濾，濾餅用乙酸異丙酯(2.0mL)洗滌，25°C真空干燥，得到黃色固體化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-l，6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸的苯磺酸鹽(80mg，產(chǎn)率60.3%)。[0174]1HNMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm):8.08(s，2H)，7.60(dd，J=7.2，1.9Hz，2H)，7.47(dd，J=17.8,7.6Hz，2H)，7.36-7.26(m，3H)，7.20(t，J=8.4Hz，lH)，6.03(s，lH)，4.65(s，2H)，4.36(s，2H)，4.05(s，2H)，3.85(s，3H)，3.55(s，3H)，3.05(s，lH).[0175]2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-l，6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸苯磺酸鹽無(wú)定形的鑒定[0176]通過(guò)EmpyreanX射線粉末衍射(XRPD)分析鑒定:使用Cu-Ka輻射，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖7所示。[0177]實(shí)施例5(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸甲磺酸鹽晶型I(E)的制備和鑒定[0178]!.(^-4-(((10-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸甲磺酸鹽晶型I(E)的制備[0179]于干燥反應(yīng)瓶中依次加入(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2_(噻唑-2-基)-3，6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-羧酸(2g，4.Ommo1)、四氫呋喃（IOmL)，25°C攪拌直至溶解完全，然后緩慢滴加甲磺酸(0.39g，4.0mmol)的四氫呋喃（IOmL)溶液，反應(yīng)混合物在25°C下繼續(xù)攪拌8小時(shí)。停止攪拌，靜置30分鐘，小心將上清液倒出，然后加入乙酸正丙酯（IOmL)，繼續(xù)攪拌10分鐘，靜置30分鐘，小心將上清液倒出，重復(fù)操作3次，最后加入乙酸正丙酯（20mL)，25°C攪拌2小時(shí)，抽濾，濾餅用乙酸正丙酯（IOmLX2)洗滌，迅速轉(zhuǎn)入單口瓶中，50°C真空干燥12小時(shí)，得到（S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基）-1，6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-羧酸甲磺酸鹽晶型I(E)，為黃色固體(1.83g,77%)〇[0180][0181]2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸甲磺酸鹽晶型I(E)的鑒定[0182](1)通過(guò)EmpyreanX射線粉末衍射(XRPD)分析鑒定:使用Cu-Ka輻射，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖22所示，具有下列以角度2Θ表示的特征峰：5.58°,9.59°,10.73°,11.13°,14.43°，14.71°,16.62°,17.10°,17.96°,18.59°,19.20°,19.77°,20.12°,20.33°,20.95°,21.56°,22.20°,22.50°,23.54°,23.98°,24.24°,24.51°,24.83°,25.50°,26.32°,26.87°,27.70°,28.10°,28.36°,28.89°,29.49°,30.02°,30.58°,31.22°,31.65°,32.02°,32.43°,32.94°,33.52。，34.50。，34.88。，35.59。，36.00。，36.46。，36.92。，37.71。和38.88。，可存在±0.2。的誤差容限。[0183](2)通過(guò)TAQ2000差示掃描量熱(DSC)分析鑒定:掃描速度為10°C/分鐘，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖23所示，包含155.48°C的吸熱峰，可存在±3°C的誤差容限。[0184]實(shí)施例6(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-某）甲某）嗎卩林-3-甲酸硫酸鹽于宙形的制備和鑒定[0185][0186]氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基）-2-(噻唑-2-基）-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸硫酸鹽無(wú)定形的制備[0187]將化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6_二氫啼啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸（10Img)溶于乙醇（1.0mL)中，室溫滴加硫酸(24.7mg，質(zhì)量百分比為98%)與乙醇(0.5mL)的混合液，滴畢，保溫反應(yīng)12小時(shí)，加入無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮后得到黃色固體化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸硫酸鹽(87mg，產(chǎn)率71.9%)。[0188]1HNMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm):12.52(br,lH),9.86(s,lH),8.03(d,1H),7.94(d,lH),7.43-7.38(m,2H),7.16(td,lH),6.04(s,lH),4.24(d,lH),4.06-3.97(m,2H),3.84(dd,lH),3.73-3.66(m,2H),3.64-3.59(m,lH),3.51(s,3H),3.10-3.06(m,lH),2.43-2.39(m,1H).[0189]2.(3)-4-(((1〇-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸硫酸鹽無(wú)定形的鑒定[0190]通過(guò)EmpyreanX射線粉末衍射(XRPD)分析鑒定:使用Cu-Ka輻射，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖13所示。[0191]實(shí)施例7(s)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸氫溴酸鹽無(wú)定形的制備和鑒定[0192][0193]l.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸氫溴酸鹽無(wú)定形的制備[0194]將化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6_二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸（106mg)溶于異丙醇（I.OmL)中，室溫滴加氫溴酸(40.Omg，質(zhì)量百分比48%)與異丙醇（I.OmL)的混合液，滴畢，保溫反應(yīng)12小時(shí)，加入無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮，得到黃色固體化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基）-2-(噻唑-2-基）-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸氫溴酸鹽（85mg，產(chǎn)率68.9%)〇[0195]1HMffi(400MHz，DMS0-d6)S(ppm):12.52(br，lH)，9.86(s，lH)，8.03((1,1H)，7·94(d，lH),7.43-7.38(m，2H)，7.16(td，lH)，6.04(s，lH)，4.24(d，lH)，4.06-3.97(m，2H)，3.84(dd,lH),3.73-3.66(m,2H),3.64-3.59(m,lH),3.51(s,3H),3.10-3.06(m,lH),2.43-2.39(m,1H).[0196]2.(3)-4-(((1〇-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸氫溴酸鹽無(wú)定形的鑒定[0197]通過(guò)EmpyreanX射線粉末衍射(XRPD)分析鑒定:使用Cu-Ka輻射，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖12所示。[0198]實(shí)施例8(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸氫溴酸鹽晶型I(C)的制備和鑒定[0199][0200]l.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸氫溴酸鹽晶型I(C)的制備[0201]于IOOmL三口瓶中依次加入水（80mL)、丙酮（16mL)，攪拌下加入氫溴酸水溶液(40%，12·26g)，加熱至60°C，分批加入(S)_4_(((R)-6_(2_氯_4_氣苯基)_5_(甲氧幾基）-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸（IOg，20.2Immol)，待固體溶解完全后，保溫?cái)嚢?0分鐘，關(guān)閉加熱，降溫冷卻至25~35°C，保溫?cái)嚢?2小時(shí)，過(guò)濾，水(50mL)洗，25~35°C真空干燥1小時(shí)，隨后70°C真空干燥12小時(shí)，得黃色固體化合物（S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸氫溴酸鹽晶型I(C)(7·7g，66·2%)。[0202]2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸氫溴酸鹽晶型I(C)的鑒定[0203](1)通過(guò)EmpyreanX射線粉末衍射(XRPD)分析鑒定:使用Cu-Ka輻射，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖4所示，具有下列以角度2Θ表示的特征衍射峰:6.29°,10.04°,10.99°,11.83°,14.87°，15.44°,16.05°,18.41°,18.79°,19.12°,20.06°,20.69°,21.30°,21.61°,22.02°,22.93°,23.18°,23.67°,24.20°,25.38°,26.14°,26.73°,27.09°,27.83°,28.05°,28.59°,29.06°,29.92°,31.05°,31.63°,32.29°,32.76°,33.13°,33.63°,34.10°,34.55°,35.42°,35.99°,36.36°,37.02°,37.93°,38.49°,38.72°和39.10°,可存在±0.2°的誤差容限。[0204](2)通過(guò)TAQ2000差示掃描量熱(DSC)分析鑒定:掃描速度為10°C/分鐘，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖5所示，包含158.95°C的吸熱峰，可存在±3°C的誤差容限。[0205]實(shí)施例9(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸草酸鹽無(wú)定形的制備和鑒定[0206][0207]l.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸草酸鹽無(wú)定形的制備[0208]將化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6_二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸（104mg)溶于乙酸乙酯(0.5mL)中，室溫滴加二水合草酸(27mg)的乙酸乙酯（1.0mL)溶液，滴畢，室溫反應(yīng)11小時(shí)，滴加正庚烷（15mL)攪拌析晶，抽濾，濾餅用正庚烷（5.OmLX2)洗滌，25°C真空干燥，得到黃色固體化合物（S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸草酸鹽(9〇11^，產(chǎn)率73.2%)。[0209]1HNMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm):12.52(br,lH),9.86(s,lH),8.03(d,1H),7.94(d,lH),7.43-7.38(m,2H),7.16(td,lH),6.04(s,lH),4.24(d,lH),4.06-3.97(m,2H),3.84(dd,lH),3.73-3.66(m,2H),3.64-3.59(m,lH),3.51(s,3H),3.10-3.06(m,lH),2.43-2.39(m,1H).[0210]2.(3)-4-(((1〇-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸草酸鹽無(wú)定形的鑒定[0211]通過(guò)EmpyreanX射線粉末衍射(XRPD)分析鑒定:使用Cu-Ka輻射，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖9所示。[0212]實(shí)施例1〇⑶-4-(((R)-6_(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻挫-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸馬來(lái)酸鹽無(wú)定形的制備和鑒定[0213][0219]實(shí)施例H(S)U((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸檸檬酸鹽無(wú)定形的制備和鑒定[0220][0221]l.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸檸檬酸鹽無(wú)定形的制備[0222]將化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6_二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸（103mg)溶于乙酸乙酯（1.0mL)中，室溫滴加檸檬酸一水合物(51mg)的乙酸乙酯（I.OmL)溶液，滴畢，室溫?cái)嚢?2.5小時(shí)，滴加正庚烷（15mL)攪拌析晶，抽濾，濾餅用正庚烷(5mLX2)洗滌，25°C真空干燥得到黃色固體化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸檸檬酸鹽（12711^，產(chǎn)率88.8%)。[0223]1HNMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm):9.86(s,lH),8.02(d,J=3.1Hz,lH),7.94(tJ=4.0Hz,lH),7.40(dt,J=8.7,6.4Hz,2H),7.15(td,J=8.5,2.5Hz,lH),6.04(s,lH),4.23(d,J=17.5Hz,lH),4.10-3.92(m,2H),3.83(dd,J=ll.l,3.1Hz,lH),3.70(dd,J=12.2,7.9Hz,2H),3.61(d,J=3.5Hz,lH),3.51(s,3H),3.14-3.02(m,lH),2.75(d,J=15.6Hz,2H),2.65(d,J=15.4Hz,2H),2.56(s,lH),2.40(d,J=11.9Hz,lH).[0224]2.(3)-4-(((1〇-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸檸檬酸鹽無(wú)定形的鑒定[0225]通過(guò)EmpyreanX射線粉末衍射(XRPD)分析鑒定:使用Cu-Ka輻射，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖10所示。[0226]實(shí)施例^0-4-(((10-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸鹽酸鹽無(wú)定形的制備和鑒定[0227]123氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸鹽酸鹽無(wú)定形的制備2將化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6_3二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸(650mg)溶于乙酸乙酯(4.OmL)中，室溫滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(0.635mL，3.1lmoI/L)，滴畢，再滴加乙酸乙酯(4.OmL)，室溫?cái)嚢?2小時(shí)，除去溶劑，25°C真空干燥得到黃色固體化合物（S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基）-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸鹽酸鹽(650mg，產(chǎn)率93.1%)。[0230]1HNMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm):12.52(br,lH),9.86(s,lH),8.03(d,1H),7.94(d,lH),7.43-7.38(m,2H),7.16(td,lH),6.04(s,lH),4.24(d,lH),4.06-3.97(m,2H),3.84(dd,lH),3.73-3.66(m,2H),3.64-3.59(m,lH),3.51(s,3H),3.10-3.06(m,lH),2.43-2.39(m,1H).[0231]2.(3)-4-(((1〇-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸鹽酸鹽無(wú)定形的鑒定[0232]通過(guò)EmpyreanX射線粉末衍射(XRPD)分析鑒定:使用Cu-Ka輻射，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖6所示。[0233]實(shí)施例13(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸鹽酸鹽晶型I(B)的制備和鑒定[0234]123456l.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸鹽酸鹽晶型I(B)的制備2將化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6_二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸（IOOmg)溶于乙酸乙酯（1.0mL)中，室溫滴加鹽酸乙酸乙酯(0.13mL，3.1lmo1/L)溶液，滴畢，再滴加乙酸乙酯（1.0mL)，室溫反應(yīng)7.0小時(shí)，除去溶劑，再加入乙酸乙酯(4.OmL)，60°C保溫?cái)嚢?.5小時(shí)，冷卻至室溫，室溫?cái)嚢?2小時(shí)，抽濾，真空干燥，得到黃色固體化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸鹽酸鹽晶型I(B)(8mg，產(chǎn)率7.5%)。31HNMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm):12.52(br,lH),9.86(s,lH),8.03(d,1H),7.94(d,lH),7.43-7.38(m,2H),7.16(td,lH),6.04(s,lH),4.24(d,lH),4.06-3.97(m,2H),3.84(dd,lH),3.73-3.66(m,2H),3.64-3.59(m,lH),3.51(s,3H),3.10-3.06(m,lH),2.43-2.39(m,1H).42.(3)-4-(((1〇-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸鹽酸鹽晶型I(B)的鑒定5通過(guò)EmpyreanX射線粉末衍射(XRPD)分析鑒定:使用Cu-Ka輻射，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖1所示，具有下列以角度2Θ表示的特征峰：15.73°,17.21°,20.44°,22.04°,23.44°,24.73°，28.39。，30.86。，31.73。，32.78。，33.61。，35.63。，37.16。和38.13。，可存在±0.2。的誤差容限。6實(shí)施例14(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸鹽酸鹽晶型II的制備和鑒定[0241][0242]!.(^-4-(((10-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸鹽酸鹽晶型II的制備[0243]于50mL三口瓶中依次加入水（36mL)，攪拌下加入鹽酸水溶液（37.5%，4.5mL，541111]1〇1)，加熱至60<€，分批加入（3)-4-(((1〇-6-(2-氯-4-氟苯基）-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸(4.5g，9mmo1)，待固體溶解完全后，保溫?cái)嚢?0min，停止加熱，自然降溫冷卻至25~35°C，保溫?cái)嚢?2小時(shí)，過(guò)濾，水(25mL)洗，25~35°C真空干燥1小時(shí)，隨后70°C真空干燥12小時(shí)，得黃色固體(S)_4_(((R)-6_(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸鹽酸鹽晶型II(2.6g,55%)〇[0244]2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸鹽酸鹽晶型晶型II的鑒定[0245](1)通過(guò)EmpyreanX射線粉末衍射(XRPD)分析鑒定:使用Cu-Ka輻射，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖2所示，具有下列以角度2Θ表示的特征峰：6.39°,11.20°,11.90°,12.68°,13.68°，15.06°,15.65°,16.27°,18.53°,19.00°,20.21°,21.04°,21.61°,21.96°,22.24°,23.30°,24.00°,24.60°,25.50°,26.48°,27.20°,28.32°,28.75°,29.51°,30.31°,31.39°,31.87°,32.40°,33.62°,34.53°,35.12°,35.80°,36.28°,36.76°,37.48°,37.74°,38.44°和39.21°，可存在±0.2°的誤差容限。[0246](2)通過(guò)TAQ2000差示掃描量熱(DSC)分析鑒定:掃描速度為10°C/分鐘，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖3所示，包含156.08°C的吸熱峰，可存在±3°C的誤差容限。[0247]實(shí)施例15(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸硝酸鹽無(wú)定形的制備和鑒定[0248]12^5)-4-(((^-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸硝酸鹽無(wú)定形的制備2將化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6_二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸（IOlmg)溶于乙醇（1.0mL)中，室溫滴加硝酸（38.Omg，質(zhì)量百分比為65%)和乙醇(0.5mL)的混合溶液，滴畢，室溫反應(yīng)12小時(shí)，加入無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮，25°C真空干燥，得到黃色固體化合物（S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸硝酸鹽(72mg，產(chǎn)率63.8%)。[0251]2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸硝酸鹽無(wú)定形的鑒定[0252]通過(guò)EmpyreanX射線粉末衍射(XRPD)分析鑒定:使用Cu-Ka輻射，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖14所示。[0253]實(shí)施例16(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸L-賴氨酸鹽無(wú)定形的制備和鑒定[0254][0255]l.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸L-賴氨酸鹽無(wú)定形的制備[0256]將化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸(20Img)溶于乙醇(2.OmL)中，室溫滴加L-賴氨酸(60mg)的水（1.0mL)溶液，滴畢，室溫反應(yīng)12小時(shí)，除去溶劑，加入乙醚(20.0mL)，室溫?cái)嚢?2小時(shí)，除去溶劑，25°C真空干燥，得到黃色固體化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸L-賴氨酸鹽（150mg，產(chǎn)率57.6%)〇[0257]1HNMR(400MHz，DMS〇-d6)S(ppm):7.99((1,J=3.OHz，1H)，7.87((1,J=3.1Hz，1H)，7.39(dt,J=9.0,4.7Hz,2H),7.18(td,J=8.5,2.5Hz,1H),6.00(s,lH),4.05(d,J=15.9Hz,lH),3.88-3.77(m,2H),3.69(s,lH),3.54(s,2H),3.49(s,3H),3.23(s,2H),3.06(d,J=6.6Hz,lH),2.89(d,J=Il.0Hz,ΙΗ),2.73(t,J=6.9Hz,2H),2.41-2.34(m,lH),1.72-1.27(m,6H).[0258]2.(3)-4-(((1〇-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸L-賴氨酸鹽無(wú)定形的鑒定[0259]通過(guò)EmpyreanX射線粉末衍射(XRPD)分析鑒定:使用Cu-Ka輻射，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖21所示。[0260]實(shí)施例17(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸鈉鹽無(wú)定形的制備和鑒定[0261][0262]!.(^-4-(((10-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-l，6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸鈉鹽無(wú)定形的制備[0263]將化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6_二氫啼啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸(650mg)溶于異丙醇（19.OmL)和正庚燒(8.OmL)的混合液中，室溫下，向反應(yīng)體系中滴加異辛酸鈉（1.08g)的異丙醇(8.OmL)溶液，滴畢，保溫?cái)嚢?2.0小時(shí)，抽濾，濾餅用正庚烷（10.0mLX2)洗滌，60°C真空干燥得到黃色固體化合物（S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸的鈉鹽（1.72g，產(chǎn)率66.7%)。[0264]1HNMR(600MHz，DMS〇-d6)S(ppm):7.96((1,J=3.1Hz，1H)，7.84((1,J=3.1Hz，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.19(td，J=8·5，2·6Ηζ，1H)，5.98(s，lH)，4.03(d，J=15.5Hz，1H),3.87(dd,J=10.9,3.1Hz,lH),3.77(d,J=15.6Hz,lH),3.70(d,J=ll.lHz,lH),3.52-3.46(m,5H),3.45-3.40(m,lH),2.93(d,J=9.3Hz,lH),2.83(d,J=11.6Hz,lH),2.38(td,J=11.3,3.1Hz,lH).[0265]2.(5)-4-(((1〇-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸鈉鹽無(wú)定形的鑒定[0266]通過(guò)EmpyreanX射線粉末衍射(XRPD)分析鑒定:使用Cu-Ka輻射，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖19所示。[0267]實(shí)施例18(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸鈣鹽無(wú)定形的制備和鑒定[0268]12!.(^-4-(((10-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸鈣鹽無(wú)定形的制備2將化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6_二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸（1.5g)溶于乙醇(3.OmL)中，室溫滴加氫氧化鈉（120mg)的水（I.OmL)溶液，室溫?cái)嚢?2小時(shí)，滴加氯化鈣(500mg)的水（I.OmL)溶液，滴畢，加入水(5.OmL)，攪拌2.0小時(shí)，抽濾，濾餅用水(5.OmLX2)洗滌，25°C真空干燥得到黃色固體化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸的鈣鹽（1.35g，產(chǎn)率83.3%)。[0271]1HNMR(400MHz，DMSO-(I6)δ(ppm):7·81(s，1H)，7·67(d，J=3·2Hz，1H)，7·36-7·23(m,2H),7.10(t,J=8.5Hz,lH),5.86(s,lH),4.80(dJ=14.9Hz,1H),3.95(d,J=6.6Hz,1H),3.75-3.64(m,2H),3.58(s,lH),3.40(s,3H),3.25(s,lH),3.09(s,lH),2.81(s,lH),2.26(d,J=13.7Hz,lH).[0272]2.(s)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-16-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸鈣鹽無(wú)定形的鑒定[0273]通過(guò)EmpyreanX射線粉末衍射(XRPD)分析鑒定:使用Cu-Ka輻射，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖20所示。[0274]實(shí)施例19(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸鈣鹽晶型I(D)的制備和鑒定[0275；[0276]!.(^-4-(((10-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸鈣鹽晶型I(D)的制備[0277]將化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6_二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸(247mg)溶于乙腈（1·OmL)中，室溫滴加氫氧化鈉(48mg)的水（I.OmL)溶液，滴畢，室溫反應(yīng)1小時(shí)，加入氯化鈣(29mg)的水（I.OmL)溶液，滴畢，繼續(xù)攪拌析晶3.0小時(shí)，抽濾，濾餅用水(5.OmLX2)洗滌，60°C真空干燥8.0小時(shí)，得到黃色固體化合物（S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸鈣鹽的晶型I(D)(130mg，產(chǎn)率48.8%)。[0278]1HNMR(400MHz，DMSO-(I6)δ(ppm):7·81(s，1H)，7·67(d，J=3·2Hz，1H)，7·36-7·23(m,2H),7.10(t,J=8.5Hz,lH),5.86(s,lH),4.80(dJ=14.9Hz,1H),3.95(d,J=6.6Hz,1H),3.75-3.64(m,2H),3.58(s,lH),3.40(s,3H),3.25(s,lH),3.09(s,lH),2.81(s,lH),2.26(d,J=13.7Hz,lH).[0279]2.(s)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-16-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸鈣鹽晶型I(D)的鑒定[0280](1)通過(guò)EmpyreanX射線粉末衍射(XRPD)分析鑒定:使用Cu-Ka輻射，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖17所示，具有下列以角度2Θ表示的特征峰：4.54°,9.14°,11.09°,11.79°,13.13°，13.75°,14.29°,16.43°,16.78°,17.31°,18.33°,19.07°,20.45°,20.81°,22.01°,23.02°,23.88°,24.87°,25.48°,26.43°,27.71°,28.80°,30.87°,31.75°,32.48°,33.55°,35.04°,36.18°,36.76°,38.73°和39.16°,可存在±0.2°的誤差容限。[0281](2)通過(guò)ThermoDXR型激光共焦拉曼光譜儀檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖18所示，在52,82，107，139，194，235，254，301，355，390，425，440，497，551，600，622，656，690，720，749，773，802,824,852,900,953,1009,1069,1093,1113,1167,121I,1242,1309,1336,1369,1426，1494和1597cm-1處有吸收峰，可存在±2cm-1的誤差容限。[0282]實(shí)施例2〇(s)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸L-酒石酸鹽無(wú)定形的制備和鑒定[0283][0284]^5)-4-(((^-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸L-酒石酸鹽無(wú)定形的制備[0285]將（S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸（IOOmg)溶于甲醇(4.OmL)中，室溫滴加L-酒石酸(32mg)的甲醇(6.OmL)溶液，滴畢，室溫反應(yīng)17小時(shí)，除去溶劑，25°C真空干燥，得到（S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸L-酒石酸鹽為黃色固體(13〇11^，產(chǎn)率99.8%)。[0286]1HNMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm):9.86(s,lH),8.02(d,J=3.1Hz,lH),7.93(dJ=3.1Hz,lH),7.40(dt,J=9.0,4.6Hz,2H),7.15(td,J=8.5,2.6Hz,lH),6.04(s,lH),4.31(s,2H),4.24(dJ=17.6Hz,1H),4.1〇-3.91(m,2H),3.83(dd,J=ll.l,3.1Hz,lH),3.74-3.64(m,2H),3.61(t,J=3.6Hz,lH),3.51(s,3H),3.08(t,J=8.5Hz,lH),2.40(d,J=12.0Hz,lH).[0287]2.(s)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-16-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸L-酒石酸鹽無(wú)定形的鑒定[0288]通過(guò)EmpyreanX射線粉末衍射(XRPD)分析鑒定:使用Cu-Ka輻射，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖15所示。[0289]實(shí)施例21(5)-4-(((1〇-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸甲磺酸鹽晶型II的制備和鑒定[0290]l.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸甲磺酸鹽晶型II的制備[0291]于干燥反應(yīng)瓶中依次加入水(4mL)、甲磺酸(0.12g，1.2mmol)，室溫?cái)嚢杈鶆蚝螅郎刂?0°C，分批加入(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸(0.5g，Immol)，固體溶解完全后，保溫反應(yīng)30分鐘，然后降溫至25°C，有部分固體析出后，過(guò)濾除去固體，所得濾液在25°C下靜置48小時(shí)析晶，過(guò)濾，所得濾餅用水(4mL)洗滌，隨后70°C真空干燥12小時(shí)，得(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸甲磺酸鹽晶型II，為黃色固體(〇.lg，17%)。[0292]MS(ESI,pos.ion)m/z:495.1[M+H]+；[0293]1HMMR(400MHz，CD30D)S7.97((1,1H),7.82((1,1H),7.47(dd，lH),7.24(dd，lH)，7.06(td，lH)，6.17(s，lH)，4.59(d，lH)，4.34(d，lH)，4.16-4.08(m，2H)，3.96-3.87(m，2H)，3.85-3.83(m,lH),3.61(s,3H),3.53-3.48(m,lH),2.90-2.87(m,lH),2.69(s,lH).[0294]2.(3)-4-(((1〇-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸甲磺酸鹽晶型II的鑒定[0295](1)通過(guò)EmpyreanX射線粉末衍射(XRPD)分析鑒定:使用Cu-Ka輻射，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖24所示，具有下列以角度2Θ表示的特征峰:7.81°,8.28°,9.11°,9.85°,11.36°,12.56°，14.37°,14.72°,15.33°,16.48°,17.07°,17.67°,18.51°,19.70°,20.00°,20.17°,21.17°,21.60°,21.97°,22.47°,22.80°,23.22°,24.10°,24.78°,25.66°,26.10°,26.44°,27.05°,27.48°,28.21°,28.79°,29.60°,30.46°,31.22°,32.89°,33.37°,33.61°,34.39°,35.09°,36.32°,36.94°,37.59°和38.41°，可存在±0.2°的誤差容限。[0296](2)通過(guò)TAQ2000差示掃描量熱(DSC)分析鑒定:掃描速度為10°C/分鐘，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖25所示，包含128.26°C的吸熱峰，可存在±3°C的誤差容限。[0297]實(shí)施例22:(3)-4-(((1〇-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸及(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸的不同鹽型在高溫、高濕、光照條件下的穩(wěn)定性研究[0298]高溫試驗(yàn)：取測(cè)試品適量放入扁形稱量瓶中，攤成<5mm厚的薄層，60°C溫度下放置10天，于第10天取樣檢測(cè)外觀、有關(guān)物質(zhì)、純度。如供試品發(fā)生顯著變化，則在40°C下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如60°C無(wú)顯著變化，則不必進(jìn)行40°C試驗(yàn)。[0299]高濕試驗(yàn):取測(cè)試品適量放入扁形稱量瓶中，攤成<5mm厚的薄層，25°C，RH90%土5%條件下放置10天，于第10天取樣檢測(cè)外觀、有關(guān)物質(zhì)、純度同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品吸濕解潮性能。若吸濕增重5%以上，則在25°C、RH75%±5%條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。(注:高濕試驗(yàn)之前先將扁形稱量瓶放入恒濕箱(或放有硝酸鉀飽和溶液的干燥器中）預(yù)飽和一天，再將樣品和將上述扁形稱量瓶一起稱重，記錄下將上述扁形稱量瓶和樣品的質(zhì)量。）[0300]光照試驗(yàn)：取測(cè)試品適量放入扁形稱量瓶中，攤成<5mm厚的薄層，敞口置于光照箱內(nèi)（帶紫外），于照度4500±5001x、紫外光20.7w/m2的條件下放置10天，于第13天取樣檢測(cè)外觀、有關(guān)物質(zhì)、純度。[0301](S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基）-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基）-3,6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸無(wú)定形及(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸的不同鹽型在高溫、高濕、光照條件下的穩(wěn)定性研究結(jié)果件表2[0302]表2:穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果[0304]從表2數(shù)據(jù)分析可知[0305](a)(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸氫溴酸鹽晶型I(C)和鹽酸鹽晶型II的制備純度均比（S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸無(wú)定形好。[0306](b)在尚溫、尚濕、光照條件下，（S)_4_(((R)-6_(2_氣_4_氣苯基)_5_(甲氧幾基)_2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸氫溴酸鹽晶型I(C)和鹽酸鹽晶型II均比實(shí)施例1制備的（S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸無(wú)定形的穩(wěn)定性好。實(shí)施例23:測(cè)試化合物在比格犬體內(nèi)的PK測(cè)定實(shí)驗(yàn)[0307]1、實(shí)驗(yàn)方法：[0308]比格犬經(jīng)口灌胃給予5mg/kg或10mg/kg;或經(jīng)尾靜脈注射lmg/kg、2mg/kg或IOmg/kg的測(cè)試化合物。給藥后按時(shí)間點(diǎn)（0.083，0.25，0.5，1，2，4，6，8和24小時(shí)）眼眶靜脈采血，收集于加EDTA-K2的抗凝管內(nèi)。血漿樣品經(jīng)液液萃取后，在三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜儀上，以多重反應(yīng)離子監(jiān)測(cè)(MRM)方式進(jìn)行定量分析。采用WinNonlin6.1軟件用非房室模型法計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。[0309]實(shí)施例25:引濕性實(shí)驗(yàn)研究[0310]取干燥的具塞玻璃稱量瓶(外徑為50mm，高為15mm)于前一天置于適宜的25°C±1°C恒溫干燥器(底部放置氯化銨或硫酸銨飽和溶液）內(nèi)，精密稱重(ml)。取供試品適量，平鋪于上述稱量瓶?jī)?nèi)，供試品厚度一般約為1mm，精密稱重(m2)。將稱量瓶敞口，并與瓶蓋同置于上述恒溫恒濕條件下24小時(shí)。蓋好稱量瓶蓋子，精密稱重(m3)，計(jì)算增重百分率（％)。[0311]檢驗(yàn)方法：依據(jù)Ph·Eur·〈5·11>;Ch·P·2010Π附錄XIXJ;[0312]吸濕增重率（％)=(m3-m2)/(m2-ml)X100%[0313]引濕性特征:吸濕增重率[0314]引濕性結(jié)果判斷：[0315](1)潮解:吸收足量水分形成液體[0316]⑵極具引濕性:不小于15%[0317](3)有引濕性:小于15%但不小于2%[0318]⑷略有引濕性:小于2%但不小于0.2%[0319](5)無(wú)或幾乎無(wú)引濕性:小于0.2%。[0320]雖然，上文中已經(jīng)用一般性說(shuō)明、【具體實(shí)施方式】及試驗(yàn)，對(duì)本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。【主權(quán)項(xiàng)】1.式(I)或式(la)所示化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽：2·根據(jù)權(quán)ΕΚΛ?μ；?%￡?ι；，共Τ￡￡乃兀似T兒K鹽，其中，無(wú)機(jī)酸鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、高氯酸鹽、過(guò)硫酸鹽、半硫酸鹽、重硫酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、焦磷酸鹽或偏磷酸鹽中的至少一種;有機(jī)酸鹽選自甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、苯甲酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、丙酮酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙磺酸鹽、檸檬酸鹽、4-硝基苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、丙炔酸鹽、2-丁炔酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乙烯基乙酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、富馬酸鹽、羥乙基磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、半乳糖二酸鹽、葡庚糖酸鹽、扁桃酸鹽、1，2_乙烷基二磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽、己二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、羥基乙酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、異抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、L-天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、L-谷氨酸鹽、2-苯氧基苯甲酸鹽、2-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸鹽、乙酰乙酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、硼酸鹽、氯代苯甲酸鹽、樟腦酸鹽、衣康酸鹽、樟腦磺酸鹽、左旋樟腦磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、氨基磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、環(huán)戊基丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、丙烯酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、甘油磷酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、二葡萄糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、三甲基乙酸鹽、葡糖醛酸鹽、月桂酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯乙酸鹽、月桂基硫酸鹽、2-乙酰氧基苯甲酸鹽、煙酸鹽、肉桂酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、苯二甲酸鹽、戊二酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、羥基苯甲酸鹽、苯乙酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、3-苯基丙酸鹽、異丁酸鹽、新戊酸鹽、苦味酸鹽、硬脂酸鹽、2,2_二氯乙酸鹽、?；被猁}、海藻酸鹽、4-乙酰氨基苯磺酸鹽、葵酸鹽、膽酸鹽、辛酸鹽、壬酸鹽、環(huán)拉酸鹽、酞酸鹽、鹽酸半胱氨酸鹽、山梨酸鹽、帕莫酸鹽、粘酸鹽、鹽酸甘氨酸鹽、萘二磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、二鹽酸胱氨酸鹽、十一酸鹽、聚乙烯磺酸鹽、磺基水楊酸鹽、苯基丁酸鹽、4-羥基丁酸鹽、聚乙烯硫酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽或戊酸鹽中的至少一種。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的酸加成鹽，其中所述的鹽為鹽酸鹽晶型1(B)，其特征在于，鹽酸鹽晶型1(B)的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為15.73±0.2°、17.21±0.2°、20.44±0.2°、22.04±0.2。、23.44±0.2。、28.39±0.2。、30.86±0.2和33.61±0.2。的衍射峰；或其中所述的鹽為鹽酸鹽晶型II，其特征在于，鹽酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為11.90±0.2。、21.04±0.2。、21.96±0.2。、23.30±0.2。、24.60±0.2。、27.20±0.2。、28·75±0·2°和39·21±0·2°的衍射峰。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的酸加成鹽，其中所述的鹽為鹽酸鹽晶型1(B)，其特征在于，鹽酸鹽晶型1(B)的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為15.73°±0.2°、17.21°±0.2°、20.44°土0.2°、22·04°±0.2°、23·44°±0.2°、24·73°±0.2°、28·39°±0.2°、30·86°±0.2°、31·73°±0.2。、32.78?！?.2。、33.61?！?.2。、35.63?！?.2。、37.16?！?.2。和38.13。±0.2。的衍射峰;或其中所述的鹽為鹽酸鹽晶型II，其特征在于，鹽酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為11.90±0.2。、18.53±0.2。、21.04±0.2。、21.96±0.2。、23.30±0.2。、24.60±0.2。、27.20±0.2。、28.75±0.2。、33.62±0.2。和39.21±0.2。的衍射峰。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的酸加成鹽，其中所述的鹽為鹽酸鹽晶型II，其特征在于，鹽酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為6.39±0.2°、11.20±0.2°、11.90±0.2°、12.68±0.2°、13.68±0.2°、15.06±0.2°、15.65±0.2°、16.27±0.2°、18.53±0.2°、19.00土0.2°、20·21±0·2°、21·04±0·2°、21·61±0·2°、21·96±0·2°、22·24±0·2°、23·30±0·2°、24.00±0.2°、24.60±0.2°、25.50±0.2°、26.48±0.2°、27.20±0.2°、28.32±0.2°、28.75±0.2°、29.51±0.2°、30.31±0.2°、31.39±0.2°、31.87±0.2°、32.40±0.2°、33.62土0.2°、34·53±0·2°、35·12±0·2°、35·80±0·2°、36·28±0·2°、36·76±0·2°、37·48±0·2°、37.74±0.2°、38.44±0.2°和39.21±0.2°的衍射峰，和/或其差示掃描量熱圖包含156.08°C±3°C的吸熱峰。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的酸加成鹽，其中所述的鹽為鹽酸鹽晶型1(B)，其特征在于，鹽酸鹽晶型KB)具有基本上如圖1所示的X射線粉末衍射圖；或其中所述的鹽為鹽酸鹽晶型II，其特征在于，鹽酸鹽晶型II具有基本上如圖2所示的X射線粉末衍射圖，和/或其具有基本上如圖3所示的差示掃描量熱圖。7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的酸加成鹽，其中所述的鹽為氫溴酸鹽晶型1(C)，其特征在于，氫溴酸鹽晶型I(C)的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為20.69±0.2°、21.61±0.2°、23.18土0.2。、24.20±0.2。、27.09±0.2。、28.05±0.2。、28.59±0.2。和33.13±0.2。的衍射峰。8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的酸加成鹽，其中所述的鹽為氫溴酸鹽晶型1(C)，其特征在于，氫溴酸鹽晶型I(C)的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為14.87±0.2°、20.69±0.2°、21.61土0.2°、23.18±0.2°、24.20±0.2°、25.38±0.2°、27.09±0.2°、28.05±0.2°、28.59±0.2°和33.13±0.2°的衍射峰。9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的酸加成鹽，其中所述的鹽為氫溴酸鹽晶型1(C)，其特征在于，氫溴酸鹽晶型1(〇的父射線粉末衍射圖包含20角為6.29±〇.2°、1〇.〇4±〇.2°、1〇.99±0.2°、11·83±0·2°、14·87±0·2°、15·44±0·2°、16·05±0·2°、18·41±0·2°、18·79±0·2°、19.12±0.2°、20.06±0.2°、20.69±0.2°、21.30±0.2°、21.61±0.2°、22.02±0.2°、22.93±0.2°、23.18±0.2°、23.67±0.2°、24.20±0.2°、25.38±0.2°、26.14±0.2°、26.73土0.2°、27·09±0·2°、27·83±0·2°、28·05±0·2°、28·59±0·2°、29·06±0·2°、29·92±0·2°、31·05±0·2°、31·63±0·2°、32·29±0·2°、32·76±0·2°、33·13±0·2°、33·63±0·2°、34·10±0.2°、34.55±0.2°、35.42±0.2°、35.99±0.2°、36.36±0.2°、37.02±0.2°、37.93土0.2°、38.49±0.2°、38.72±0.2°和39.10±0.2°的衍射峰，和/或其差示掃描量熱圖包含158.95°C±3°C的吸熱峰。10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的酸加成鹽，其中所述的鹽為氫溴酸鹽晶型1(C)，其特征在于，氫溴酸鹽晶型1(C)具有基本上如圖4所示的X射線粉末衍射圖，和/或其具有基本上如圖5所示的差示掃描量熱圖。11.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的酸加成鹽，其中所述的鹽為甲磺酸鹽晶型1(E)，其特征在于，甲磺酸鹽晶型I(E)的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為5.58°±0.2°、10.73°±0.2°、17.10°±0.2°、17.96°±0.2°和23.98°±0.2°的衍射峰;或其中所述的鹽為甲磺酸鹽晶型II，其中所述甲磺酸鹽晶型II中式（I)或式（la)所示的化合物與甲磺酸的摩爾比為3:1，其特征在于，甲磺酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為8.28°±0.2°、19.70°±0.2°、20.00°±0.2°、24.78°±0.2°和25.66°±0.2°的衍射峰。12.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的酸加成鹽，其中所述的鹽為甲磺酸鹽晶型1(E)，其特征在于，甲磺酸鹽晶型I(E)的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為5.58°±0.2°、10.73°±0.2°、17.10°±0.2°、17.96°±0.2°、19.20°±0.2°、22.20°±0.2°、22.50°±0.2°、23.98°±0.2°、24.24°±0.2°和26.87°±0.2°的衍射峰；或其中所述的鹽為甲磺酸鹽晶型II，其特征在于，甲磺酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為8.28?！?.2。、9·11?！?.2。、11.36。±0.2。、17.07?！?.2。、17.67?！?.2。、19.70°±0.2°、20.00°±0.2°、24.78°±0.2°、25.66°±0.2°和26.10°±0.2°的衍射峰。13.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的酸加成鹽，其中所述的鹽為甲磺酸鹽晶型1(E)，其特征在于，甲磺酸鹽晶型I(E)的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為5.58°±0.2°、9.59°±0.2°、10.73°±0.2°、11·13°±0.2°、14.43°±0.2°、14.71°±0.2°、16.62°±0.2°、17.10°±0.2°、17.96°±0.2°、18.59°±0.2°、19.20°±0.2°、19.77°±0.2°、20.12°±0.2°、20.33°土0.2°、20.95°±0.2°、21.56°±0.2°、22.20°±0.2°、22.50°±0.2°、23.54°±0.2°、23.98°±0.2°、24.24°±0.2°、24.51°±0.2°、24.83°±0.2°、25.50°±0.2°、26.32°±0.2°、26.87°±0.2°、27.70°±0.2°、28.10°±0.2°、28.36°±0.2°、28.89°±0.2°、29.49°土0.2°、30.02°±0.2°、30.58°±0.2°、31.22°±0.2°、31.65°±0.2°、32.02°±0.2°、32.43°±0.2°、32.94°±0.2°、33.52°±0.2°、34.50°±0.2°、34.88°±0.2°、35.59°±0.2°、36.00?！?.2。、36.46。±0.2。、36·92?！?.2。、37·71。±0.2。和38.88?！?.2。的衍射峰，和/或其差示掃描量熱圖包含155.48°C±3°C的吸熱峰;或其中所述的鹽為甲磺酸鹽晶型II，其特征在于，甲磺酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為7.81。±0.2。、8·28?！?.2。、9·11。±0.2。、9·85?！?.2。、11.36?！?.2。、12.56。土0.2°、14.37°±0.2°、14.72°±0.2°、15.33°±0.2°、16.48°±0.2°、17.07°±0.2°、17.67°±0.2°、18.51°±0.2°、19.70°±0.2°、20.00°±0.2°、20.17°±0.2°、21.17°±0.2°、21.60°±0.2°、21.97°±0.2°、22.47°±0.2°、22.80°±0.2°、23.22°±0.2°、24.10°土0.2°、24.78°±0.2°、25.66°±0.2°、26.10°±0.2°、26.44°±0.2°、27.05°±0.2°、27.48°±0.2°、28.21°±0.2°、28.79°±0.2°、29.60°±0.2°、30.46°±0.2°、31.22°±0.2°、32.89°±0.2°、33.37°±0.2°、33.61°±0.2°、34.39°±0.2°、35.09°±0.2°、36.32°土0.2°、36.94°±0.2°、37.59°±0.2°和38.41°±0.2°的衍射峰，和/或其差示掃描量熱圖包含128.26°C±3°C的吸熱峰。14.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的酸加成鹽，其中所述的鹽為甲磺酸鹽晶型1(E)，其特征在于，甲磺酸鹽晶型1(E)具有基本上如圖22所示的X射線粉末衍射圖，和/或其具有基本上如圖23所示的差示掃描量熱圖；或其中所述的鹽為甲磺酸鹽晶型II，其特征在于，甲磺酸鹽晶型II具有基本上如圖24所示的X射線粉末衍射圖，和/或其具有基本上如圖25所示的差示掃描量熱圖。15.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的酸加成鹽，其中所述的鹽為鹽酸鹽無(wú)定形，其特征在于，鹽酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖6所示的X射線粉末衍射圖；或所述的鹽為苯磺酸鹽無(wú)定形，其特征在于，苯磺酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖7所示的X射線粉末衍射圖；或所述的鹽為對(duì)甲苯磺酸鹽無(wú)定形，其特征在于，對(duì)甲苯磺酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖8所示的X射線粉末衍射圖；或所述的鹽為草酸鹽無(wú)定形，其特征在于，草酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖9所示的X射線粉末衍射圖；或所述的鹽為檸檬酸鹽無(wú)定形，其特征在于，檸檬酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖10所示的X射線粉末衍射圖；或所述的鹽為馬來(lái)酸鹽無(wú)定形，其特征在于，馬來(lái)酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖11所示的X射線粉末衍射圖；或所述的鹽為氫溴酸鹽無(wú)定形，其特征在于，氫溴酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖12所示的X射線粉末衍射圖；或所述的鹽為硫酸鹽無(wú)定形，其特征在于，硫酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖13所示的X射線粉末衍射圖；或所述的鹽為硝酸鹽無(wú)定形，其特征在于，硝酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖14所示的X射線粉末衍射圖；或所述的鹽為L(zhǎng)-酒石酸鹽無(wú)定形，其特征在于，L-酒石酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖15所示的X射線粉末衍射圖；或所述的鹽為水楊酸鹽無(wú)定形，其特征在于，水楊酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖16所示的X射線粉末衍射圖。16.式(I)或式(la)所示化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽：17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的堿加成鹽，其中所述的鹽選自鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽或銨鹽中的至少一種;或所述的鹽選自式（I)或式（la)所示化合物與甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、異丙胺、2-乙氨基乙醇、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、銨、四甲基銨、四乙基銨、三乙醇胺、哌啶、哌嗪、嗎啉、賴氨酸、精氨酸、L-精氨酸、組氨酸、L-組氨酸、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、二環(huán)己基胺、1，6_己二胺、葡糖胺、肌氨酸、絲氨醇、三羥基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基_2,3,4_丁三醇、L-賴氨酸或鳥氨酸形成的鹽中的至少一種。18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的堿加成鹽，其中所述的鹽為鈣鹽晶型1(D)，其特征在于，鈣鹽晶型1(D)的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為9.14±0.2°、13.13±0.2°、17.31±0.2°、18.33±0.2。、19.07±0.2。、23.02±0.2。、23.88±0.2。和27.71±0.2。的衍射峰。19.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的堿加成鹽，其中所述的鹽為鈣鹽晶型1(D)，其特征在于，媽鹽晶型1(D)的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為4.54±0.2°、9.14±0.2°、13.13±0.2°、17.31±0.2。、18.33±0.2。、19.07±0.2。、23.02±0.2。、23.88±0.2。、27.71±0.2。和31.75±0.2°的衍射峰。20.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的堿加成鹽，其中所述的鹽為鈣鹽晶型1(D)，其特征在于，鈣鹽晶型1(D)的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為4.54°±0.2°、9.14°±0.2°、11.09°土0.2°、11.79°±0.2°、13.13°±0.2°、13.75°±0.2°、14.29°±0.2°、16.43°±0.2°、16.78°±0.2°、17.31°±0.2°、18.33°±0.2°、19.07°±0.2°、20.45°±0.2°、20.81°±0.2°、22.01°±0.2°、23.02°±0.2°、23.88°±0.2°、24.87°±0.2°、25.48°±0.2°、26.43°土0.2°、27.71°±0.2°、28.80°±0.2°、30.87°±0.2°、31.75°±0.2°、32.48°±0.2°、33.55°±0.2。、35.04?！?.2。、36.18?！?.2。、36.76?！?.2。、38.73?！?.2。和39.16?！?.2。的衍射峰，和/或其拉曼光譜在52、82、107、139、194、235、254、301、355、390、425、440、497、551、600、622、656、690、720、749、773、802、824、852、900、953、1009、1069、1093、1113、1167、1211、1242、1309、1336、1369、1426、1494和1597cm-1處有吸收峰，可存在±2cm-1的誤差容限。21.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的堿加成鹽，其中所述的鹽為鈣鹽晶型1(D)，其特征在于，鈣鹽晶型1(D)具有基本上如圖17所示的X射線粉末衍射圖，或/和其具有基本上如圖18所示的拉曼光譜圖。22.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的堿加成鹽，其中所述的鹽為鈉鹽無(wú)定形，其特征在于，鈉鹽無(wú)定形具有基本上如圖19所示的X射線粉末衍射圖；或所述的鹽為鈣鹽無(wú)定形，其特征在于，鈣鹽無(wú)定形具有基本上如圖20所示的X射線粉末衍射圖；或所述的鹽為L(zhǎng)-賴氨酸鹽無(wú)定形，其特征在于，L-賴氨酸鹽無(wú)定形具有基本上如圖21所示的X射線粉末衍射圖。23.-種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)所述的酸加成鹽或堿加成鹽或其組合，及其藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑或它們的組合。24.權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)所述的酸加成鹽或堿加成鹽或其組合或權(quán)利要求23所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、處理、治療或減輕患者病毒性疾病。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的用途，其中，所述病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的用途，其中，所述乙型肝炎感染引起的疾病是指肝硬化或肝細(xì)胞癌變。【文檔編號(hào)】A61K31/5377GK105859708SQ201610069626【公開日】2016年8月17日【申請(qǐng)日】2016年2月1日【發(fā)明人】任青云,陳亮,劉辛昌,梁金勝,吳晨亮,鄒致富,顏光華,皇甫德勝,S·戈?duì)柕侣?張英俊【申請(qǐng)人】廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司