多環(huán)化合物鈉鹽及其多晶型、制備方法及應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種多環(huán)化合物鈉鹽及其多晶型、制備方法及應(yīng)用。該多環(huán)化合物鈉鹽如式Ⅱ所示，其無定形物和各種晶型純度高，穩(wěn)定好，吸收好，干燥后易于粉碎成表面積大的粉末，易于藥物組合物的配置和使用。該多環(huán)化合物鈉鹽的無定形物和各個(gè)晶型的制備方法簡單、快捷，制備條件溫和，收率穩(wěn)定，使用溶劑環(huán)保，毒性極低，適合大規(guī)模生產(chǎn)，在進(jìn)一步制備用于治療丙型肝炎病毒感染的疾病的藥物中具有廣闊的應(yīng)用前景。
【專利說明】
多環(huán)化合物鈉鹽及其多晶型、制備方法及應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種多環(huán)化合物鈉鹽及其多晶型、制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 化學(xué)藥物的多晶型，是指能夠以多于一種晶體形式存在的化學(xué)藥物，在結(jié)晶時(shí)由 于受到各種因素的影響，使其分子內(nèi)或者分子之間的鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子 在晶格空間排列不同，形成不同的晶型結(jié)構(gòu)。同一化學(xué)藥物的分子結(jié)構(gòu)相同但晶形不同時(shí)， 不同晶形的晶體在外觀、可濾性、密度、流動(dòng)性、溶解度、溶解速率、熔點(diǎn)（或初融溫度)等方 面可能會(huì)有顯著不同，進(jìn)而影響藥物的穩(wěn)定性、溶出度、生物利用度以及療效。
[0003] 該種現(xiàn)象在口服固型制劑方面表現(xiàn)得尤為明顯，化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是影響藥 物質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一。有些多晶型的化學(xué)藥物由于形狀或吸濕性而難于制成 制劑。因此，確保藥物活性成分的制造方法能夠制得具有一致純度水平的，且單一的晶型 物，是藥物研究過程中的重中之重。如果某一藥物活性成分的制造方法，會(huì)制得含有不同程 度的多晶型純度的多晶型物，或者該制造方法不能控制多晶型之間的相互轉(zhuǎn)換，那么會(huì)導(dǎo) 致含有該活性成分的藥物組合物中存在溶解和/或生物利用度方面的嚴(yán)重問題。
[0004] 上世紀(jì)八十年代后期，由于仿制藥的晶形不同而導(dǎo)致其溶解度和生物利用度都比 原藥差，以致于因無療效造成事故之后，美國FDA對(duì)于藥物活性成份的形式、形狀、粒度分布 等方面的要求非常嚴(yán)格。
[0005] (13,41?，63，143，181〇-6,8-二氫-[1，3]-二氧環(huán)戊烯并[4,5-6]異吲哚-7-羧酸-14-叔丁氧基酰胺基-4-環(huán)丙磺酰胺基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮雜-三環(huán)[14.3.0.0 4'6]十 九碳-7-烯-18-基酯，其分子式為C36H47N 5O11S，分子量為757.862，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式I (下文 簡稱式1化合物），其可用于抑制丙型肝炎病毒蛋白酶，有效治療丙型肝炎病毒感染。該式I 化合物的合成方法及藥物活性性能具體可參見公開號(hào)為W02011/091757(A1)的PCT專利申 請(qǐng)，US2011/0183895(A1)的美國專利，CN102140100A的中國專利申請(qǐng)。
[0006]
[0007]然而，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，該式I化合物的理化性質(zhì)，例如穩(wěn)定性和溶解度都較差，因此在 實(shí)際應(yīng)用方面有一定的局限性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明所解決的技術(shù)問題在于克服了式I化合物穩(wěn)定性和溶解度較差，不利于實(shí) 際應(yīng)用的缺陷，提供了一種多環(huán)化合物鈉鹽及其多晶型、制備方法及應(yīng)用。本發(fā)明的多環(huán)化 合物鈉鹽，其多晶型的晶體純度高、穩(wěn)定性好，溶解性能好，易于藥物分散、組合、配置和使 用。本發(fā)明的制備方法工藝簡單，條件溫和，收率穩(wěn)定。
[0009] 本發(fā)明通過以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題。
[0010] 本發(fā)明提供了一種式Π 化合物，其為多環(huán)化合物鈉鹽;其中，η <5;
[0011]
[0012] 斗、刀 口、」u 'Pb'口 賢」，口、」?七于々y"、丄0，兮幾，，丄兮0，丄OR)-6，8-二^_[ 1， 3]_二氧環(huán)戊烯并[4,5-e]異吲哚-7-羧酸-14-叔丁氧基酰胺基-4-環(huán)丙磺酰胺基羰基-2， 15-二氧-3, 16-二氮雜-三環(huán)[14.3.0.04,6]十九碳-7-烯-18-基酯鈉鹽，分子式為 C36H46N5NaOiiS，分子量為 779 · 84。
[0013] 本發(fā)明還提供了式Π 化合物的制備方法，其包括下述步驟:將式I化合物與乙醇混 合，得混合物;在攪拌狀態(tài)下，將乙醇鈉的乙醇溶液加入至所述混合物中，反應(yīng)后濃縮至干， 即得。
[0014] 其中，所述混合物中，式I化合物和乙醇的配比較佳地為(0.8~1.2) g: (4~6)mL; 更佳地為lg:5mL。
[0015] 其中，所述乙醇鈉與式I化合物的摩爾比較佳地為1.08:1~1.02: 1，更佳地為 1.05:1。所述乙醇鈉的乙醇溶液中，所述乙醇的用量可為本領(lǐng)域常規(guī)用量，以至少完全溶解 所述的乙醇鈉為準(zhǔn)。所述乙醇鈉的乙醇溶液中，所述乙醇鈉和乙醇的用量較佳地為(0.9~ I) g: 50mL，更佳地為 0 · 942g: 50mL。
[0016] 其中，所述反應(yīng)的方法和條件為本領(lǐng)域常規(guī)的方法和條件。所述反應(yīng)的溫度較佳 地為0~5°C。所述反應(yīng)一般采用冰水浴法進(jìn)行。所述反應(yīng)的終點(diǎn)以反應(yīng)完全為準(zhǔn)，一般反應(yīng) 至反應(yīng)液澄清即可。
[0017] 本發(fā)明中，式II化合物的晶型可以是式II化合物的無水物晶型，或者是式II化合 物的水合物晶型。各晶型的X射線粉末衍射(XRPD)圖是使用荷蘭帕納科公司的銳影X射線粉 末衍射分析儀上采集，在波長為1.54埃，用Cu靶的Ka譜線下測定的，2Θ值范圍從0度至40度， 可重現(xiàn)范圍2Θ ±0.50° (優(yōu)選2Θ ±0.20° )。差示掃描量熱法（DSC)和調(diào)制差示掃描量熱法 (MDSC)在美國TA儀器Q200差示掃描量熱儀上采集，氮?dú)獗Ｗo(hù)。熱重分析(TGA)在美國TA儀器 Q500熱重分析儀上采集，氮?dú)獗Ｗo(hù)。紅外光譜（IR)通過美國瓦里安(Varian)公司Scimi tar FTS2000進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，采用溴化鉀壓片法，波數(shù)400cm-1~4000cm-1，掃描間隔4cm- 1，掃描時(shí) 間32s。單晶X射線衍射在德國布魯克Bruker APEX-II CCD上采集，Mo靶的Ka譜線下測定，采 用，5冊(cè)1^?-97(51161(14。1^2008)'解析，采用'5冊(cè)^^-2014(51161(14。1^2014)'精修。
[0018] 本發(fā)明還提供了式Π 化合物的無定形物，所述無定形物的X射線粉末衍射光譜的2 Θ譜中無特征峰；該無定形物的紅外光譜在3446cm-1、2976cm-1、2930cm- 1、2868cm-1、1706cm _\l560cm_\l526cm_\l471cm_\l429cm _\l367cm_\l330cm_\l308cm_\l246cm _\ll86cm_\ 1167cm_\lll4cm_\l049cm _\l013cm_\972cm_\919cm_\891cm _\855cm_\797cm_\767cm_\ 699cm- 1和580cm-1波長處有吸收峰。
[0019] 本發(fā)明還提供了式Π 化合物的晶型，所述式Π 化合物的晶型包括晶型A、晶型B、晶 型C、晶型D、晶型E、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J或晶型K。
[0020] 所述晶型A的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中在3.70 ±0.50°、7.48 ±0.50°、11.36 土 0.50°、19.87 ±0.50°和25.60 ±0.50°處有特征峰，所述X射線粉末衍射使用Cu靶的Ka譜線。 [0021]其中，所述晶型A的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中較佳地3.70 ± 0.20°、7.48 土 0.20°、11.36 ±0.20°、19.87 ±0.20°和25.60 ±0.20°處有特征峰，所述X射線粉末衍射使用 Cu靶的Ka譜線。
[0022] 所述晶型B的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中在4.4 ±0.50°、5.32 ± 0.50°、6.38 土 0.50°、8·69±0·50°、13·31±0·50°、14·45±0·50°、15·52±0·50°、17.57±0.50°和21.11 ± 0.50°處有特征峰，所述X射線粉末衍射使用Cu靶的Ka譜線。
[0023]其中，所述晶型B的X射線粉末衍射光譜的2 Θ譜中較佳地在4.4±0.20°、5.32土 0.20°、6.38±0.20°、8.69±0.20°、13.31±0.20°、14.45±0.20°、15.52±0.20°、17.57土 0.20°和21.11 ± 0.20°處有特征峰，所述X射線粉末衍射使用Cu靶的Ka譜線。
[0024] 所述晶型C的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中在3.22 ±0.50°、6.26±0.50°、14.61 土 0.50°、15.624 ± 0.50°、18.82 ± 0.50°和20.17 ± 0.50°處有特征峰，所述X射線粉末衍射使 用Cu靶的Ka譜線。
[0025]其中，所述晶型C的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中較佳地在3.22 ± 0.20°、6.26 土 0.20°、14·61±0·20°、15·624±0·20°、18.82±0.20°和20.17±0.20°處有特征峰，所述父射 線粉末衍射使用Cu靶的Ka譜線。
[0026] 所述晶型D的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中在2.02 ±0.50°、4.769 ±0.50°、5.677 ±0.50°、8·41±0·50°、11 ·04±0·50°、16·57±0·50°、18·25±0·50°、19.36±0.50°和 22.61 ± 0.50°處有特征峰，所述X射線粉末衍射使用Cu靶的Ka譜線。
[0027]其中，所述晶型D的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中較佳地在2.02 ± 0.20°、4.769 土 0.20°、5.677±0.20°、8.41±0.20°、11.04±0.20°、16.57±0.20°、18.25±0.20°、19.36土 0.20°和22.61 ±0.20°處有特征峰，所述X射線粉末衍射使用Cu靶的Ka譜線。
[0028] 所述晶型E的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中在7 · 12 ±0 · 50°、13 · 92 ±0 · 50°、14 · 64 ±0.50°、16·47±0·50°、18·86±0·50°、19·86±0·50°、20·78±0·50°、22·58±0·50° 和 29.58 ± 0.50°處有特征峰，所述X射線粉末衍射使用Cu靶的Ka譜線。
[0029]其中，所述晶型E的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中較佳地在7.12 ± 0.20°、13.92 土 0.20°、14.64±0.20°、16.47±0.20°、18.86±0.20°、19.86±0.20°、20.78±0.20°、22.58 ± 0.20°和29.58 ± 0.20°處有特征峰，所述X射線粉末衍射使用Cu靶的Ka譜線。
[0030]本發(fā)明中，所述晶型G為式II化合物的一水合物晶型。所述晶型G的X射線粉末衍射 光譜的2Θ譜中在7.59±0.50。、8.78±0.50。、13.33±0.50。、15.06±0.50。、16.31±0.50。、 18.80 ± 0.50°、20.28 ± 0.50°、22.35 ± 0.50° 和23.60 ± 0.50° 處有特征峰，所述X射線粉末 衍射使用Cu靶的Ka譜線；所述晶型G的紅外光譜在3676cm-1、3429cm- 1、3054cm-1、2924011+1、 2867cm_\2206cm _\l699cm_\l641cm_\l569cm_\l504cm _\l472cm_\l424cm_\l378cm_\ 1330cm _\l308cm_\l236cm_\ll68cm_\ll04cm _\l049cm_\970cm_\918cm_\894cm _\ 825cm-\767cm-\691cm-\582cm-\521cm-1和464cm- 1波長處有吸收峰;所述晶型G 中，n為 1。 [0031]其中，所述晶型G的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中較佳地在7.59 ±0.20°、8.78土 0.20°、13.33±0.20°、15.06±0.20°、16.31±0.20°、18.80±0.20°、20.28±0.20°、22.35 ± 0.20°和23.60 ± 0.20°處有特征峰，所述X射線粉末衍射使用Cu靶的Ka譜線。
[0032] 所述晶型H的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中在4 · 32 ± 0 · 50°、5 · 34 ± 0 · 50°、5 · 96 土 0.50°、9·31±0·50°、13·24±0·50°、14·65±0·50°、16·14±0·50°、18.09±0.50°和20.55 ± 0.50°處有特征峰，所述X射線粉末衍射使用Cu靶的Ka譜線。
[0033]其中，所述晶型H的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中較佳地在4.32 ± 0.20°、5.34 土 0.20°、5.96±0.20°、9.31±0.20°、13.24±0.20°、14.65±0.20°、16.14±0.20°、18.09土 0.20°和20.55 ± 0.20°處有特征峰，所述X射線粉末衍射使用Cu靶的Ka譜線。
[0034] 所述晶型I的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中在7 · 00 ± 0 · 50°、7 · 40 ± 0 · 50°、7 · 93 土 0.50°、14·09±0·50°、14·76±0·50°、18·89±0·50°、19·94±0·50°、20.78±0.50°和22.35 ± 0.50°處有特征峰，所述X射線粉末衍射使用Cu靶的Ka譜線。
[0035]其中，所述晶型I的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中較佳地在7.00 ±0.20°、7.40 土 0.20°、7.93±0.20°、14.09±0.20°、14.76±0.20°、18.89±0.20°、19.94±0.20°、20.78土 0.20°和22.35 ± 0.20°處有特征峰，所述X射線粉末衍射使用Cu靶的Ka譜線。
[0036]本發(fā)明中，所述晶型J為式II化合物的水合物晶型。所述晶型J的X射線粉末衍射光 譜的2Θ譜中在5.97±0.50。、6.52±0.50。、9.42±0.50。、11.03±0.50。、11.63±0.50。、 15.59±0.50°、16.61 ±0.50°、19.91 ±0.50° 和22.46±0.50° 處有特征峰，所述X射線粉末 衍射使用Cu靶的Ka譜線;所述晶型J中，η為1~5。
[0037]其中，所述晶型J的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中較佳地在5.97 ± 0.20°、6.52 土 0.20°、9.42±0.20°、11.03±0.20°、11.63±0.20°、15.59±0.20°、16.61±0.20°、19.91 土 0.20°和22.46 ± 0.20°處有特征峰，所述X射線粉末衍射使用Cu靶的Ka譜線。
[0038]較佳地，所述晶型J為單晶，所述晶型J的單晶的晶胞參數(shù)為：a = 17.298A、a = 90° ; b = 19.781 Α、β = 90° ; c = 27.148A、Y =90° ;所述晶型J的單晶的晶胞體積為 9289.1 A3;所述晶型J的單晶的晶胞參數(shù)和晶胞體積由測定波長為0.71073A的單晶X衍 射分析測得。由晶型J的單晶衍射模擬得到的XRro譜中，在5.91 ± 0.50°、6.01 ± 0.50°、6.51 ±0.50°、8.94±0.50°、9.44±0.50°、11.66±0.50°、15.70±0.50°、21.04±0.50°和21.75 ±0.50°處有特征峰，與所述晶型J的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜吻合。
[0039] 所述晶型K的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中在6.475±0.50°、9.575±0.50°、10.81 ± 0.50°、11.743 ± 0.50°、15.446 ± 0.50° 和20.714 ± 0.50° 處有特征峰，所述X射線粉末衍 射使用Cu靶的Ka譜線；所述晶型G的紅外光譜在3447cm-1、2976cm-1、2930cm- 1、2869cm-1、 1773cm_\l700cm_\l654cm_\l636cm _\l560cm_\l525cm_\l471cm_\l430cm _\l367cm_\ 1329cm_\l308cm_\l246cm_\ll87cm _\ll67cm_\lll6cm_\l049cm_\l013cm _\972cm_\ 919cm-1、890cm-1、843cm- 1、798cm-1、766cm-1、722cm-1、700cm- 1 和581 cm-1 波長處有吸收峰。
[0040] 其中，所述晶型K的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中較佳地在6.475±0.20°、9.575土 0.20。、10.81±0.20。、11.743±0.20。、15.446±0.20。和20.714±0.20。處有特征峰，所述父 射線粉末衍射使用Cu靶的Ka譜線。
[0041] 本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)大量研究發(fā)現(xiàn)，由于式Π 化合物的特殊的物理性質(zhì)，能用于溶 解式Π 化合物的有機(jī)溶劑包括下述物質(zhì)中的一種或多種：甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、乙腈、 丙酮、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、二氯甲烷、甲苯和N，N-二甲基乙酰胺。較佳地，選擇乙醇溶解式Π 化合物。
[0042] 本發(fā)明還提供了式Π 化合物的無定形物的制備方法，其包括下述步驟:將式I化合 物與乙醇混合，得混合物；在攪拌狀態(tài)下，將堿的乙醇溶液加入至所述混合物中，反應(yīng)后濃 縮至干，即得;其中，所述的堿為氫氧化鈉和/或乙醇鈉。
[0043] 其中，所述混合物中，式I化合物和乙醇的配比較佳地為(0.8~1.2)g: (4~6)mL; 更佳地為lg:5mL。
[0044] 其中，所述堿與式I化合物的摩爾比較佳地為1.08:1~1.02:1，更佳地為1.05:1。 所述堿的乙醇溶液中，所述乙醇的用量可為本領(lǐng)域常規(guī)用量，以至少完全溶解所述的堿為 準(zhǔn)。所述堿的乙醇溶液中，所述堿和乙醇的用量較佳地為（0.9~l)g:50mL，更佳地為 0.942g:50mL〇
[0045] 其中，所述反應(yīng)的方法和條件為本領(lǐng)域常規(guī)的方法和條件。所述反應(yīng)的溫度較佳 地為0~5°C。所述反應(yīng)一般采用冰水浴法進(jìn)行。所述反應(yīng)的終點(diǎn)以反應(yīng)完全為準(zhǔn)，一般反應(yīng) 至反應(yīng)液澄清即可。
[0046] 本發(fā)明還提供了一種式Π 化合物的無定形物的制備方法，其包括下述步驟：用水 溶解式Π 化合物，干燥，即得。
[0047] 其中，所述的水的用量為本領(lǐng)域常規(guī)用量，只要能夠溶解掉式Π 化合物即可。
[0048] 其中，所述干燥的方法可為本領(lǐng)域常規(guī)的方法，只要能去除水分并使式Π 化合物 析出即可。所述干燥的溫度較佳地為30~80°C，更佳地為55°C。
[0049] 本發(fā)明中，所制得的式Π 化合物的無定形物為固體。
[0050] 本發(fā)明還提供了所述式Π 化合物的晶型的制備方法，具體如下：
[0051] 所述晶型A的制備方法，其包括下述步驟:將式Π 化合物溶解于二氯甲烷中，得混 合液;在所述混合液上加入乙醚形成液相分層；至乙醚擴(kuò)散至混合液后，收集析出固體，即 得。
[0052]其中，所述二氯甲烷和式Π 化合物的體積質(zhì)量比較佳地為5~IOmL/g，更佳地為 5mL/g 〇
[0053]其中，按本領(lǐng)域常識(shí)，所述的乙醚的用量應(yīng)當(dāng)在所述二氯甲烷的用量以上。所述乙 醚和所述二氯甲烷的體積比較佳地在2以上。
[0054]本發(fā)明還提供了一種式Π 化合物的晶型B的制備方法，其包括下述步驟:將式Π 化 合物溶解于乙醇中，得混合液;在所述混合液上加入乙醚形成液相分層;至乙醚擴(kuò)散至混合 液后，收集析出固體，即得。
[0055]其中，所述乙醇和式Π 化合物的體積質(zhì)量比較佳地為5~10mL/g，更佳地為5mL/g。
[0056]其中，按本領(lǐng)域常識(shí)，所述的乙醚的用量應(yīng)當(dāng)在所述乙醇的用量以上。所述乙醚和 所述乙醇的體積比較佳地在2以上。
[0057]所述晶型C的制備方法一，其包括下述步驟:在58~62 °C下將式Π 化合物溶解于四 氫呋喃與正己烷的混合溶劑，得混合液;降溫，收集析出固體，即得。
[0058]其中，較佳地在60°C下將式Π 化合物溶解于四氫呋喃與正己烷的混合溶劑。
[0059]其中，所述四氫呋喃與正己烷的混合溶劑中，所述四氫呋喃和正己烷的體積比較 佳地為1:1~1:1.2。所述四氫呋喃與正己烷的混合溶劑和式Π 化合物的體積質(zhì)量比較佳地 為5~I OmL/g，更佳地為6mL/g。
[0060] 其中，所述降溫的方法和條件可為本領(lǐng)域常規(guī)的方法和條件。所述降溫的速率較 佳地為0.04~0.06°C/min。所述降溫的目標(biāo)溫度較佳地為4~6°C，更佳地為5°C。
[0061] 所述晶型C的制備方法二，其包括下述步驟:將式Π 化合物溶解于四氫呋喃中，得 混合液;通過氣體擴(kuò)散將正己烷擴(kuò)散至混合液中，收集析出的固體，即得。
[0062] 其中，所述四氫呋喃和式Π 化合物的體積質(zhì)量比較佳地為5~I OmL/ g，更佳地為 6mL/g 〇
[0063] 其中，按照本領(lǐng)域常識(shí)，所述正己烷的用量應(yīng)當(dāng)在所述四氫呋喃的用量以上。所述 正己燒和所述四氫呋喃的體積比較佳地為5:1~10:1，更佳地為5:1。
[0064]所述晶型D的制備方法，其包括下述步驟:將式Π 化合物溶解于乙酸乙酯中，得混 合液;通過氣體擴(kuò)散將正己烷擴(kuò)散至混合液中，收集析出的固體，即得。
[0065]其中，所述乙酸乙酯和式Π 化合物的體積質(zhì)量比較佳地為5~I OmL/g，更佳地為 6mL/g 〇
[0066] 其中，按照本領(lǐng)域常識(shí)，所述正己烷的用量應(yīng)當(dāng)在所述乙酸乙酯的用量以上。所述 正己烷和所述乙酸乙酯的體積比較佳地為5:1~10:1，更佳地為5:1。
[0067] 所述晶型E的制備方法，其包括下述步驟:將式Π 化合物溶解于乙醇中，得混合液； 通過氣體擴(kuò)散將正己烷擴(kuò)散至混合液中，收集析出的固體，即得。
[0068]其中，所述乙醇和式Π 化合物的體積質(zhì)量比較佳地為5~10mL/g，更佳地為6mL/g。
[0069] 其中，按照本領(lǐng)域常識(shí)，所述正己烷的用量應(yīng)當(dāng)在所述乙醇的用量以上。所述正己 燒和所述乙醇的體積比較佳地為5:1~10:1，更佳地為5:1。
[0070] 所述晶型G的制備方法一，其包括下述步驟:將式Π 化合物溶解于乙醇中，于20~ 70 °C下攪拌1~8小時(shí)，抽濾，干燥，即得。
[0071] 其中，所述攪拌較佳地在30~45°C下進(jìn)行。所述攪拌的時(shí)間較佳地為3小時(shí)。
[0072]所述晶型G的制備方法二中，將式I化合物與乙醇混合，得混合物;在攪拌狀態(tài)下， 將氫氧化鈉的乙醇溶液加入至所述混合物中反應(yīng)至澄清，再于20~70°C下攪拌1~8小時(shí)， 抽濾，干燥，即得。
[0073]其中，所述混合物中，式I化合物和乙醇的質(zhì)量體積比較佳地為(0.8~1.2)g: (4~ 6)mL；
[0074] 其中，所述氫氧化鈉與式I化合物的摩爾比較佳地為1.20:1~1.00:1。
[0075]其中，所述氫氧化鈉的乙醇溶液中，所述氫氧化鈉和乙醇的用量為（0.5~I) g: 50mL〇
[0076]其中，所述反應(yīng)的溫度較佳地為0~25°C。
[0077]其中，在反應(yīng)至澄清后的操作后，所述攪拌較佳地在30~45°C下進(jìn)行。在反應(yīng)至澄 清后的操作后，所述攪拌的時(shí)間較佳地為3小時(shí)。
[0078]所述晶型G的制備方法三，其包括下述步驟:將式Π 化合物溶解于乙醇和正己烷的 混合溶劑中，于室溫下?lián)]發(fā)溶劑，收集析出的固體，即得。
[0079] 其中，所述乙醇和正己烷的混合溶劑中，所述乙醇和所述正己烷的體積比較佳地 為 1:1〇
[0080]其中，所述乙醇和正己烷的混合溶劑與式π化合物的體積質(zhì)量比較佳地為5~ 1 OmL/g，更佳地為 6mL/g。
[0081 ]所述晶型H的制備方法，其包括下述步驟:將式Π 化合物溶解于乙醇中，得混合液； 在攪拌狀態(tài)下將所述混合液滴加至正己烷中，收集析出固體，即得。
[0082]其中，所述乙醇和式Π 化合物的體積質(zhì)量比較佳地為5~8mL/g，更佳地為6mL/g。
[0083] 其中，按照本領(lǐng)域常識(shí)，所述正己烷的用量應(yīng)當(dāng)在所述乙醇的用量以上。所述正己 燒和所述乙醇的體積比較佳地為30:1~40:1，更佳地為33:1。
[0084] 其中，所述滴加的方法和條件可為本領(lǐng)域常規(guī)的方法和條件。所述滴加的速度較 佳地為0. lmL/s。
[0085] 所述晶型I的制備方法，其包括下述步驟:將式Π 化合物溶解于乙醇中，得混合液； 通過氣體擴(kuò)散將乙醚擴(kuò)散至混合液中，收集析出的固體，即得。
[0086]其中，所述乙醇和式Π 化合物的體積質(zhì)量比較佳地為5~10mL/g，更佳地為6mL/g。
[0087] 其中，按照本領(lǐng)域常識(shí)，所述乙醚的用量應(yīng)當(dāng)在所述乙醇的用量以上。所述乙醚和 所述乙醇的體積比較佳地為5:1~10:1，更佳地為5:1。
[0088]所述晶型J的制備方法一，其包括下述步驟:將式Π 化合物溶解于乙酸乙酯和水的 混合體系中，于〇~30°c下攪拌3~4h，析晶，抽濾后即得。
[0089]其中，所述乙酸乙酯和式Π 化合物的體積質(zhì)量比較佳地為5~I OmL/g，更佳地為 6mL/g 〇
[0090]其中，按本領(lǐng)域常識(shí)，所述混合體系是指"不分層的混合溶液"，所述水的用量應(yīng)當(dāng) 小于水在乙酸乙酯中的最大溶解量。所述水和所述乙酸乙酯的體積比較佳地為1:10~1: 40 〇
[0091 ]其中，所述攪拌的溫度較佳地為15°C。
[0092] 所述晶型J的制備方法二，其包括下述步驟:將所述晶型K置于濕度2 40%，且溫度 2 30°C的環(huán)境中，放置至少一天后即得所述晶型J。
[0093]其中，所述的濕度較佳地為75%。所述的溫度較佳地為40°C。所述放置的時(shí)間較佳 地為一周。
[0094]所述晶型J的制備方法三，其包括下述步驟:將式Π 化合物溶解于乙酸乙酯和水的 混合體系中，于10~30°C下待溶劑揮發(fā)后收集析出固體，即得所述晶型J的單晶。
[0095]其中，所述乙酸乙酯和式Π 化合物的體積質(zhì)量比較佳地為5~100mL/g。
[0096]其中，所述乙酸乙酯的用量可為本領(lǐng)域常規(guī)用量，只要能夠完全溶解式Π 化合物 即可。按本領(lǐng)域常識(shí)，所述混合體系是指"不分層的混合溶液"，所述水的用量應(yīng)當(dāng)小于水在 乙酸乙酯中的最大溶解量。所述乙酸乙酯和水的混合體系中，所述水和所述乙酸乙酯的體 積比較佳地為1:20~I: IOO。
[0097]所述晶型K的制備方法，其包括下述步驟:將式Π 化合物溶解于乙酸乙酯和水的混 合體系中，于15 °C下攪拌3~4h，將析出物抽濾，干燥，即得。
[0098]其中，所述乙酸乙酯和式Π 化合物的體積質(zhì)量比較佳地為5~IOmL/g，更佳地為 6mL/g 〇
[0099] 其中，按本領(lǐng)域常識(shí)，所述混合體系是指"不分層的混合溶液"所述水的用量應(yīng)當(dāng) 小于水在乙酸乙酯中的最大溶解量。所述水和所述乙酸乙酯的體積比較佳地為1:10~1: 40 〇
[0100] 其中，所述干燥的方法和條件可為本領(lǐng)域常規(guī)的方法和條件，較佳地為真空干燥。 所述干燥的溫度較佳地為50~60°C。
[0101] 其中，所述溶劑揮發(fā)為本領(lǐng)域常規(guī)的含義，指的是溶劑自由揮發(fā)。
[0102] 按照本領(lǐng)域常識(shí)，本發(fā)明中，在上述各式Π 化合物的無定形物和多晶型的制備方 法中，所用的式Π 化合物的晶型種類不限。在本發(fā)明的所述式Π 化合物的晶型的制備方法 中，作為原料的所述式Π 化合物較佳地為式Π 化合物的無定形物。
[0103] 本發(fā)明中，所述的乙醇均為無水乙醇。
[0104] 本發(fā)明中，所述的室溫為本領(lǐng)域常規(guī)意義上的室溫溫度，一般為10~30°C。
[0105] 本發(fā)明還提供了式Π 化合物在制備用于治療丙型肝炎病毒感染的疾病的藥物中 的應(yīng)用。
[0106] 在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí) 例。
[0107] 本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
[0108] 本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：
[0109] 1、本發(fā)明的式Π 化合物的無定形物和各種晶型純度高，穩(wěn)定好，吸收好，干燥后易 于粉碎成表面積大的粉末，易于藥物組合物的配置和使用。
[0110] 2、本發(fā)明的式Π 化合物無定形物的各個(gè)晶型的制備方法簡單、快捷，制備條件溫 和，收率穩(wěn)定，使用溶劑環(huán)保，毒性極低，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0111] 圖1為ZN2007Na無定形物的XRPD圖。
[0112] 圖2為ZN2007Na無定形的調(diào)制差示掃描量熱法分析圖。
[0113] 圖3為ZN2007Na無定形的紅外光譜圖。
[0114] 圖4為ZN2007Na的晶型A的XRTO圖。
[0115] 圖5為ZN2007Na的晶型A的差示掃描量熱法和熱重分析圖。
[0116] 圖6為ZN2007Na的晶型B的XRPD圖。
[0117] 圖7為ZN2007Na的晶型B的差示掃描量熱法和熱重分析圖。
[0118] 圖8為ZN2007Na的晶型C的XRPD圖。
[0119] 圖9為ZN2007Na的晶型C的差示掃描量熱法分析圖。
[0120] 圖 10 為 ZN2007Na 的晶型 D 的 XRPD 圖。
[0121] 圖11為ZN2007Na的晶型D的差示掃描量熱法分析圖。
[0122] 圖 12 為 ZN2007Na 的晶型 E 的 XRPD 圖。
[0123] 圖13為ZN2007Na的晶型E的差示掃描量熱法分析圖。
[0124] 圖 14 為 ZN2007Na 的晶型 G 的 XRPD 圖。
[0125] 圖15為ZN2007Na的晶型G的差示掃描量熱法分析圖。
[0126] 圖16為ZN2007Na的晶型G的紅外光譜圖。
[0127] 圖17為ZN2007Na的晶型G的HNMR譜圖。
[0128] 圖18為ZN2007Na的晶型G的CNMR譜圖。
[0129] 圖19為ZN2007Na的晶型G的常規(guī)熱重分析圖。
[0130] 圖20為ZN2007Na的晶型G在25 °C和相對(duì)濕度0 % RH條件下通過N2氣吹掃后所測得 的熱重分析圖。
[0131] 圖 21 為ZN2007Na的晶型H的XRPD 圖。
[0132] 圖22為ZN2007Na的晶型H的差示掃描量熱法和熱重分析圖。
[0133] 圖 23為 ZN2007Na的晶型 I 的XRPD 圖。
[0134] 圖24為ZN2007Na的晶型I的差示掃描量熱法和熱重分析圖。
[0135] 圖 25為 ZN2007Na的晶型 J的XRPD 圖。
[0136] 圖26為ZN2007Na的晶型J的熱重分析圖。
[0137] 圖27為ZN2007Na的晶型J的差示掃描量熱法。
[0138] 圖28為ZN2007Na的晶型J的單晶衍射XRSD結(jié)構(gòu)解析圖。
[0139] 圖29為ZN2007Na晶型J的單晶衍射模擬XRH)圖。
[0140] 圖 30 為ZN2007Na 的晶型K 的 XRPD 圖。
[0141] 圖31為ZN2007Na的晶型K的紅外光譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0142] 下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí) 施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商 品說明書選擇。
[0143] 下述實(shí)施例中，X射線粉末衍射圖(XRPD)是使用荷蘭帕納科公司的銳影X射線粉末 衍射分析儀上采集，在波長為1.54埃，用Cu靶的Ka譜線下測定的，2Θ值范圍從0度至40度。
[0144] 差示掃描量熱法(DSC)和調(diào)制差示掃描量熱法(MDSC)在美國TA儀器Q200差示掃描 量熱儀上采集，氮?dú)獗Ｗo(hù)。
[0145] 熱重分析(TGA)在美國TA儀器Q500熱重分析儀上采集，氮?dú)獗Ｗo(hù)。
[0146] 紅外光譜（IR)通過美國瓦里安(Varian)公司Scimitar FTS2000進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，采 用溴化鉀壓片法，波數(shù)400cm-1~4000cm-1，掃描間隔4cm- 1，掃描時(shí)間32s。
[0147] 單晶X射線衍射在德國布魯克Bruker APEX-II CCD上采集，Mo靶的Ka譜線下測定， 采用'3冊(cè)1^?-97(51161(14。1^2008)'解析，采用'5冊(cè)^^-2014(51161(14。1^2014)'精修。
[0148] 下述實(shí)施例中，用于物質(zhì)純度檢測的方法為高效液相色譜法(HPLC)，采用十八烷 基硅烷鍵合硅膠為充填劑的色譜柱進(jìn)行分析，多元有機(jī)溶劑梯度洗脫，記錄色譜圖至主成 分峰保留時(shí)間的2倍，按外標(biāo)法計(jì)算純度。
[0149] 實(shí)施例1 ZN2007Na無定形物的制備
[0150] 取ZN2007(即式I化合物）10.0g，加入至反應(yīng)瓶中，加入無水乙醇50mL，開啟攪拌， 將乙醇鈉0.942g(l.05eq)溶于50mL的無水乙醇中至澄清，反應(yīng)瓶于10°C的冰水浴保溫，將 乙醇鈉的乙醇溶液滴加至反應(yīng)瓶中，待反應(yīng)液澄清后，將其濃縮至干，得無定形的固體。收 率:100%，純度:98.0%。
[0151] 結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)：
[0152] (1)紅外吸收光譜（IR)
[0153] 稱取實(shí)施例1所制得的樣品1~2mg，加入200目的KBr粉末200mg，用KBr壓片法進(jìn)行 紅外掃描測定，記錄樣品的譜圖。結(jié)果見下表1。
[0154] 表1
[0157] 從紅外吸收光譜數(shù)據(jù)可以看出，該產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)中含有酰胺、烯基、苯環(huán)、甲基、 亞甲基、磺磺酰胺等特征官能團(tuán)，與化合物的特征官能團(tuán)相符。
[0158] (2)核磁共振(NMR)
[0159] 所用儀器為Brucker-400核磁共振譜儀。測試結(jié)果如下=1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S 7.81-7.83(d,lH,21),6.85-6.88(m,2H ,J = 7.9Hz,34+3),6.71-6.80(m,lH ,J = 7.9Hz,4), 5.98-6.03(m,2H,10),5.43-5.48(t,lH,J=10.0Hz,25),5.26-5.32(m,2H,16+26),4.54-4.55(m,4H,7+8),4.38-4.44(m,lH,18),4.12-4.15(m,2H,17a+32),3.85-3.90(m,lH,17b), 2.56-2.60(m,lH,42),2.26-2.27(m,2H,19),2.23(m,lH,27a)1.98(m,lH,27b),1.83-1.85 (m,lH,24),1.66(m,2H,23a+31a),1.51-1.54(m,2H,23b+31b),1.32(m,5H,28+29a+30), I.18-1.21(m,9H,37+38+39),I.07-1.09(m,lH,29b),0.75-0.78(m,2H,43),0.60-0.64(m, 2H，44)ppm ;13CNMR(100MHz，DMS0-d6)Sl74.05-174.12(40)，172.07-172.16(33)，170.70-170.81(20),155.63(35),153.76-153.88(14),147.08(1),141.88-141.95(2),131.71-132.30(6),129.59-129.79(26),129.40(25),117.56-118·18(5) ,115.62-115.72(4)， 108.32-108.41(3),101.75-101.79(10),78.24-78.85(36),74.38(16),59.49(18),53.25- 53.36(17),52.19-52.24(32),51.67-52.04(8),48.94-49.26(7),44.31(22),34.68-34.73 (19) ,31.66(31),30.27(42),28.50(24),28.36-28.41(37+38+39),27.80(28),26.75(29)， 25.55(27)，22.34-22.39(30)，20.94-21.12(23),4.60-4.78(43/44)ppm。
[0160] 所測得的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)見表2。
[0161] 表2

[0164] 所測得的核磁共振碳譜數(shù)據(jù)見表3。
[0165] 表3

[0168]結(jié)果顯示，實(shí)施例1所制得的產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)如下：
[0169]
[0170] 由上述結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)可以看出，實(shí)施例1所制得的產(chǎn)物即為式Π 化合物，后文均將 其稱作ZN2007Na。
[0171] 其他測試結(jié)果：
[0172]該產(chǎn)物的XRPD如圖1所示，從圖1可以看出，該產(chǎn)物為無定形物，其X射線粉末衍射 光譜的2Θ譜中無特征峰。該產(chǎn)物的差示掃描量熱法分析圖如圖2所示。該產(chǎn)物的紅外光譜圖 如圖 3所示，其紅外光譜在 3446cm-\2976cnr\2930cm-\2868cm-\ 1706cm-1、1560cm-1、 1526cm_\l471cm _\l429cm_\l367cm_\l330cm_\l308cm _\l246cm_\ll86cm_\ll67cm_\ 1114cm-^ΠΜΘα?'ΙΟΠαιι-\972cm-\919cm-\891cm-\855cm-\797cm- 1JeTcnr1Jggcnf1^P δδΟαιΓ1波長處有吸收峰。
[0173] 實(shí)施例2 ZN2007Na晶型A的制備
[0174] 取實(shí)施例1制得的ZN2007Na原料10g，加入IOOmL二氯甲烷溶解澄清，在溶液上層加 入200mL乙醚形成液相分層，讓乙醚緩慢擴(kuò)散至樣品溶液中從而析出固體，收集析出的固 體。收率81%，純度98.1%。
[0175] 測試結(jié)果：
[0176] 該產(chǎn)物的XRH)圖如圖4所示，從圖4可以看出，該產(chǎn)物的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜 中在3.70°、7.48°、11.36°、19.87°和25.60°處有特征峰，其為ZN2007Na的晶型A。該產(chǎn)物的 差不掃描量熱法和熱重分析圖見圖5。
[0177] 實(shí)施例3 ZN2007Na晶型B的制備
[0178] 取實(shí)施例1制得的ZN2007Na原料10g，用10OmL乙醇溶解澄清，在溶液上層加入 200mL乙醚形成液相分層，讓乙醚緩慢擴(kuò)散至樣品溶液中從而析出固體，收集析出的固體。 收率90%，純度98.4%。
[0179] 測試結(jié)果：
[0180] 該產(chǎn)物的XRro圖如圖6所示，從圖6可以看出，該產(chǎn)物的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜 中在4.4°、5.32°、6.38°、8.69°、13.31°、14.45°、15.52°、17.57°和21.11°處有特征峰，其為 ZN2007Na晶型B。該產(chǎn)物的差示掃描量熱法和熱重分析圖見圖7。
[0181] 實(shí)施例4 ZN2007Na晶型C的制備
[0182] 取實(shí)施例1制得的ZN2007Na原料IOg，用IOOmL四氫呋喃溶解澄清，用分開獨(dú)立盛放 的500mL正己烷液體通過氣體擴(kuò)散至樣品溶液中從而析出固體，收集析出的固體。收率 82%，純度 98.0%。
[0183] 測試結(jié)果：
[0184] 該產(chǎn)物的XRH)圖如圖8所示，從圖8可以看出，該產(chǎn)物的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜 中在 3.22°、6.26°、14.61°、15.624°、18.82° 和 20.17°處有特征峰，其為2呢007恥晶型(：。該 產(chǎn)物的差示掃描量熱法分析圖見圖9。
[0185] 實(shí)施例5 ZN2007Na晶型D的制備
[0186] 取實(shí)施例1制得的ZN2007Na原料IOg，用IOOmL乙酸乙酯溶解澄清，用分開獨(dú)立盛放 的500mL正己烷液體通過氣體擴(kuò)散至樣品溶液中從而析出固體，收集析出的固體。收率 86%，純度 98.8%。
[0187] 測試結(jié)果：
[0188] 該產(chǎn)物的XRPD圖如圖10所示，從圖10可以看出，該產(chǎn)物的X射線粉末衍射光譜的2Θ 譜中在2.02°、4· 769°、5· 677°、8.41°、11.04°、16.57°、18.25°、19.36° 和22.61° 處有特征 峰，其為ZN2007Na晶型D。該產(chǎn)物的差示掃描量熱法分析圖見圖11。
[0189] 實(shí)施例6 ZN2007Na晶型E的制備
[0190] 取實(shí)施例1制得的ZN2007Na原料10g，用IOOmL乙醇溶解澄清，用分開獨(dú)立盛放的 500mL正己烷液體通過氣體擴(kuò)散至樣品溶液中從而析出固體，收集析出的固體。收率85 %， 純度98.6%。
[0191] 測試結(jié)果：
[0192] 該產(chǎn)物的XRPD圖如圖12所示，從圖12可以看出，該產(chǎn)物的X射線粉末衍射光譜的2Θ 譜中在7.12°、13.92°、14.64°、16.47°、18.86°、19.86°、20· 78°、22· 58° 和29.58° 處有特征 峰，其為ZN2007Na晶型E。該產(chǎn)物的差示掃描量熱法分析圖見圖13。
[0193] 實(shí)施例7 ZN2007Na晶型G的制備
[0194] 取實(shí)施例1制得的ZN2007Na原料IOg，加入乙醇IOOmL，室溫開啟攪拌溶解，澄清后， 升溫至35°C，攪拌3h后有白色固體析出，抽濾，55°C真空干燥至恒重，得到產(chǎn)物。收率95%， 純度98.5%。
[0195] 測試結(jié)果：
[0196] 該產(chǎn)物的XRPD圖如圖14所示，從圖14可以看出，該產(chǎn)物的X射線粉末衍射光譜的2Θ 譜中在7.59°、8· 78°、13.33°、15.06°、16.31°、18.80°、20· 28°、22· 35° 和23.60° 處有特征 峰，其為ZN2007Na晶型G。該產(chǎn)物的差示掃描量熱法分析圖見圖15。
[0197] 結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)：
[0198] (1)紅外吸收光譜（IR)
[0199] 稱取實(shí)施例7所制得的樣品1~2mg，加入200目的KBr粉末200mg，用KBr壓片法進(jìn)行 紅外掃描測定，記錄樣品的譜圖如圖16所示。結(jié)果見下表4。
[0200] 表 4
[0203] 從紅外吸收光譜數(shù)據(jù)可以看出，該產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)中含有酰胺、烯基、苯環(huán)、甲基、 亞甲基、磺磺酰胺等特征官能團(tuán)，與化合物的特征官能團(tuán)相符。
[0204] ⑵核磁共振(NMR)
[0205]所用儀器為Brucker-400核磁共振譜儀。實(shí)施例7所制得的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)按照如下所示 解釋：
[0206]
[0207] 記錄樣品的HNMR譜圖如圖17所示，記錄樣品的CNMR譜圖如圖18所示，具體測試結(jié) 果總結(jié)如下=1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S7.81-7.83(d，lH，21)，6.85-6.88(m，2H，J = 7.9Hz， 34+3)，6.71-6.80(m，1H，J = 7.9Hz，4)，5.98-6.03(m，2H，10)，5.43-5.48(t，lH，J = 10.0Hz， 25),5.26-5.32(m,2H,16+26),4.54-4.55(m,4H,7+8),4.38-4.44(m,lH,18),4.12-4.15(m, 2H,17a+32),3.85-3.90(m,lH,17b),2.56-2.60(m,lH,42),2.26-2.27(m,2H,19),2.23(m, 1H,27a)1.98(m,lH,27b),1.83-1.85(m,lH,24), 1.66(m,2H,23a+31a),1.51-1.54(m,2H, 23b+31b), I.32(m,5H,28+29a+30),1.18-1.21(m,9H,37+38+39),1.07-1.09(m,lH,29b), 0.75-0.78(m,2H,43),0.60-0.64(m,2H,44)ppm； 13C NMR( 100MHz,DMS〇-d6)5l74.05-174.12 (40),172.07-172.16(33),170.70-170.81(20),155.63(35),153.76-153.88(14),147.08 (1),141.88-141.95(2),131.71-132.30(6),129.59-129.79(26),129.40(25),117.56-118.18(5),115.62-115.72(4),108.32-108.41(3),101.75-101.79(10),78.24-78.85 (36),74.38(16),59.49(18),53.25-53.36(17),52·19-52.24(32)，51.67-52.04(8)， 48.94-49.26(7),44.31(22),34.68-34.73(19),31.66(31),30.27(42),28.50(24),28.36-28.41(37+38+39),27.80(28),26.75(29),25.55(27),22.34-22.39(30),20.94-21·12 (23)，4.60-4.78(43/44)ppm。
[0208] 該產(chǎn)物的常規(guī)熱重分析圖見圖19，圖20為ZN2007Na的晶型G在25°C和相對(duì)濕度0 % RH條件下通過N2氣吹掃后所測得的熱重分析圖。圖20顯示，ZN2007Na的晶型G中的水分為 1.9 %，通過這個(gè)數(shù)值，可以判定ZN2007Na的晶型G為一水合物。而圖19中超過1個(gè)結(jié)晶水理 論量的水為吸附水。
[0209] 實(shí)施例8 ZN2007Na晶型H的制備
[0210] 取實(shí)施例1制得的ZN2007Na原料IOg，加入IOOmL乙醇使完全溶解；以0. lmL/s的速 度加入攪拌狀態(tài)下的3300mL正己烷中，收集所得固體。收率90%，純度98.5%。
[0211]測試結(jié)果：
[0212]該產(chǎn)物的XRPD圖如圖21所示，從圖21可以看出，該產(chǎn)物的X射線粉末衍射光譜的2Θ 譜中在4.32°、5· 34°、5· 96°、9· 31°、13.24°、14.65°、16.14°、18.09° 和20.55° 處有特征峰， 其為ZN2007Na晶型H。該產(chǎn)物的差示掃描量熱法和熱重分析圖見圖22。
[0213] 實(shí)施例9 ZN2007Na晶型I的制備
[0214] 取實(shí)施例1制得的ZN2007Na原料10g，用IOOmL乙醇溶解澄清，用獨(dú)立盛放的500mL 乙醚液體，通過氣體擴(kuò)散至樣品溶液中從而析出固體，收集析出的固體。收率92.0 %，純度 98.5%〇
[0215]測試結(jié)果：
[0216]該產(chǎn)物的XRro圖如圖23所示，從圖23可以看出，該產(chǎn)物的X射線粉末衍射光譜的2Θ 譜中在7.00°、7· 40°、7· 93°、14.09°、14.76°、18.89°、19.94°、20· 78° 和22.35° 處有特征峰， 其為ZN2007Na晶型I。該產(chǎn)物的差示掃描量熱法和熱重分析圖見圖24。
[0217] 實(shí)施例10 ZN2007Na晶型J的制備
[0218] 取實(shí)施例1制得的ZN2007Na原料10g，加入乙酸乙酯IOOmU加入7jC5mL，25°C下攪拌 至澄清，然后降溫至15°C，攪拌3h，析出白色固體，抽濾，得到產(chǎn)物。收率94%，純度99.0%。 [0219]測試結(jié)果：
[0220] 該產(chǎn)物的XRro圖如圖25所示，從圖25可以看出，該產(chǎn)物的X射線粉末衍射光譜的2Θ 譜中在5.97°、6· 52°、9.42°、11.03°、11.63°、15.59°、16.61°、19.91° 和22.46° 處有特征峰， 其為ZN2007Na晶型J。該產(chǎn)物的熱重分析圖見圖26，該產(chǎn)物的差示掃描量熱法分析圖見圖 27〇
[0221] 實(shí)施例11 ZN2007Na晶型J的單晶制備
[0222] 取實(shí)施例1制得的ZN2007Na原料lg，加入乙酸乙酯IOOmL和5mL水的混合體系，于10 ~30°C下待溶劑自由揮發(fā)后，收集析出固體，即得。純度99.9%。
[0223]測試結(jié)果：
[0224]圖2 8為ZN2 0 0 7Na的晶型J的單晶衍射（XRSD)結(jié)構(gòu)解析圖，通過測定波長為 (K71073A的單晶對(duì)行射分析測得，該產(chǎn)物的晶胞參數(shù)為：a = 17.298(2) Α、α = 9〇° ; b = 19.781(2) Α、β = 9〇° ; c = 27.148(3)/\、γ =90° ;所述晶型 L的晶胞體積為 928:9.丨（1 %人\圖29為由單晶數(shù)據(jù)的cif文件經(jīng)過軟件Mercury 1.4模擬得到的XRPD譜 圖，從圖29可以看出，該產(chǎn)物模擬的X射線粉末衍射光譜在5.91 ±0.50°、6.01 ±0.50°、6.51 ±0.50°、8.94±0.50°、9.44±0.50°、11.66±0.50°、15.70±0.50°、21.04±0.50°和21.75 ±0.50°處有特征峰;與圖25相比較，主峰相似，確認(rèn)這兩個(gè)晶型為同一種晶型。
[0225] 實(shí)施例12 ZN2007Na晶型K的制備
[0226] 取實(shí)施例1制得的ZN2007Na原料10g，加入乙酸乙酯IOOmU加入水5mL，25°C下攪拌 至澄清，緩慢降溫至15°C，攪拌3h，有白色固體析出，抽濾，55°C真空干燥至恒重，得到產(chǎn)物。 收率95%，純度98.5%。
[0227] 測試結(jié)果：
[0228] 該產(chǎn)物的XRH)圖如圖30所示，從圖30可以看出，該產(chǎn)物的X射線粉末衍射光譜的2Θ 譜中在6.475°、9.575°、10.81°、11.743°、15.446° 和20.714°處有特征峰，其為2吧007恥晶 型K。該產(chǎn)物的紅外光譜圖如圖31所示，其紅外光譜在3447cm-1、2976cm- 1、2930cm-1、2869cm _\l773cm_\l700cm_\l654cm_\l636cm _\l560cm_\l525cm_\l471cm_\l430cm _\l367cm_\ 1329cm_\l308cm_\l246cm _\ll87cm_\ll67cm_\lll6cm_\l049cm _\l013cm_\972cm_\ 919cm-1、890cm- 1、843cm-1、798cm-1、766cm-1、722cm- 1、700cm-1 和581 cm-1 波長處有吸收峰。
[0229] 實(shí)施例13 ZN2007Na無定形物的制備
[0230] 取ZN2007(即式I化合物）10.0g，加入至反應(yīng)瓶中，加入無水乙醇50mL，開啟攪拌， 將氫氧化鈉〇.554g(l.05eq)溶于50mL的無水乙醇中至澄清，反應(yīng)瓶于10°C的冰水浴保溫， 將氫氧化鈉的乙醇溶液滴加至反應(yīng)瓶中，待反應(yīng)液澄清后，將其濃縮至干，得無定形的固 體。收率:1〇〇%，純度:98.0%。
[0231]測試結(jié)果：
[0232] 該產(chǎn)物的XRPD圖和圖1相一致，其X射線粉末衍射光譜的2 Θ譜中無特征峰，該產(chǎn)物 為無定形物。該產(chǎn)物的差示掃描量熱法分析圖和圖2相一致。該產(chǎn)物的紅外光譜圖和圖3相 一致，其紅外光譜在 3446cm-1、2976cm-1、2930cm-1、2868cm- 1、1706cm-1、1560cm-1、1526cm-1、 1471cm _\l429cm_\l367cm_\l330cm_\l308cm _\l246cm_\ll86cm_\ll67cm_\lll4cm _\ 1049cm-1、1013cm-1、972cm-1、919cm- 1、891 cm-1、855cm-1、797cm-1、767cm-1、699cm- 1 和580cm-1 波 長處有吸收峰。
[0233] 實(shí)施例14 ZN2007Na晶型C的制備
[0234] 取實(shí)施例1制得的ZN2007Na原料10g，于60°C下用60mL四氫呋喃和正己烷的混合溶 劑溶解澄清，得混合液，其中四氫呋喃和正己烷的體積比為1:1，以0.06°C/min的降溫速率 進(jìn)行降溫，降溫至5 tC，收集析出的固體。收率40 %，純度98.8 %。
[0235] 測試結(jié)果：
[0236] 該產(chǎn)物的XRPD圖與圖8相一致，其X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中在3.22°、6.26°、 14.61°、15.624°、18.82°和20.17°處有特征峰，其為ZN2007Na晶型C。該產(chǎn)物的差示掃描量 熱法分析圖與圖9相一致。
[0237] 實(shí)施例15 ZN2007Na晶型G的制備
[0238] 取ZN2007(即式I化合物）10.0g，加入至反應(yīng)瓶中，加入無水乙醇50mL，開啟攪拌， 將氫氧化鈉〇.554g(l.05eq)溶于50mL的無水乙醇中至澄清，反應(yīng)瓶于10°C的冰水浴保溫， 將氫氧化鈉的乙醇溶液滴加至反應(yīng)瓶中，待反應(yīng)液澄清后，升溫至35°C，攪拌3h后有白色固 體析出，室溫?cái)嚢韬蟪闉V，55 °C真空干燥至恒重，得到產(chǎn)物。收率93 %，純度98.5 %。
[0239] 測試結(jié)果：
[0240]該產(chǎn)物的XRPD圖與圖14相一致，其X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中在7.59°、8.78°、 13.33°、15.06°、16.31°、18.80°、20.28°、22.35° 和 23.60° 處有特征峰，其為 ZN2007Na 晶型 G。該產(chǎn)物的差示掃描量熱法分析圖與圖15相一致。該產(chǎn)物的紅外光譜圖與圖16相一致，其 紅外光譜在 3676cm-\3429cnf\3054cm-\2924cm-^2867011^22060^^1699011^1641011' 1569cm _\l504cm_\l472cm_\l424cm_\l378cm _\l330cm_\l308cm_\l236cm_\ll68cm _\ 1104cm-\l049cm-\970cm-\918cm-\894cm-\825cnr\767cm- 1Jgicnf1Jsscnr1JSlcnr1^P 464cm 1波長處有吸收峰。
[0241] 實(shí)施例16 ZN2007Na晶型G的制備
[0242] 取實(shí)施例1制得的ZN2007Na原料10g，溶解于60mL乙醇和正己烷的混合溶劑中，其 中乙醇和正己烷的體積比為1:1，于室溫下?lián)]發(fā)溶劑，收集析出的固體。收率38%，純度 98.6%〇
[0243] 測試結(jié)果：
[0244] 該產(chǎn)物的XRPD圖與圖14相一致，其X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中在7.59°、8.78°、 13.33°、15.06°、16.31°、18.80°、20.28°、22.35° 和 23.60° 處有特征峰，其為 ZN2007Na 晶型 G。該產(chǎn)物的差示掃描量熱法分析圖與圖15相一致。該產(chǎn)物的紅外光譜圖與圖16相一致，其 紅外光譜在 3676cm-\3429cnf\3054cm-\2924cm-^2867011^22060^^1699011^1641011' 1569cm _\l504cm_\l472cm_\l424cm_\l378cm _\l330cm_\l308cm_\l236cm_\ll68cm _\ 1104cm-\l049cm-\970cm-\918cm-\894cm-\825cnr\767cm- 1Jgicnf1Jsscnr1JSlcnr1^P 464cm 1波長處有吸收峰。
[0245] 實(shí)施例17 ZN2007Na晶型J的制備
[0246] 取實(shí)施例12制得的ZN2007Na晶型K放置于濕度75%，且溫度40°C的穩(wěn)定箱中，放置 一周后即轉(zhuǎn)變?yōu)閆N2007Na晶型J。
[0247] 測試結(jié)果：
[0248] 該產(chǎn)物的XRH)圖和25相一致，從圖25可以看出，該產(chǎn)物的X射線粉末衍射光譜的2Θ 譜中在5.97°、6· 52°、9.42°、11.03°、11.63°、15.59°、16.61°、19.91° 和22.46° 處有特征峰， 其為ZN2007Na晶型J。該產(chǎn)物的熱重分析圖和圖26相一致，該產(chǎn)物的差示掃描量熱法分析圖 和圖27相一致。
[0249] 實(shí)施例18 ZN2007Na晶型K的制備
[0250] 取實(shí)施例10制得的ZN2007Na晶型J在55°C真空干燥至恒重，得到ZN2007Na晶型K。
[0251] 該產(chǎn)物的XRH)圖和圖30相一致，從圖30可以看出，該產(chǎn)物的X射線粉末衍射光譜的 2Θ譜中在6.475°、9.575°、10.81°、11.743°、15.446° 和20.714° 處有特征峰，其為ZN2007Na 晶型K。該產(chǎn)物的紅外光譜圖和31相一致，其紅外光譜在3447cm-\2976cm-\2930(^+1、 2869cm-\l773cnr\l700cm-\l654cm-\l636cm-\ 1560cm-\l525cm-\ 1471cm-\ 1430cm-\ 1367cm_\l329cm_\l308cm_\l246cm _\ll87cm_\ll67cm_\lll6cm_\l049cm _\l013cm_\ 972cm-\919cm-\890cm-\843cnf\798cm-\766cnr\722cm-\ 700cm-1 和 581cm-1 波長處有吸 收峰。
[0252] 實(shí)驗(yàn)表明，晶型J失去水分后可以轉(zhuǎn)變?yōu)榫蚄，晶型K得到水分后可以轉(zhuǎn)變?yōu)榫?J。晶型J為管道水合物，容易失去水分，晶型J在結(jié)晶度高的時(shí)候，XRI3D峰形尖銳;晶型J的含 水量在1個(gè)結(jié)晶水到5個(gè)結(jié)晶水間。晶型J在濕度小的情況下失去結(jié)晶水，導(dǎo)致晶型塌陷，結(jié) 晶度降低，最終轉(zhuǎn)變?yōu)榫蚄，如譜圖30所示，峰形不再明顯。晶型K為式Π 化合物的無水物 晶型。當(dāng)晶型K在高濕的環(huán)境中，管道中又充滿水分，塌陷部分被撐起，結(jié)晶度變高，轉(zhuǎn)變?yōu)?晶型Jo
[0253] 實(shí)施例19 ZN2007Na無定形物的制備
[0254] -種式Π 化合物的無定形物的制備方法，其包括下述步驟:用水溶解式Π 化合物， 55°C真空干燥至恒重，即得。
[0255] 其中，所用的式Π 化合物的晶型不限，可為上述實(shí)施例中的任一種式Π 化合物晶 型或者無定形物。
[0256] 效果實(shí)施例1不同晶型溶解度
[0257] 實(shí)施例1制得的ZN2007Na的無定形物，實(shí)施例7制得的ZN2007Na晶型G和溶解度和 實(shí)施例10制得的ZN2007Na晶型J的進(jìn)行溶解度測試。
[0258]對(duì)于溶解度的界定按照參考《藥典》2015年版四部凡例X項(xiàng)目與要求十五(2)溶解 度的規(guī)定來進(jìn)行：極易溶解：系指溶質(zhì)lg(ml)能在溶劑小于Iml中溶解；易溶：系指溶質(zhì)Ig (ml)能在溶劑Im至IOml中溶解;溶解:系指溶質(zhì)Ig (ml)能在溶劑IOml至30ml中溶解;略溶： 系指溶質(zhì)Ig (ml)能在溶劑30ml至100mL中溶解;微溶：系指溶質(zhì)lg(ml)能在溶劑1000 ml至 I OOOOml中溶解;不溶:系指溶質(zhì)I g (ml)在溶劑I OOOOml中不能完全溶解。后文中對(duì)溶解度的 界定均與此處一致。
[0259] 對(duì)實(shí)施例1所制得的ZN2007Na無定形物，實(shí)施例7所制得的ZN2007Na晶型G，實(shí)施例 10所制得的ZN2007Na晶型J與ZN2007進(jìn)行溶解度測試，溶劑溫度為25°C，標(biāo)準(zhǔn)參考2015版藥 典規(guī)定。測試結(jié)果見表5。
[0260] 表 5
[0263] 從表5可以看出，本發(fā)明的式Π 化合物無定形物和晶型G在水、甲醇和乙醇中的溶 解度大于式I化合物，晶型J在甲醇和乙醇中的溶解度大于式I化合物。
[0264] 對(duì)實(shí)施例1所制得的ZN2007Na無定形物，實(shí)施例7所制得的ZN2007Na晶型G，實(shí)施例 10所制得的ZN2007Na晶型J與ZN2007進(jìn)行溶解度測試，溶劑溫度為50°C，標(biāo)準(zhǔn)參考2015版藥 典規(guī)定。測試結(jié)果見表6。
[0265]表 6
[0267] ~從表6可以看出，本發(fā)明的式Π 化合物無定形物、晶型G和晶型J在水、甲醇和乙醇 中的溶解度在溫度升高后也在增大。
[0268] 效果實(shí)施例2穩(wěn)定性
[0269] 主成分含量，采用高效液相測定，水份KF檢測。
[0270]對(duì)實(shí)施例1所制得的ZN2007Na無定形物的穩(wěn)定性進(jìn)行考察。在常溫避光的條件下 存儲(chǔ)2年的ZN2007Na無定形物，經(jīng)過XRH)檢測，沒有特征峰，還是無定形結(jié)構(gòu)。經(jīng)過在高效液 相測定，與對(duì)照品比較，主成分沒有發(fā)生改變。本發(fā)明的式Π 化合物無定形能在長達(dá)24月的 時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定存在。
[0271]對(duì)實(shí)施例7所制得的ZN2007Na晶型G的穩(wěn)定性進(jìn)行考察。穩(wěn)定性測試條件為:溫度 25 °C，相對(duì)濕度60 %。測試結(jié)果見表7。 「02721 丟 7
[0275] 從表7可以看出，本發(fā)明的式Π 化合物晶型G能在長達(dá)12月的時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定存 在。
[0276] 進(jìn)一步的檢測結(jié)果顯示：ZN2007Na晶型G略有吸濕性，穩(wěn)定性放置含水量< 5%。 ZN2007Na晶型G在RH95%的條件30天下其他性質(zhì)穩(wěn)定，HPLC顯示ZN2007Na沒有分解以及新 增雜質(zhì)，有關(guān)物質(zhì)沒有變化;在高溫60°C條件下30天穩(wěn)定;在強(qiáng)光4500Lx條件下5天穩(wěn)定，5 天后開始降解;在強(qiáng)氧化和酸條件下不穩(wěn)定;在堿條件下較穩(wěn)定。
[0277] 晶型G在不同含水量（無水，1 %水和5 %水）的乙醇中從20 °C加熱到不同溫度（20 °C，40 °C，50 °C和60 °C)后冷卻到20 °C (四次），沒有觀察到晶型轉(zhuǎn)變，在此過程中物理穩(wěn)定。
[0278] 對(duì)實(shí)施例10所制得的ZN2007Na晶型J的穩(wěn)定性進(jìn)行考察。結(jié)果顯示:ZN2007Na晶型 J在25°C以及RH 80 %的條件下，吸水量達(dá)到11.8 % ; ZN2007Na晶型J長期敞口放置含水量能 達(dá)到9%，經(jīng)過干燥含水量低于1 %。
[0279] 不同濕度下的穩(wěn)定性:對(duì)ZN2007Na晶型J樣品在25°C和40°C條件下的動(dòng)態(tài)水分吸 附（DVS)試驗(yàn)顯示，樣品在脫水過程中能夠在45%-80%RH范圍內(nèi)穩(wěn)定3小時(shí)。在低濕度下 (RH O % )，ZN2007Na晶型J脫去水份，DVS試驗(yàn)后樣品的結(jié)晶度降低。晶型J在25°C以及 RH60 %條件下，或40 °C以及RH75 %條件下，放置2周后晶型沒有發(fā)生變化，表明ZN2007Na晶 型J在此條件下有良好的物理穩(wěn)定性。樣品在40°C以及RH75%條件下結(jié)晶度提高。
[0280] 效果實(shí)施例3 ZN2007Na晶型J的溶解與晶型轉(zhuǎn)變
[0281] 分別稱量約90mg實(shí)施例10所制得的ZN2007Na晶型J樣品于20mL樣品瓶中，分別向 其中加入6mL水和SGF(模擬胃液)形成懸濁液。將懸濁液置于37°C的恒溫箱中攪拌，分別于 0.5h，Ih，2h，4h，9h，12h過濾取澄清溶液進(jìn)行HPLC測試，同時(shí)取固體進(jìn)行XRPD測試。結(jié)果表 明，隨著在水中攪拌時(shí)間的增加，樣品中無定形物含量增加，在水中的溶解度不斷增大。而 ZN2007Na晶型J在SGF中的溶解度低于儀器的最低檢測限（0.002mg/mL)，不能檢出，表明樣 品在SGF中逐漸轉(zhuǎn)化為無定形。
[0282] 效果實(shí)施例4 ZN2007鉀鹽和ZN2007鈣鹽的引濕性
[0283] ZN2007鉀鹽的制備方法如下：稱取3. Ig叔丁醇鉀溶于50mL的乙醇，稱取20.Og的 ZN2007分散在IOOmL的乙醇中，冰水浴攪拌下，滴入叔丁醇鉀的乙醇溶液，攪拌下溶液漸變 澄清，濃縮除去乙醇，干燥，得產(chǎn)物。
[0284] ZN2007鈣鹽的制備方法如下：稱取98mg的氫氧化鈣溶于ImL的甘油，稱取2. Og的 ZN2007分散在30mL的乙醇中，攪拌下滴入氫氧化鈣的甘油溶液，攪拌下溶液漸變澄清，濃縮 除去乙醇，加入40mL的乙酸乙酯，攪拌溶解，加入150mL的石油醚，析出固體，攪拌，過濾，干 燥，得產(chǎn)物。
[0285] 對(duì)ZN2007鉀鹽和ZN2007鈣鹽的引濕性(24小時(shí))進(jìn)行測定，結(jié)果如表8所示。
[0286] 表 8
[0288] ZN2007鉀鹽和ZN2007鈣鹽在不同的濕度環(huán)境下水分含量有差異。
[0289] 上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施例，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限 制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所做的改變、修飾、替代、組合、簡化，均 應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式Π 化合物，其為多環(huán)化合物鈉鹽;其中，η < 5;2. -種權(quán)利要求1中所述的式Π 化合物的制備方法，其特征在于，其包括下述步驟:將 式I化合物與乙醇混合，得混合物;在攪拌狀態(tài)下，將乙醇鈉的乙醇溶液加入至所述混合物 中，反應(yīng)后濃縮至干，即得;式I化合物的結(jié)構(gòu)式如下：或者，所述式Π 化合物的無定形物的制備方法，其包括下述步驟：用水溶解式Π 化合 物，干燥，即得。3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述混合物中，式I化合物和乙醇的配比 為(0.8~1.2)g:(4~6)mL; 和/或，所述乙醇鈉與式I化合物的摩爾比較佳地為1.08:1~1.02:1; 和/或，所述乙醇鈉的乙醇溶液中，所述乙醇鈉和乙醇的用量為(〇. 9~1) g: 50mL; 和/或，所述反應(yīng)的溫度為〇~5 °C; 和/或，所述干燥的溫度為30~80 °C。4. 一種權(quán)利要求1中所述式Π 化合物的無定形物，其特征在于，所述無定形物的X射線 粉末衍射光譜的2Θ譜中無特征峰;該無定形物的紅外光譜在3446011-^2976011-^2930011-^ 2868cm-\l706cm-\l560cnr\l526cm-\l471cm-\ 1429cm-\l367cm-\l330cm-\ 1308cm-\ 1246cm_\ll86cm_\ll67cm_\lll4cm _\l049cm_\l013cm_\972cm_\919cm _\891cm_\ 855cm-1、797cm-1、767cm- 1、699cm-1 和 580cm-1 波長處有吸收峰。5. -種權(quán)利要求1中所述式Π 化合物的晶型，其特征在于，所述式Π 化合物的晶型包括 晶型Α、晶型Β、晶型C、晶型D、晶型Ε、晶型G、晶型Η、晶型I、晶型J或晶型Κ; 所述晶型Α的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中在3.70 ± 0.50°、7.48 ± 0.50°、11.36 土 0.50°、19.87 ±0.50°和25.60 ±0.50°處有特征峰，所述X射線粉末衍射使用Cu靶的Κα譜線； 所述晶型Β的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中在4.4±0.50°、5.32±0.50°、6.38±0.50°、 8·69±0·50°、13·31±0·50°、14·45±0·50°、15·52±0·50°、17.57±0.50°和21.11±0.50° 處有特征峰，所述X射線粉末衍射使用Cu靶的Κα譜線； 所述晶型C的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中在3.22±0.50°、6.26 ±0.50°、14.61 土 0.50°、15.624 ± 0.50°、18.82 ± 0.50°和20.17 ± 0.50°處有特征峰，所述X射線粉末衍射使 用Cu靶的Κα譜線； 所述晶型D的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中在2.02 ±0.50°、4.769±0.50°、5.677 土 0.50°、8·41±0·50°、11·04±0·50°、16·57±0·50°、18·25±0·50°、19.36±0.50°和22.61 ± 0.50°處有特征峰，所述X射線粉末衍射使用Cu靶的Κα譜線； 所述晶型Ε的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中在7.12 ±0.50°、13.92±0.50°、14.64土 0.50°、16·47±0·50°、18·86±0·50°、19·86±0·50°、20·78±0·50°、22.58±0.50°和29.58 ± 0.50°處有特征峰，所述X射線粉末衍射使用Cu靶的Κα譜線； 所述晶型G的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中在7.59±0.50°、8.78 ±0.50°、13.33 土 0.50°、15·06±0·50°、16·31±0·50°、18·80±0·50°、20·28±0·50°、22.35±0.50°和23.60 ±0.50°處有特征峰，所述X射線粉末衍射使用Cu靶的Κα譜線；所述晶型G的紅外光譜在 3676cm-1、3429cm- 1、3054cm-1、2924cm-1、2867cm-1、2206cm- 1、1699cm-1、1641 cm-1、1569cm-1、 1504cm-1、1472cm- 1、1424cm-1、1378cm-1、1330cm-1、1308cm- 1、1236cm-1、1168cm-1、1104cm-1、 1049cm-\970cm-\918cnf\894cm-\825cnr\767cm-\691cm-\ 582cm-\521cm-1 和464cm-1 波 長處有吸收峰;所述晶型G中，n為1; 所述晶型Η的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中在4.32±0.50°、5.34±0.50°、5.96± 0.50°、9·31±0·50°、13·24±0·50°、14·65±0·50°、16·14±0·50°、18.09±0.50°和20.55 ± 0.50°處有特征峰，所述X射線粉末衍射使用Cu靶的Κα譜線； 所述晶型I的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中在7.00±0.50°、7.40 ±0.50°、7.93土 0.50°、14·09±0·50°、14·76±0·50°、18·89±0·50°、19·94±0·50°、20.78±0.50°和22.35 ± 0.50°處有特征峰，所述X射線粉末衍射使用Cu靶的Κα譜線； 所述晶型J的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中在5.97 ±0.50°、6.52 ±0.50°、9.42 土 0.50°、11.03±0.50°、11.63±0.50°、15.59±0.50°、16.61±0.50°、19.91±0.50°和22.46 ±0.50°處有特征峰，所述X射線粉末衍射使用Cu靶的Κα譜線;所述晶型J中，η為1~5; 較佳地，所述晶型J為單晶，所述晶型J的單晶的晶胞參數(shù)為：a= 17.2:98Λ、α = 9〇°; b= 19.781 Α、β = 90° ; c = 27.148 Α、γ = 90° ;所述晶型J的單晶的晶胞體積為 9289.1 A3;所述晶型J的單晶的晶胞參數(shù)和晶胞體積由測定波長為0.71073A的單晶衍 射分析測得； 所述晶型K的X射線粉末衍射光譜的2Θ譜中在6.475 ± 0.50°、9.575 ±0.50°、10.81 土 0 · 50°、11 · 743 ± 0 · 50°、15 · 446 ± 0 · 50° 和20 · 714 ± 0 · 50° 處有特征峰，所述X射線粉末衍射 使用Cu靶的Κα譜線；所述晶型K的紅外光譜在3447cm-\2976cm-15 2930cm-1、2869cm-1、 1773cm_\l700cm _\l654cm_\l636cm_\l560cm_\l525cm _\l471cm_\l430cm_\l367cm_\ 1329cm _\l308cm_\l246cm_\ll87cm_\ll67cm _\lll6cm_\l049cm_\l013cm_\972cm _\ 919cm-1、890cm-1、843cm-1、798cm- 1、766cm-1、722cm-1、700cm-1 和 581 cm-1 波長處有吸收峰；所 述晶型K中，η為0。6. -種權(quán)利要求4所述式Π 化合物的無定形物的制備方法，其特征在于，其包括下述步 驟:將式I化合物與乙醇混合，得混合物;在攪拌狀態(tài)下，將堿的乙醇溶液加入至所述混合物 中，反應(yīng)后濃縮至干，即得;其中，所述的堿為氫氧化鈉和/或乙醇鈉。7. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述混合物中，式I化合物和乙醇的質(zhì)量 體積比為(0.8~1.2)g: (4~6)mL; 和/或，所述堿與式I化合物的摩爾比較佳地為1.20:1~1.00:1; 和/或，所述堿的乙醇溶液中，所述堿和乙醇的質(zhì)量體積比為(〇.5~1 )g:50mL; 和/或，所述反應(yīng)的溫度為〇~25 °C; 和/或，所述濃縮的溫度為20~60°C。8. -種權(quán)利要求5所述式Π 化合物的晶型的制備方法，其特征在于，所述晶型A的制備 方法，其包括下述步驟:將式Π 化合物溶解于二氯甲烷中，得混合液;在所述混合液上加入 乙醚形成液相分層;至乙醚擴(kuò)散至混合液后，收集析出固體，即得； 所述晶型B的制備方法，其包括下述步驟:將式Π 化合物溶解于乙醇中，得混合液;在所 述混合液上加入乙醚形成液相分層;至乙醚擴(kuò)散至混合液后，收集析出固體，即得； 所述晶型C的制備方法一，其包括下述步驟:在58~62°C下將式Π 化合物溶解于四氫呋 喃與正己烷的混合溶劑，得混合液;降溫，收集析出固體，即得； 所述晶型C的制備方法二，其包括下述步驟:將式Π 化合物溶解于四氫呋喃中，得混合 液;通過氣體擴(kuò)散將正己烷擴(kuò)散至混合液中，收集析出的固體，即得； 所述晶型D的制備方法，其包括下述步驟:將式Π 化合物溶解于乙酸乙酯中，得混合液； 通過氣體擴(kuò)散將正己烷擴(kuò)散至混合液中，收集析出的固體，即得； 所述晶型E的制備方法，其包括下述步驟:將式Π 化合物溶解于乙醇中，得混合液;通過 氣體擴(kuò)散將正己烷擴(kuò)散至混合液中，收集析出的固體，即得； 所述晶型G的制備方法一，其包括下述步驟:將式Π 化合物溶解于乙醇中，于20~70°C 下攪拌1~8小時(shí)，抽濾，干燥，即得； 所述晶型G的制備方法二，其包括下述步驟:將式I化合物與乙醇混合，得混合物;在攪 拌狀態(tài)下，將氫氧化鈉的乙醇溶液加入至所述混合物中反應(yīng)至澄清，再于20~70°C下攪拌1 ~8小時(shí)，抽濾，干燥，即得； 所述晶型G的制備方法三，其包括下述步驟:將式Π 化合物溶解于乙醇和正己烷的混合 溶劑中，于室溫下?lián)]發(fā)溶劑，收集析出的固體，即得； 所述晶型Η的制備方法，其包括下述步驟:將式Π 化合物溶解于乙醇中，得混合液;在攪 拌狀態(tài)下將所述混合液滴加至正己烷中，收集析出固體，即得； 所述晶型I的制備方法，其包括下述步驟:將式Π 化合物溶解于乙醇中，得混合液;通過 氣體擴(kuò)散將乙醚擴(kuò)散至混合液中，收集析出的固體，即得； 所述晶型J的制備方法一，其包括下述步驟:將式Π 化合物溶解于乙酸乙酯和水的混合 體系中，于0~30°C下攪拌3~4h，析晶，抽濾后即得； 所述晶型J的制備方法二，其包括下述步驟:將所述晶型K置于相對(duì)濕度2 40%，且溫度 2 30°C的環(huán)境中，放置至少一天后即得所述晶型J; 所述晶型J的制備方法三，其包括下述步驟:將式π化合物溶解于乙酸乙酯和水的混合 體系中，于10~30°C下待溶劑揮發(fā)后收集析出固體，即得所述晶型J的單晶； 所述晶型K的制備方法一，其包括下述步驟:將式Π 化合物溶解于乙酸乙酯和水的混合 體系中，于15 °C下攪拌3~4h，將析出物抽濾，干燥，即得； 所述晶型K的制備方法二，其包括下述步驟:將所述晶型J在50~60°C干燥至恒重，即得 所述晶型K。9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述晶型A的制備方法中，所述二氯甲烷 和式Π 化合物的體積質(zhì)量比為5~10mL/g;和/或，所述乙醚和所述二氯甲烷的體積比在2以 上； 所述晶型B的制備方法中，所述乙醇和式Π 化合物的體積質(zhì)量比為5~1 OmL/g;和/或， 所述乙醚和所述乙醇的體積比在2以上； 所述晶型C的制備方法一中，在60°C下將式Π 化合物溶解于四氫呋喃與正己烷的混合 溶劑;和/或，所述四氫呋喃與正己烷的混合溶劑中，所述四氫呋喃和正己烷的體積比為1:1 ~1:1.2;和/或，所述四氫呋喃與正己烷的混合溶劑和式Π 化合物的體積質(zhì)量比為5~ 10mL/g;和/或，所述降溫的速率為0.04~0.06°C/min;所述降溫的目標(biāo)溫度為4~6°C ; 所述晶型C的制備方法二中，所述四氫呋喃和式Π 化合物的體積質(zhì)量比為5~10 m L / g; 和/或，所述正己烷和所述四氫呋喃的體積比為5:1~10:1; 所述晶型D的制備方法中，所述乙酸乙酯和式Π 化合物的體積質(zhì)量比為5~10mL/g;和/ 或，所述正己烷和所述乙酸乙酯的體積比為5:1~10:1; 所述晶型E的制備方法中，所述乙醇和式Π 化合物的體積質(zhì)量比為5~1 OmL/g;和/或， 所述正己烷和所述乙醇的體積比為5:1~10:1; 所述晶型G的制備方法一中，所述攪拌在30~45°C下進(jìn)行；和/或，所述攪拌的時(shí)間為3 小時(shí)； 所述晶型G的制備方法二中，所述混合物中，式I化合物和乙醇的質(zhì)量體積比為(0.8~ 1.2)g: (4~6)mL;和/或，所述氫氧化鈉與式I化合物的摩爾比較佳地為1.20:1~1.00 :1; 和/或，所述氫氧化鈉的乙醇溶液中，所述氫氧化鈉和乙醇的質(zhì)量體積比為（〇 . 5~1)g : 50mL;和/或，所述反應(yīng)的溫度為0~25°C;和/或，在反應(yīng)至澄清后的操作后，所述攪拌在35 °C下進(jìn)行;和/或，在反應(yīng)至澄清后的操作后，所述攪拌的時(shí)間為3小時(shí)； 所述晶型G的制備方法三中，所述乙醇和正己烷的混合溶劑中，所述乙醇和所述正己烷 的體積比為1:1;和/或，所述乙醇和正己烷的混合溶劑與式Π 化合物的體積質(zhì)量比為5~ 10mL/g； 所述晶型Η的制備方法中，所述乙醇和式Π 化合物的體積質(zhì)量比為5~8mL/g;和/或，所 述正己烷和所述乙醇的體積比為30:1~40:1;和/或，所述滴加的速度為0. lmL/s; 所述晶型I的制備方法中，所述乙醇和式Π 化合物的體積質(zhì)量比為5~10mL/g;和/或， 所述乙醚和所述乙醇的體積比較佳地為5:1~10:1; 所述晶型J的制備方法一中，所述乙酸乙酯和式Π 化合物的體積質(zhì)量比為5~10 m L / g; 和/或，所述水和所述乙酸乙酯的體積比為1:10~1:40;和/或，所述攪拌的溫度為15°C; 所述晶型J的制備方法二中，所述濕度為75 %;和/或，所述溫度為40°C;和/或，所述放 置的時(shí)間為一周； 所述晶型J的制備方法三中，所述乙酸乙酯和式Π 化合物的體積質(zhì)量比為5~1 OOmL/g; 和/或，所述水和所述乙酸乙酯的體積比為1:20~1:100; 所述晶型K的制備方法一中，所述乙酸乙酯和式Π 化合物的體積質(zhì)量比為5~10mL/g; 和/或，所述水和所述乙酸乙酯的體積比為1:1 〇~1: 20;和/或，所述干燥為真空干燥；和/ 或，所述干燥的溫度為50~60°C ; 所述晶型K的制備方法二中，所述干燥為真空干燥;和/或，所述干燥的溫度為55°C。10.如權(quán)利要求1所述的式II化合物在制備用于治療丙型肝炎病毒感染的疾病的藥物 中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P31/14GK105859748SQ201610081850
【公開日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年2月5日
【發(fā)明人】詹正云
【申請(qǐng)人】愛博新藥研發(fā)(上海)有限公司