β位氘代杯吡咯及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種β位氘代杯吡咯及其制備方法。所述的β位氘代杯吡咯如附圖中所示，其制備步驟為：將吡咯及相應(yīng)的酮在酸催化下縮合得到化合物3；在酸和氘代水的作用下，將化合物3進(jìn)行氫氘交換反應(yīng)完全，即得到目標(biāo)化合物4；所述的氘代水對(duì)于不同水溶性的杯吡咯可用氘代水和乙腈的混合物或氘代水和二氯甲烷的混合物替代。本發(fā)明的制備方法原料易得、條件溫和、操作方便、氘代化率高、后處理簡(jiǎn)單，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
β位氘代杯吡咯及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及杯吡咯大環(huán)化合物，具體的涉及一種β位氘代杯吡咯及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 杯吡咯是由吡咯環(huán)和Sp3雜化碳原子通過吡咯環(huán)α位連接而組成的大環(huán)化合物。由 于其結(jié)構(gòu)和性能方面具有很多的特異之處，杯吡咯構(gòu)成一類別具特色的新型杯狀化合物。 它可以絡(luò)合陰離子和中性分子，從而應(yīng)用于超分子化學(xué)領(lǐng)域。并且陰離子在生理過程中具 有重要的作用，它們參加了生物體中至少70%的酶促反應(yīng)(Nachr. Chem.，Tech. Lab. 1988， 36，8-17.)。近年來發(fā)現(xiàn)，杯吡咯化合物在抗癌(J. Am. Chem. Soc .，2013，135，2544-2551 )、基 于破壞細(xì)胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)的治療藥物(Nature Chemistry，2014，6，885-892)等方面具有潛在 的應(yīng)用價(jià)值。同時(shí)，氘代藥物近年來也引起了人們的廣泛關(guān)注，已上市的藥物中， alogliptin(W02009045476A1)^pomalidomide(W02012015986A2)^dabrafenib (US2013053562A1)三個(gè)NCE都申請(qǐng)了相應(yīng)的氘代專利，Nature Medicine就氘代藥物發(fā)表了 評(píng)論(Nature Medicine. 2013，19，656)。氘是自然界存在的氫同位素，也就是說普通藥物中 都含有痕量的氘代同位素體。氘無毒、無放射性，對(duì)人體是安全的，當(dāng)然這只是一個(gè)前提，關(guān) 鍵點(diǎn)在于C-D鍵比C-H鍵穩(wěn)定(6-9倍），換句話說將氫替換為氘后，可能封閉代謝位點(diǎn)，延長(zhǎng) 藥物半衰期，同時(shí)不影響藥理活性(H和D的形狀差異小）。因此，M立氘代杯吡咯的有機(jī)合成 方法研究對(duì)于現(xiàn)代新醫(yī)藥研發(fā)具有重要意義。
[0003] 已報(bào)道的β位氘代大環(huán)化合物卟啉(J.Am.Chem.SOC.，1982，104,6318-6322)如下：
[0004]
[0005] 氘代吡咯在丙酸中與相應(yīng)的醛按照傳統(tǒng)的Adler法制得卟啉。該方法并非簡(jiǎn)單的 把正常的吡咯換成氘代吡咯按照Adler法就可以制得相應(yīng)的β位氘代卟啉，而是在氘代的丙 酸中加入正常吡咯，再與相應(yīng)的醛發(fā)生反應(yīng)。因?yàn)樵诨亓鞯谋嶂校量┥系碾軌蚺c 丙酸上的羧基氫進(jìn)行交換。第一，該方法需用到大量的氘代丙酸，價(jià)格昂貴。第二，產(chǎn)物的純 化較復(fù)雜，因此該方法所在后處理過程中容易脫氘。第三，該方法所制得的m立氘代化物氘 化率較低，不到90%。同樣，在制備M立氘代杯吡咯使用傳統(tǒng)的用氘代吡咯與相應(yīng)的酮在甲 醇中進(jìn)行反應(yīng)，也會(huì)遇到上面的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服使用傳統(tǒng)的氘代吡咯與相應(yīng)的酮反應(yīng)過程中 使用大量昂貴的氘代溶劑及在反應(yīng)過程和后處理過程中的脫氘而造成的低氘代率問題，提 供一種m立氘代杯吡咯及其制備方法。該制備方法原料易得、條件溫和、操作方便、氘代化率 高、后處理簡(jiǎn)單，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 本發(fā)明提供的一種β位氘代杯吡咯，結(jié)構(gòu)式為：
[0008]
[0009]本發(fā)明提供的一種如式所示的β位氘代杯吡咯的制備方法，包含下列步驟：
[0010] (1)將吡咯和相應(yīng)的酮在酸催化下縮合得到化合物3;
[0011] (2)在酸和氘代水的作用下，將化合物3進(jìn)行氫氘交換反應(yīng)完全，即得到β位氘代杯 吡咯;所述的氘代水對(duì)于不同水溶性的杯吡咯可用氘代水和乙腈或氘代水和二氯甲烷的混 合物替代。反應(yīng)式：
[0012]
[0013] 所述步驟(2)中的氫氘交換反應(yīng)溫度為室溫；
[0014] 所述步驟(2)中的酸為高氯酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙 酸、乙酸和丙酸中的一種或多種;優(yōu)選硫酸。
[0015] 所述步驟(2)中的酸在氘代水中的濃度為0.1-10%。
[0016] 所述步驟(2)中的酸與化合物3的摩爾比為1:1 -5。
[0017] 所述步驟(2)中的酸與化合物3的摩爾比為1:1-3。
[0018] 所述步驟(2)中的氘氫交換反應(yīng)時(shí)間通過核磁檢測(cè)反應(yīng)完全為止。
[0019] 本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明制備方法原料易得，操作方便，產(chǎn)物氘代轉(zhuǎn)化率高，最 高幾乎可達(dá)100 %，避免了用氘代吡咯作原料在反應(yīng)和后處理過程中的脫氘，適合于工業(yè)生 產(chǎn)。
【附圖說明】
[0020] 圖1為本發(fā)明β位氘代杯吡咯制備反應(yīng)式
【具體實(shí)施方式】
[0021]下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不限于此。下列實(shí)施例中未注明具 體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。
[0022]現(xiàn)有技術(shù)杯吡咯的合成方法：
[0023]在三口瓶中，加入適量的甲醇，吡咯及相應(yīng)的酮并于冷卻下，滴加一定量的酸，滴 畢，室溫?cái)嚢枰欢〞r(shí)間，出現(xiàn)固體沉淀，減壓抽濾，純化濾餅，得產(chǎn)品3a、3b、3c、3d(3a : J.Am.Chem.Soc.，1996,118,5140_5141;3b:Tetrahedron，2015,71，8208-8212;3c: J.Am.Chem·Soc·1999，121，11020-11021;3d:Catalysis Communications 2007，8，310-314)〇
[0024；
[0025] 以卜定不及明m代樸吡唂的制爸：
[0026] 實(shí)施例1化合物4a的制備
[0027] 在25ml三口 燒瓶中，加入0 · Ig 3a(0 · 233mmol)，IOml氯仿及Iml D2O，再加入Img 98%的硫酸。室溫?cái)嚢?2h，減壓除去氯仿，加入2ml D20,粉色沉淀出現(xiàn)，抽濾，D2O洗到無色， 得9511^白色固體。產(chǎn)率 :93.1%。氘代率>90%。1!1匪1?(60010^，0)(：13)^1.54(8,24!〇. 13〇 NMR(150MHz,CDCl3) :δ138.38,102.59,102.40,102.23,35.16,29.13.
[0028
[0029] 實(shí)施例2化合物4a的制備
[0030] 在25ml三口燒瓶中，加入O.lg 3a(0.233mmol)，10ml氯仿及Iml D20,再加入Img三 氟乙酸。室溫?cái)嚢?2h，減壓除去氯仿，加入2ml D20,粉色沉淀出現(xiàn)，抽濾，D2O洗到無色，得 9611^白色固體。產(chǎn)率：94.3%。氘代率>90%。1!1匪1?(6001泡，〇0(：13):31.54(8,24!1). 13〇 NMR(150MHz,CDCl3) :δ138.38,102.59,102.40,102.23,35.16,29.13.
[0031] 實(shí)施例3化合物4b的制備
[0032] 在 5ml 三口燒瓶中，加入 0.200g 3b(0.184mmol)，lml D20,再加入 Img 98% 的硫 酸。室溫?cái)嚢?h，加入IOml乙腈，白色沉淀出現(xiàn)，抽濾，乙腈洗，得190mg白色固體。產(chǎn)率： 94.1%。氘代率約為100%。 1!1匪1?(60010^，〇2〇):33.32-3.33(111，2!〇,2.89-2.91(111，2!1)， 2.71(s,3H),2.22-2.26(m,lH),1.73-1.75(m,lH),1.65-1.67(m,lH),1.41(s,3H),1.30-1·36(m，lH),1.19-1.21(m，lH). 13C NMR(150MHz,CDCl3) :δ137·07,135.65,104.82,105.00， 105.16.103.96.103.82.103.65.44.40.44.25.41.78.40.76.38.45.25.11.24.10.22.41.
[0033]
[0034] 實(shí)施例4化合物4b的制備
[0035] 在5ml三口燒瓶中，加入0.200g 3b(0.184mmol)，lml D20,再加入Img三氟乙酸。 室溫?cái)嚢?h，加入IOml乙腈，白色沉淀出現(xiàn)，抽濾，乙腈洗，得187mg白色固體。產(chǎn)率:92.7 %。 氘代率>95%。1!1匪1?(6001!^，〇2〇):33.32-3.33(111，2!1)，2.89-2.91(111，2!1)，2.71(8,3!〇， 2.22-2.26(m,1H),1.73-1.75(m,lH),1.65-1.67(m,lH),1.41(s,3H),1.30-1.36(m,lH), 1.19-1.21(m，lH).13C 匪R(150MHz，CDC13):S137.07，135.65，104.82，105.00，105.16， 103.96.103.82.103.65.44.40.44.25.41.78.40.76.38.45.25.11.24.10.22.41.
[0036] 實(shí)施例5化合物4c的制備
[0037] 在25ml三口燒瓶中，加入0· Ig 3c(0.135mmol)，99ml乙腈及Iml D2O,再加入Img 98%的硫酸。室溫?cái)嚢?2h，減壓除去乙腈，加入2ml D2O，粉色沉淀出現(xiàn)，抽濾，D2O洗到無色， 得96mg白色固體。產(chǎn)率：94.5%。氘代率約為IOO^ c31H Mffi(600MHz，DMS0) :9.26(s，4H)， 6.68-6.69(m，8H),6.62-6.63(m，8H)，1.71(s，12H) .13C 匪R(150MHz，DMS0):156.35， 140.93 197 09 100 11C 91 104.33,104.21,43.79,32.01.
[0038] 12 實(shí)施例6化合物4c的制備 2 在25ml三口燒瓶中，加入0· Ig 3c(0.135mmol)，99ml乙臆及Iml D2〇,再加入Img三 氟乙酸。室溫?cái)嚢?2h，減壓除去乙腈，加入2ml D20,粉色沉淀出現(xiàn)，抽濾，D2O洗到無色，得 9511^白色固體。產(chǎn)率 ：93.4%。氘代率>95%。1!1匪1?(6001抱，0150):9.26(8,4!〇,6.68-6.69 (m，8H)，6.62-6.63(m，8H)，1.71(s，12H). 13C NMR(150MHz,DMSO):156.35,140.93,137.83， 128.35,115.31,104.49,104.33,104.21,43.79,32.01.
[0041 ]實(shí)施例7化合物4d的制備
[0042] 在25ml三口 燒瓶中，加入0 · Ig 3d(0 · 125mmol)，IOml氯仿及Iml D2O，再加入Img 98%的硫酸。室溫?cái)嚢?2h，減壓除去氯仿，加入2ml D20,粉色沉淀出現(xiàn)，抽濾，D2O洗到無色， 得9311^白色固體。產(chǎn)率 :91.6%。氘代率>90%.1!1匪1?(6001抱，0)(：13):37.05-7.07((1，2!〇， 6.78- 6.79(d，2H)，3.80(s，3H)，1.97(s，3H) .13C 匪R(150MHz,CDCl3) :δ153·25,135.61， 131.69,123.76,108.13,101.29,101.18,101.01,50.52,39.16,23.41.
[0043]
[0044] 實(shí)施例8化合物4d的制備
[0045] 在25ml三口燒瓶中，加入O.lg 3d(0.125mmol)，10ml氯仿及Iml D20,再加入Img三 氟乙酸。室溫?cái)嚢?2h，減壓除去氯仿，加入2ml D2O,粉色沉淀出現(xiàn)，抽濾，D2O洗到無色，得 94mg白色固體。產(chǎn)率：92.3%。氘代率>90% .1H MMR(600MHz，CDCl3) :δ7·05-7.07((1,2H)， 6.78- 6.79(d，2H)，3.80(s，3H)，1.97(s，3H) .13C 匪R(150MHz,CDCl3) :δ153·25,135.61， 131.69,123.76,108.13,101.29,101.18，101.01,50.52,39.16,23.41。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種β位氘代杯吡咯，結(jié)構(gòu)式為：2. -種β位氘代杯吡咯的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 將吡咯和相應(yīng)的酮在酸催化下縮合得到化合物3; (2) 在酸和氘代水的作用下，將化合物3進(jìn)行氫氘交換反應(yīng)完全，即得到β位氘代杯吡 咯;反應(yīng)式：3. 如權(quán)利要求2所述的一種β位氘代杯吡咯的制備方法，其特征在于，所述的氘代水可 用氘代水和乙腈的混合物或氘代水和二氯甲烷的混合物替代。4. 如權(quán)利要求2或3所述的一種β位氘代杯吡咯的制備方法，其特征在于，所述的氫氘交 換反應(yīng)的溫度為室溫。5. 如權(quán)利要求2或3所述的一種Μ立氘代杯吡咯的制備方法，其特征在于，所述步驟(2) 中的酸為高氯酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、乙酸、丙酸中的一 種或多種。6. 如權(quán)利要求2或3所述的一種Μ立氘代杯吡咯的制備方法，其特征在于，所述步驟(2) 中的酸在氘代水中的濃度為〇. 1 -1 〇 %。7. 如權(quán)利要求2或3所述的一種Μ立氘代杯吡咯的制備方法，其特征在于，所述步驟(2) 中的酸與化合物3的摩爾比為1:1-5。8. 如權(quán)利要求7所述的一種Μ立氘代杯吡咯的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的 酸與化合物3的摩爾比為1:1-3。9. 如權(quán)利要求2或3所述的一種Μ立氘代杯吡咯的制備方法，其特征在于，所述步驟(2) 中的氫氖交換反應(yīng)時(shí)間通過核磁檢測(cè)反應(yīng)完全為止。
【文檔編號(hào)】C07D487/22GK105859731SQ201610372721
【公開日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年5月30日
【發(fā)明人】潘繼剛, 何迎春
【申請(qǐng)人】山西大學(xué)