由羧酸酰胺、羧酸二酰胺、二肽、三肽、多肽或肽酰胺制備胺的催化加氫的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備胺的方法，其包括下述步驟：a.使(i)通式(I)的羧酸酰胺、或(ii)通式(II)的羧酸二酰胺、或(iii)二肽、三肽或多肽、或(iv)具有羧基端酰胺官能團的肽酰胺與烷化劑反應(yīng)，b.基于羧酸酰胺、羧酸二酰胺、二肽、三肽或多肽或肽酰胺，以1:10至1:100000的摩爾比，將加氫催化劑添加至反應(yīng)混合物，c.使所述反應(yīng)混合物與氫氣的反應(yīng)，其中建立0.1巴至200巴的氫壓力，和其中建立0℃至250℃范圍內(nèi)的溫度。
【專利說明】由錢酸醜胺、錢酸二醜胺、二化、H化、多化或化醜胺制備胺的 催化加氨
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種胺的制備方法，其包括下述步驟:a. (i)通式（I)的簇酸酷胺、或 (ii)通式（II)的簇酸二酷胺、或（iii)二膚、=膚或多膚、或（iv)具有簇基端酷胺官能團的 膚酷胺與燒化劑的反應(yīng)，b.基于簇酸酷胺、簇酸二酷胺、二膚、=膚或多膚或膚酷胺，Wl: 10 至1:100 000的摩爾比，將加氨催化劑添加至所述反應(yīng)混合物，C.所述反應(yīng)混合物與氨氣的 反應(yīng)，其中建立0.1己至200己的氨壓力，和其中建立(TC至250°C范圍內(nèi)的溫度。
[0002] 簇酸酷胺的還原是用于制備胺的最重要的方法之一。該典型方法基于通過復(fù)合氨 化物的還原，盡管需要化學(xué)計量的氨化物且選擇性較低。用氨氣的催化還原的研發(fā)至今仍 然是最大的挑戰(zhàn)之一。運種氨化在文獻中是已知的，盡管為了獲得可使用的產(chǎn)率，大量 (15mol%和更多）催化劑、超高壓和200°CW上的溫度是必須的（S.Nishimura,化IKlbook Of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis 2001，第406-411頁， Wiley，N. Y.)。最近已經(jīng)報道，在120-160°C下，通過雙金屬Pd-Re催化劑將叔和仲簇酸酷胺 氨化W得到胺(M. Stein,B.Breit ,Angew.Chem. 2013,125,2287-2290)。然而，盡管稍微溫和 的條件，但幾乎不能容忍官能團，甚至締屬的雙鍵和芳族環(huán)也被完全氨化。
[0003] 因此，本發(fā)明的目的提供一種借助于氨氣的簇酸酷胺催化加氨的改進方法，其沒 有至今使用的直接加氨的缺點。相反地，應(yīng)注意溫和的反應(yīng)條件和對非常廣泛種類的官能 團的大容忍。
[0004] 令人驚訝地，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可W在常規(guī)加氨催化劑存在下，在非常溫和條件下， 將0-烷基化簇酸酷胺氨化為胺?？蒞在非常溫和條件下，用燒化劑"原位"容易地且選擇性 地將所述簇酸酷胺0-烷基化，隨后可W將酷胺最終選擇性地氨化為胺。在此，容忍非常廣泛 種類的官能團；尤其是，保留臘基團、簇基和麟基團(phosphone)。
[0005] 所述技術(shù)目的是通過包括下述步驟的制備胺的方法來實現(xiàn)的：
[0006] a)下述或iv與燒化劑的反應(yīng)；
[0007] i.通式(I)的簇酸酷胺
[0008：
[0009]其中，R選自由H、（C1-C24)-烷基、（C3-C20)-環(huán)烷基、（C2-C13)-雜環(huán)烷基、（Cs-Cm)-芳 基、（C3-C13)-雜芳基和下述氨基酸的酸基組成的組，所述氨基酸選自丙氨酸、精氨酸、天冬 酷胺、天冬氨酸、半脫氨酸、谷氨酷胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、 蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、鄉(xiāng)氨酸;和 [00 10] R哺R2彼此獨立地選自由H、（Ci-C24)-烷基、（C3-C8)-環(huán)烷基、（C2-C7)-雜環(huán)烷基、 (C6-C14)-芳基或(C3-C13)-雜芳基組成的組，其中基團R與Ri、R與護^及1?1與R 2彼此獨立地形 成飽和或單不飽和或多不飽和的（C2-C18)-亞烷基或(C2-C18)-雜亞烷基橋，W致形成總計具 有3-20個環(huán)原子的脂族或芳族環(huán)，
[0011]或
[0012] ii.通式(II)的簇酸二酷胺
[0013]
[0014] 其中，R"'選自
由二價(C廣C24)-烷基、二價(C3-C20)-環(huán)烷基、二價(C2-C13)-雜環(huán)燒 基、二價(C6-C14)-芳基、二價(C3-C13 )-雜芳基組成的組;和
[001引 R/和R"彼此獨立地選自由H、（Ci-C24)-烷基、（C1-C24)-雜烷基、（C3-C8)-環(huán)烷基、 (C2-C7)-雜環(huán)烷基、（C6-C14)-芳基或(C3-C13)-雜芳基組成的組，其中基團R/與R"可W-起形 成飽和或單不飽和或多不飽和的（C2-C18)-亞烷基或(C2-C18)-雜亞烷基橋，W致形成總計具 有3-20個環(huán)原子的脂族或芳族環(huán)，或
[0016] iii.二膚、S膚或多膚，或
[0017] iv.具有簇基端酷胺官能團的膚酷胺；
[0018] b)將加氨催化劑添加至所述反應(yīng)混合物，其中加氨催化劑與簇酸酷胺或簇酸二酷 胺或二膚、=膚或多膚或膚酷胺的摩爾比為1:10至1:100000，
[0019] C)所述反應(yīng)混合物與氨氣的反應(yīng)，其中建立0.1己至200己的氨壓力，和其中建立0 。(:至250°C范圍內(nèi)的溫度。
[0020] 在本發(fā)明的情況下，術(shù)語"胺"是指具有下述結(jié)構(gòu)單元< 向所有化合 物，所述化合物具有何種其它官能團是不重要的。特別是，"胺"應(yīng)理解為表示由酷胺官能團 加氨形成的反應(yīng)產(chǎn)物：
[0021
[0022] 在本發(fā)明的情況下，術(shù)語"簇酸酷胺"是指通式(I)的化合物
[0023] 巧
[0024] 其中，R選自由H、（C廣C24)-烷基、（C3-C20)-環(huán)烷基、（C2-C13)-雜環(huán)烷基、（Cs-Cm)-芳 基、（C3-C13)-雜芳基和下述氨基酸的酸基組成的組，所述氨基酸選自丙氨酸、精氨酸、天冬 酷胺、天冬氨酸、半脫氨酸、谷氨酷胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、 蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、鄉(xiāng)氨酸;和
[002引 R哺R2彼此獨立地選自由H、（Ci-C24)-烷基、（C3-C8)-環(huán)烷基、（C2-C7)-雜環(huán)烷基、 (C6-C14)-芳基或(C3-C13)-雜芳基組成的組，其中基團R與Ri、R與護^及1?1與R2彼此獨立地形 成飽和或單不飽和或多不飽和的（C2-C18)-亞烷基或(C2-C18)-雜亞烷基橋，W致形成總計具 有3-20個環(huán)原子的脂族或芳族環(huán)。
[0026] R優(yōu)選選自由H、（Ci-C24)-烷基、苯基和下述氨基酸的酸基組成的組，所述氨基酸選 自丙氨酸、精氨酸、天冬酷胺、天冬氨酸、半脫氨酸、谷氨酷胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮 氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、鄉(xiāng)氨酸； R特別優(yōu)選選自H、甲基、乙基、正丙基、正下基、異下基、正戊基、正己基、環(huán)己基、正庚基、正 辛基、苯基、化晚基、糞基、-C2H4PO (OE t) 2、-C姐16-CH=C出、-COOE t、N-Bo C-氨甲基、N-Bo C-1 -氨乙基、N-Boc-I-氨基-2-甲基丙基、N-Boc-I-氨基-3-甲基下基、N-Boc-I-氨基-3-甲基硫 基丙基、N-Boc-I-氨基-2-苯乙基和N-Boc-化咯烷基。
[0027] Ri和R2優(yōu)選選自由氨、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、正戊基、正己 基、正庚基、正辛基和苯基組成的組。
[00%]優(yōu)選在基團R和Ri或Ri和R2之間形成環(huán)，其中所述環(huán)優(yōu)選是脂族的且具有亞烷基丙 二-1,3-基、下二-1,4-基、戊二-1,5-基或己二-1,6-基，W致所述環(huán)總計含有4、5、6、7或8個 環(huán)原子。優(yōu)選形成的環(huán)為化咯燒、贓晚、嗎嘟、贓嗦、高贓晚和高贓嗦W及它們的衍生物。
[0029] 優(yōu)選的簇酸酷胺可見于表1中。
[0030] 表1:優(yōu)選的媛酸醜胺
[0031]
[0039]
[0040] 在本發(fā)明的情況下，術(shù)語"簇酸二酷胺"是指通式(II)的化合物，
[0041] 抑，
[0042] 其中，R"'選自由二價（C1-C24)-烷基、二價（C3-C20 )-環(huán)烷基、二價（C2-C13 )-雜環(huán)燒 基、二價(C6-C14)-芳基或二價(C3-C13)-雜芳基組成的組;和
[0043] R'和R"彼此獨立地選自由H、（C廣C24)-烷基、（C廣C24)-雜烷基、（C3-C8)-環(huán)烷基、 (C2-C?)-雜環(huán)烷基、（Cs-Cm)-芳基或(C3-C13)-雜芳基組成的組，其中基團R/與R"可W-起形 成飽和或單不飽和或多不飽和的（C2-C18)-亞烷基或(C2-C18)-雜亞烷基橋，W致形成總計具 有3-20個環(huán)原子的脂族或芳族環(huán)。
[0044] R" M尤選選自二價(C廣C24)-烷基，優(yōu)選由亞甲基、亞乙基、正亞丙基、正亞下基、正 亞戊基和正亞己基組成的組。
[0045] R/和R"優(yōu)選獨立地選自由氨、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、正戊 基、正己基、正庚基、正辛基、下二-1,4-基、戊二-1,5-基、己二-1,6-基和苯基組成的組。
[0046] 基團R/與R"之間的環(huán)優(yōu)選是脂族的，且具有總計5、6或7個環(huán)原子。優(yōu)選形成的環(huán) 為化咯燒、贓晚、嗎嘟、贓嗦、高贓晚和高贓嗦W及它們的衍生物。
[0047] 優(yōu)選的簇酸二酷胺為N，N，N/，滬-四甲基下二酸二酷胺、N，N，N/，滬-四甲基己二酸 二酷胺、N，N，N/，滬-四甲基辛二酸二酷胺、N，N，N/，滬-四甲基對苯二甲酸二酷胺和肌氨酸 酢。
[004引在本發(fā)明的情況下，術(shù)語"二膚、立膚或多膚"是指含有氨基酸之間膚鍵的化合物。
[0049] 本文中的二膚是指兩個氨基酸ASi-AS2之間的化合物，S膚是指S個氨基酸ASi-AS2-AS 3之間的化合物，和多膚是指4至大于100個氨基酸之間的化合物。所述氨基酸AS\AS2 和AS3可W在各情況下彼此獨立地選自由丙氨酸、精氨酸、天冬酷胺、天冬氨酸、半脫氨酸、 谷氨酷胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、 絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、鄉(xiāng)氨酸組成的組，其中包括〇-和心對映異構(gòu)體。在氨基酸 縮合過程中，一個氨基酸的簇基正式與另一個氨基酸的氨基反應(yīng)，脫水，得到酷胺基團-C (=〇)-NH，新連接的幾基的碳與氮原子之間的酷胺鍵稱為膚鍵。
[0050] 膚的一端上的自由氨基稱為N末端，另一端的自由簇基稱為C末端或簇基末端。所 述簇基末端優(yōu)選是燒化的或甲娃烷基化的，優(yōu)選用甲基或乙基、Me0CH2-、四氨化喃基 (THP)、曲 C0CH2-、t-Bu、締丙基、苯甲基（811)、口112邸-燒化或用16351-或1-8碰6251-巧8015) 甲娃烷基化;所述N末端優(yōu)選具有保護基，其中所述保護基優(yōu)選選自下述由BocXbzJmoc和 Al Ioc組成的組，其中Boc =叔下氧幾基，Cbz =節(jié)氧幾基Jmoc =巧基亞甲基氧幾基，Al Ioc =締丙基氧幾基。
[0化1] 二膚的實例可見于表2中。 蠻
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[0053]在本發(fā)明的情況下，術(shù)語"具有簇基端酷胺官能團的膚酷胺"是指在簇基末端具有 酷胺官能團-NRiR2的二膚、；膚或多膚，其中R哺R2彼此獨立地選自H、（C廣C24)-烷基、（C3- Cs)-環(huán)烷基、（C2-C7)-雜環(huán)烷基、（C6-Cl4)-芳基和(C3-Cl3 )-雜芳基。
[0054] (Ci-Cn)-烷基理解為表示具有1至n個碳原子的直鏈或枝化烷基。在枝化烷基的情 況下，支鏈可出現(xiàn)在任何期望的碳原子上。
[0055] 優(yōu)選的（&-Cn)-烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、仲下基、正戊 基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基和正十八烷基。所述(Ci-Cn)-烷基可W是取代的或未取代的;其優(yōu)選是未取代的。
[0056] (Ci-Cn)-雜烷基理解為表示具有1至n個碳原子的直鏈或枝化烷基，其中1或2個碳 原子被選自N、0、P組的雜原子取代。在枝化雜烷基的情況下，支鏈可出現(xiàn)在任何期望的碳原 子上。所述(Cl-Cn)-雜烷基可W是取代的或未取代的；其優(yōu)選是未取代的。
[0057] (C3-Cn)-環(huán)烷基是指總計3至n個碳原子的單環(huán)、二環(huán)或=環(huán)的脂族體系，其中每個 環(huán)可W是3、4、5、6或7元的。優(yōu)選的是(C6-C12)-環(huán)烷基。特別優(yōu)選的（C3-U)-環(huán)烷基為環(huán)丙 基、環(huán)下基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和1-金剛烷基、9-巧基。所述(C3-Cn)-環(huán)烷基可W是取代 的或未取代的;其優(yōu)選是未取代的。
[005引（C2-Cn)-雜環(huán)烷基是指總計2至n個碳原子的單環(huán)、二環(huán)或=環(huán)的脂族體系，其中每 個環(huán)可W是3、4、5、6或7元的，其中選自N、0和S組的雜原子的數(shù)量為1或2,且所述雜原子相 同或不同。優(yōu)選的雜環(huán)烷基為2-四氨巧喃基、3-四氨巧喃基、1--化咯烷基、2-化咯烷基、3-化咯烷基、1-贓晚基、2-贓晚基、3-贓晚基、4-贓晚基、1-贓嗦基、2-贓嗦基、1-嗎嘟基、2-嗎 嘟基、3-嗎嘟基、四氨化喃基-2、四氨化喃基-3、2,3-二氨苯并嚷吩基-2和2,3-二氨苯并嚷 吩基-3。所述(C2-Cn)-雜環(huán)烷基可W是取代的或未取代的;其優(yōu)選是未取代的。
[0059] (Cs-Cn)-芳基是指具有6至n個碳原子的單環(huán)、二環(huán)和=環(huán)的芳族體系，其中每個環(huán) 在各情況下可W是5、6和7元的。優(yōu)選的(Cs-Cn)-芳基為苯基、糞基、蔥基、菲基、聯(lián)苯基。所述 (Cs-Cn)-芳基可W是取代的或未取代的；其優(yōu)選是未取代的。
[0060] (C3-Cn)-雜芳基是指總計3至n個碳原子的單環(huán)、二環(huán)或=環(huán)的芳族體系，其中每個 環(huán)在各情況下可W是5、6或7元的，其中選自N、0和S組的雜原子的數(shù)量為1或2,且所述雜原 子相同或不同。優(yōu)選的（C2-Cn)-雜芳基為2-巧喃基、3-巧喃基、2-化咯基、3-化咯基、2-咪挫 基、4-咪挫基、5-咪挫基、2-嚷吩基、3-嚷吩基、2-化晚基、3-化晚基、4-化晚基、2-嗎I噪基、3-嗎I噪基、4-嗎I噪基、5-嗎I噪基、6-嗎I噪基、7-嗎I噪基、3-化挫基、4-化挫基、5-化挫基、2-喀晚 基、4-喀晚基、5-喀晚基、6-喀晚基、叮晚基、哇嘟基、菲晚基、苯并嚷吩基。所述(C3-Cn)-雜芳 基可W是取代的或未取代的;其優(yōu)選是未取代的。
[0061] 取代基選自由面素如F、Cl、Br、I和含雜原子的官能團組成的組，所述含雜原子的 官能團含有選自由N、0、P、S或Si組成的組的一個或多個原子，其中單取代和多取代是可能 的。含雜原子的官能團的實例為幾基、簇基、橫酸醋基、麟酸醋基、徑基、氨基、錠基，如
[0062] -OH，
[0063] -(打-Cs)-烷氧基，
[0064] -COOH，
[0065] -畑（{打-〔8}-酷基），
[0066] -畑（{:打-Cs}-酷氧基），
[0067] -N((打-C20)-烷基）（{:打-Cs}-酷基），
[006引-N( {C6-Cm}-芳基）（{:打-Cs}-酷基），
[0069] -N( {C6-Cm}-芳烷基）（{:打-Cs}-酷基），
[0070] -的{打-〔8}-酷基）2，
[0071] -畑3%
[0072] -畑（{打-〔2〇}-烷基）2%
[0073] -畑（似-〔14}-芳基）2%
[0074] -畑（似-〔14}-芳烷基）2%
[0075] -畑（{C廣C20}-烷基）（{C6-C14}-芳基)+，
[0076] -N( {C6-Cm}-芳基）（{:打-C2〇}-烷基）％
[0077] -N( {C6-Cm}-芳基）2(促-C2〇}-烷基）％
[007引-O-(X=O)-O-IC廣C20}-烷基，
[0079] -〇-c( =〇)-〇-{ C6-Cm}-芳基，
[0080] -0-C( =0)-0-{ Cs-Cm}-芳烷基，
[0081 ] -NH-(X=O)-O-{:打-C2〇}-烷基，
[0082] -NH-C( =0)-0-{ C6-Cm}-芳基，
[0083] -NH-C ( = 0) -0- {C6-C14}-芳烷基，
[0084] -O-(X=O)-NH-{:打-C2〇}-烷基，
[0085] -0-C(=0)-NH-{C6-Cm}-芳基，
[00 化]-O-C ( = 0) -NH- {C6-C14}-芳烷基，
[0087] -CN，
[008引-502-0-{打-〔20}-烷基，
[0089] -S〇2-〇-{ Cs-Cm }-芳基，
[0090] -s〇2-〇-{C6-Ci4}-芳烷基，
[0091] -5〇2-{打-〔2〇}-烷基，
[0092] -s〇2-{C6-Cm}-芳基，
[0093] -s〇2-{C6-Ci4}-芳烷基，
[0094] -s〇-{&-C2〇}-烷基，
[0095] -S0-{C6-Ci4}-芳基，
[0096] -s〇-{C6-Ci4}-芳烷基，
[0097] -51({打-〔2〇}-烷基）3，
[009引-51(似-〔14}-芳基）3，
[0099] -Si ({ Cs-Cm}-芳基）（{:打-C20}-烷基）2，
[0100] -Si( {C6-Cm}-芳基）2(促-C2〇}-烷基），
[0101] - {:打-C2〇}-全氣烷基，
[0102] 斗〇(〇-{打-〔2〇}-烷基）2，
[0103] 斗〇(〇-|〇6-打4}-芳基）2，
[01 04] -PO ( 0- {打-〔2〇 }-烷基）（0- { C6-C14}-芳基），
[0105] 斗〇({打-〔2〇}-烷基）2，
[0106] 斗〇(似-打4}-芳基）2，
[0107] -p〇( {打-〔2〇}-烷基）（{C6-C14}-芳基）。
[0108] 在本發(fā)明的情況下，（Ci-Cn)-烷氧基定義為具有I至n個碳原子的直鏈或枝化(Ci-Cn)-烷基，條件是其通過氧原子鍵合至具有該基團的分子。
[0109] 在本發(fā)明的情況下，（Ci-Cn)-酷基定義為總計具有1至n個碳原子的具有通式結(jié)構(gòu) R-(C = O)-的基團，其中R選自由H、（C廣Cn-O-烷基、（C廣Cn-O-締基、（Cs-Cn-I)-芳基、（C6-Cn-I)-雜芳基和(C2-Cn-1)-烘基組成的組。
[0110] 在本發(fā)明的情況下，（Ci-Cn)-酷氧基定義為總計具有1至n個碳原子的具有通式結(jié) 構(gòu)R' - ( C = 0 ) 0-的基團，其中R'選自由H、（ C廣Cn-I )-烷基、（C廣Cn-I )-締基、（Cs-Cn-I )-芳基、 (Cs-Cn-I)-雜芳基和(C2-Cn-1)-烘基組成的組。
[0111] 在本發(fā)明的情況下，（C2-U)-締基定義為具有2至n個碳原子的直鏈或枝化（C2-Cn)-烷基，條件是其具有C-C雙鍵。
[0112] 在本發(fā)明的情況下，（C2-U)-烘基定義為具有2至n個碳原子的直鏈或枝化（C2-Cn)-烷基，條件是其具有C-CS鍵。
[0113] 在本發(fā)明的情況下，（Cs-Cn)-芳烷基是指同時含有烷基和芳基且總計具有6至n個 碳原子的基團。所述芳烷基可通過任一個其碳原子鍵合至具有該基團的分子。（Cs-Cn)-芳燒 基也可被至少一個取代基取代，其中所述取代基彼此獨立地選自由面素、（Ci-Cs)-烷基、 (C廣Cs)-烷氧基、-畑2、-NO、-N02、NH (C廣Cs)-烷基、-N ((C廣Cs)-烷基）2、-OH、-C 的、-CnF2n+i (其 中n為2至5的整數(shù)），NH(Ci-Cs)-酷基、-N((打-Cs)-酷基）2、（Ci-Cs)-酷基、（C廣Cs)-酷氧基、-S〇2- (C 廣Cs)-烷基、-S〇2- ( Cs-Cm )-芳基、-SO-(打-Cs)-烷基、-SO- ( Cs-Cm )-芳基、-PO (O- {Cl-C20}-烷基）2、-PO(0- {Cs-Cu}-芳基）2、-PO (0- {C廣C20}-烷基）（0- {Cs-Cu}-芳基）、-PO ({&-C20}-烷基)2、-PO ({C6-C14}-芳基)2、-PO (促-C20}-烷基）（{C6-C14}-芳基）組成的組。
[0114] 可使用的燒化劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員預(yù)期用于該目的的所有化合物，優(yōu)選選自由面 代燒控、橫酸的醋、氣橫酸的醋、=氣甲燒橫酸的醋、氯甲酸的醋、氧鐵鹽、二烷基硫酸醋和 重氮甲燒組成的組的燒化劑。選自由（Me3〇)BF4、巧t3〇)BF4、（MeO)2S〇2、化tO)2S〇2、ClCOOEt、 MeI和化I組成的組的燒化劑在本文是特別優(yōu)選的。
[0115] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可自由地選擇燒化劑的量。然而，基于待還原的幾基，燒化劑優(yōu)選 Wl :1至2:1的摩爾比使用。
[0116] 作為加氨催化劑，可W選擇本領(lǐng)域技術(shù)人員預(yù)期用于該目的的所有加氨催化劑。 優(yōu)選使用含有至少一種活性金屬的那些加氨催化劑。優(yōu)選活性金屬為元素周期表的VII B 族和/或VIII B族之一，優(yōu)選貴金屬和Ni，特別優(yōu)選Ru、化、PcUPt、Re和Ni。所述金屬可(a)作 為其本身或作為氧化物形式或(b)作為金屬絡(luò)合物存在于所述加氨催化劑中。
[0117] 在(a)情況下，所述金屬或金屬氧化物可施加至載體或W顆粒形式使用。載體材料 沒有限制，使用通常常規(guī)的載體如氧化侶、二氧化娃、氧化侶、氧化鐵、氧化儀、二氧化錯、碳 或加氨領(lǐng)域的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的類似載體?；诖呋瘎┑目傊亓浚x擇載體上的金屬 或金屬氧化物的含量在1重量％到25重量％。優(yōu)選選擇載體上的金屬或金屬氧化物的含量 為1至5重量％。
[0118] 此類加氨催化劑的實例為 Pt/C、Pd/C、化/C、Ru/C、Pd/CaC〇3、Pd/Al2〇3、Ru/Al2〇3、 化/Al 2O3、Pd/Re/C、Pt/Re/C、Ru〇2。
[0119] 在(b)的情況下，所述金屬也可W W金屬絡(luò)合物形式用作加氨催化劑。其實例為金 屬化、Ir或Ru的金屬絡(luò)合物，例如威爾金森催化劑ClRh(P化3)3或[(化Pb)化(cod) ]BF4、[ Ir (PCy3(C 出日 N)(cod)]PF6、[Cl2Ru(PI?3)3巧P[(dppb)Ru(甲基丙締基）2]。
[0120] 優(yōu)選地，所述加氨催化劑選自由 Pd/C、Pd/Al2〇3、Pd/CaC〇3、Pt/C、Ru/Al2〇3、Pd/Re/ C、Pt/Re/C和[(dppb)I?h(cod)化&組成的組。所述加氨催化劑特別優(yōu)選選自由5%Pd/C、5% Pd/Al203、5%Pd/CaC03、5%Pt/C、5%Ru/Al203和[(dppb)化(cod)化F4組成的組。加氨催化劑 的數(shù)量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員自由地選擇，其中加氨催化劑與簇酸酷胺或簇酸二酷胺或二 膚、=膚或多膚或膚酷胺的摩爾比為1:10至1:100 000。進一步優(yōu)選的是1:20至1:10000,特 別優(yōu)選的是1:50至1:2000。
[0121] 原則上，本領(lǐng)域技術(shù)人員自由地選擇其想要在根據(jù)本發(fā)明的方法中使用的溶劑。 由于原材料經(jīng)常是液體形式，在運點上，無需使用溶劑也是可W的。然而，如果期望在根據(jù) 本發(fā)明的方法中使用溶劑，有利的是使用相應(yīng)容易溶解所使用的反應(yīng)組分和否則經(jīng)證明對 根據(jù)本發(fā)明的反應(yīng)呈惰性的那些溶劑。實例包括極性或非極性的溶劑，其中特別是控、氯化 控、酸、醋和醇。在此優(yōu)選燒控、面代燒控、一元醇和多元醇、環(huán)狀和非環(huán)的酸、和醋。
[01剖優(yōu)選的溶劑為選自由己燒、庚燒、辛燒、二甲基二醇酸(DMGE)、1，4-二嗯燒、甲基叔 下基酸(MTBE )、四氨巧喃(THF)、乙酸乙醋、醋酸異丙醋、二下酸、碳酸二甲醋、碳酸二乙醋、 碳酸二丙醋、甲醇、乙醇、異丙醇、下醇、乙二醇、二氯甲燒和1,2-二氯乙燒組成的組的那些。 特別優(yōu)選甲醇和乙醇。
[0123] 建立0.1己至200己、優(yōu)選0.1己至100己和特別優(yōu)選0.1己至60己的反應(yīng)的氨壓力。
[0124] 反應(yīng)過程中建立的溫度可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定，且通常為(TC至250°C的范圍 內(nèi)。溫度應(yīng)足夠高，W使設(shè)想的反應(yīng)在足夠快速的時間內(nèi)進行，但應(yīng)盡可能低，W使加氨過 程中的副產(chǎn)品范圍可保持盡可能低。優(yōu)選建立(TC至120°C范圍內(nèi)的溫度。特別優(yōu)選建立10 °C至100°C范圍內(nèi)的溫度，非常特別優(yōu)選建立20°C至50°C范圍內(nèi)的溫度。
[0125] 加氨過程中優(yōu)選的反應(yīng)條件可見于表3中。
[01
^ ~O呈叫 To三~ i ~^~ a a ~i-pol~I 爸-3 ^ 公受詩 T-OSU S 3 3 PONI-PO 受-1.0 ^ 000?: 3。I S ^ 3 Pon-Po 09-3 ^ 000詩 S2 ^ ^ ^ ao 巧-Po 受二?0 ^ 養(yǎng)0從：1|資S (登I 3 ^ Psz-Po 09-3^ 00貧：Ss ^ ^ H Pos-Ps 琴1.03 蠢詩 lv?l 5 3 3 Ps-Ps~~養(yǎng) I-S ^ 含 0。巧T-OS: I S 3 POOI-PS 含三.0 Pl 塞持3S:I 5 Pl 3 。。琴POI~' 0田三'0 遲 80詩Tlo巖 惦游 S剪 密 互 a另一-Po 00:.0 ^ i 種 i:I 5 til 3 Pod-Po OOIIrO Pl 000坤 s: I SS S a 。。0巧 Po~ 養(yǎng)一'3 ^ 000。。i: I S S 3 3?-Po 8 三?0 ^ 005:1-05:1 ^ S 3 。。：Os-Po 內(nèi) i-ro ^ 000,。1-0?:1 1 ^ S S3S i-roPl 0琴。35-1 ^ Pl 3 P OOI-P 公 I 養(yǎng)Z-S ^ 000從"1-0。I i S Sl a02-p2 議-S Pl 含0坤3巧 I ^ 3 3 POn-PO 003.。_-_H-01 _I
[0169]
[0170] 本發(fā)明的特定實施方式是一種制備胺的方法，其中所述燒化劑選自由面代燒控、 橫酸的醋、氣橫酸的醋、=氣甲燒橫酸的醋、氯甲酸的醋、氧鐵鹽、二烷基硫酸醋和重氮甲燒 組成的組。
[0171] 本發(fā)明的其他特定實施方式是一種制備胺的方法，其中所述加氨催化劑包含至少 一種活性金屬。
[0172] 本發(fā)明的其他特定實施方式是一種制備胺的方法，其中所述活性金屬為元素周期 表的第VII站矣和/或第VIII B族的金屬。
[0173] 本發(fā)明的其他特定實施方式是一種制備胺的方法，其中，在步驟a之后，將堿添加 至反應(yīng)混合物和其中選擇1:1至1:3的堿與燒化劑的摩爾比。
[0174] 原則上，本領(lǐng)域技術(shù)人員自由地選擇適合的堿性化合物。然而，優(yōu)選使用經(jīng)濟有效 的無機或有機堿。
[0175] 所述堿可選自由下述組成的組（1):堿金屬或堿±金屬的碳酸鹽、碳酸氨鹽、憐酸 鹽、憐酸一氨鹽或憐酸二氨鹽或醇鹽；
[0176] 含氮的有機分子，例如選自由S乙胺、S正下胺、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛燒、1， 8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]^碳-7-締、N，N-二甲基甘氨酸乙醋、化晚、四甲基脈、N，N，N/，滬-四甲基乙燒-1,2-二胺、六亞甲基四胺組成的組的那些；
[0177] 和負(fù)載在低聚物和聚合物上的胺，W及它們的衍生物。
[0178] 優(yōu)選在相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)存在下使用固體堿。相轉(zhuǎn)移催化劑的實例為下述化合 物：
[0179] 二甲基(二(C14-C18)烷基)氯化錠，
[0180] 甲基S (Cs-Cio)烷基氯化錠，
[0181 ]芐基二甲基硬脂基氯化錠，
[0182] 二甲基(Cl2-Cl6)-烷基芐基氯化錠，
[0183] 二硬脂基二甲基氯化錠
[0184] (挪油烷基)雙(2-徑乙基，乙氧基化）甲基氯化錠（=PEG-2-挪油基甲基氯化錠）， [01化]十六烷基(2-徑乙基)二甲基憐酸二氨錠，
[01化]二己基十四烷基氯化憐鐵，
[0187] S己基十四烷基憐鐵雙(2,4,4-S甲基戊基)亞麟酸鹽，
[018引 N，N-二(2-牛油酷胺基乙基)-N- (2-徑乙基)-N-甲基甲基硫酸錠，
[0189] 二(油締基-簇乙基巧圣乙基甲基甲基硫酸錠，
[0190] 二(棟桐基-簇乙基)徑乙基甲基甲基硫酸錠，
[0191] 雙(大豆基-酷胺乙基)聚乙氧基甲基甲基硫酸錠，
[0192] 1-甲基-2-去甲牛油基(nortallow)-3-牛油-酷胺乙基-咪挫嘟鐵甲基硫酸鹽，
[0193] 1-乙基-3-十屯締基咪挫嘟鐵甲基硫酸鹽，
[0194] 1-甲基-2-降油締基(noroleyl)-3-油締基烷基酷胺乙基咪挫嘟鐵甲基硫酸鹽。
[0195] 優(yōu)選選自由拉？〇4、拉冊〇4、Ca2C〇3、K2CO3、化2C〇3、NaOEt、化OMe、肥t3和化晚組成的組 (2)的那些堿，其中運些堿優(yōu)選在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下使用。
[0196] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可自由地選擇堿的用量，其中1:1至1:3的堿與燒化劑的摩爾比是 優(yōu)選的。特別優(yōu)選1:1的摩爾比。
[0197] 本發(fā)明的特定實施方式是一種制備胺的方法，其中所述反應(yīng)在溶劑中進行。
[0198] 本發(fā)明的特定實施方式是一種制備胺的方法，其中所述溶劑選自由控、氯代控、 酸、醋和醇組成的組。
[0199] 本發(fā)明的其他特定實施方式是一種制備胺的方法，其中所述反應(yīng)在沒有溶劑的情 況下進行。
[0200] 本發(fā)明的其他特定實施方式是一種制備胺的方法，其中所述反應(yīng)在沒有溶劑的情 況下進行。
[0201] 在不存在水的情況下實施是有利的。因此，本發(fā)明進一步提供一種方法，其中使用 無水的簇酸酷胺或簇酸二酷胺或二膚、=膚或多膚或膚酷胺和無水的燒化劑W及任選存在 的無水溶劑。
[0202] 本發(fā)明進一步提供可通過包括下述步驟的方法獲得的胺：
[0203] a.下述或iv與燒化劑的反應(yīng)
[0204] i.通式(I)的簇酸酷胺
[0205]
[0206] 具甲，時&目田H、（C廣C24)-烷基、（C3-C20)-環(huán)烷基、（C2-C13)-雜環(huán)烷基、（Cs-Cm)-芳 基、（C3-C13)-雜芳基和下述氨基酸的酸基組成的組，所述氨基酸選自丙氨酸、精氨酸、天冬 酷胺、天冬氨酸、半脫氨酸、谷氨酷胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、 蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、鄉(xiāng)氨酸;和
[0207] R哺R2彼此獨立地選自由H、（Ci-C24)-烷基、（C3-C8)-環(huán)烷基、（C2-C7)-雜環(huán)烷基、 (C6-C14)-芳基或(C3-C13)-雜芳基組成的組，其中基團R與Ri、R與護^及1?1與R2彼此獨立地形 成飽和或單不飽和或多不飽和的（C2-C18)-亞烷基或(C2-C18)-雜亞烷基橋，W致形成總計具 有3-20個環(huán)原子的脂族或芳族環(huán)，或
[020引 ii.通式（II)的餘酸二斬胺
[0209]
[021 0] 其中，R" /選自由二價(C1-C24)-烷基、二價(C3-C20 )-環(huán)烷基、二價(C2-C13 )-雜環(huán)燒 基、二價(C6-C14)-芳基、二價(C3-C13)-雜芳基組成的組;和
[0別。R/和R"彼此獨立地選自由H、（Ci-C24)-烷基、（C1-C24)-雜烷基、（C3-C8)-環(huán)烷基、 (C2-C7)-雜環(huán)烷基、（Cs-Cm)-芳基或(C3-C13)-雜芳基組成的組，其中基團R/與R"可W-起形 成飽和或單不飽和或多不飽和的（C2-C18)-亞烷基或(C2-C18)-雜亞烷基橋，W致形成總計具 有3-20個環(huán)原子的脂族或芳族環(huán)，或
[0212] iii.二膚、S膚或多膚，或
[0213] iv.具有簇基端酷胺官能團的膚酷胺
[0214] b.基于簇酸酷胺、簇酸二酷胺、二膚、=膚或多膚或膚酷胺，Wl:10至1:100 000的 摩爾比，將加氨催化劑添加至反應(yīng)混合物，
[0215] C.所述反應(yīng)混合物與氨氣的反應(yīng)，其中建立0.1己至200己的氨壓力，和其中建立0 。(:至250°C范圍內(nèi)的溫度。
[0216] 特別優(yōu)選的實施方式是一種包括下述步驟的方法：
[0217] a.下述i與燒化劑的反應(yīng)
[021引i.通式（I)的簇酸酷胺
[0219]
[0220] 具甲，
K選目田H、（打-〔24)-烷基、（C3-C20)-環(huán)烷基、（C2-C13)-雜環(huán)烷基、（Cs-Cm)-芳 基、（C3-C13)-雜芳基和下述氨基酸的酸基組成的組，所述氨基酸選自丙氨酸、精氨酸、天冬 酷胺、天冬氨酸、半脫氨酸、谷氨酷胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、 蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、鄉(xiāng)氨酸;和
[0扣。R哺R2彼此獨立地選自由H、（Ci-C24)-烷基、（C3-C8)-環(huán)烷基、（C2-C7)-雜環(huán)烷基、 (C6-C14)-芳基或(C3-C13)-雜芳基組成的組，其中基團R與Ri、R與32^及1?1與R2彼此獨立地形 成飽和或單不飽和或多不飽和的（C2-C18)-亞烷基或(C2-C18)-雜亞烷基橋，W致形成總計具 有3-20個環(huán)原子的脂族或芳族環(huán)，
[0222] b.基于所述簇酸酷胺，Wl: 10至1:100 000的摩爾比，將加氨催化劑添加至反應(yīng)混 合物，
[0223] C.所述反應(yīng)混合物與氨氣的反應(yīng)，其中建立0.1己至200己的氨壓力，和其中建立0 。(:至250°C范圍內(nèi)的溫度。
[0224] 在根據(jù)本發(fā)明的方法中，所述步驟通常包括將所述簇酸酷胺或簇酸二酷胺或二 膚、=膚或多膚或膚酷胺和燒化劑留在高壓蓋中，W-起反應(yīng)。然后，將一定摩爾比的催化 劑與適合量的溶劑一起混合。然后，用氨氣沖洗所述高壓蓋若干次，并在適合的壓力下將混 合物氨化。在氨壓力已經(jīng)降下之后，將反應(yīng)混合物濾出，并通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法 處理濾液。
[0225] 在根據(jù)本發(fā)明的方法的一個優(yōu)選實施方式中，步驟通常包括將所述簇酸酷胺或簇 酸二酷胺或二膚、=膚或多膚或膚酷胺和燒化劑留在高壓蓋中，W相互反應(yīng)。然后，用適合 量的溶劑和堿進行混合。然后，W-定摩爾比添加催化劑，用氨氣沖洗高壓蓋若干次，并在 適合的壓力下將混合物氨化。在氨壓力已經(jīng)降下之后，將反應(yīng)混合物濾出，并通過本領(lǐng)域技 術(shù)人員已知的方法處理濾液。
[0226] 工作實施例
[0227] W下實施例用來說明本發(fā)明，而不是將其限制于此。
[0228] 帝渝佑Ih-/I
[0229：
[0Z30] 實施例1:
[0231] 將贓晚酬-2(5g，50mmol)與氯甲酸乙醋(6ml，60mmol)混合，并在50°C下在氣氣下 攬拌4小時。然后在真空中進行濃縮，并將殘余物吸收在無水乙醇中。在高壓蓋中進料5% PtAX0.98g，0.5mo 1 % )，用氣氣沖洗，并加入乙醇中的反應(yīng)溶液。然后，注入40己的氨氣，在 25°C下攬拌混合物，并恒定壓力，直到氨吸收不再明顯（5h)。在與催化劑分離后，在旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)器上濃縮濾液，將殘余物溶于20ml的水，并用二乙酸洗涂，用2N化OH溶液使水相變成堿 性，并酸化。用K2C03干燥有機相;在酸蒸發(fā)掉之后，得到幾乎純凈的贓晚。
[0232] 產(chǎn)率可見于表4中。 腳引實施例2:
[0234] 將贓晚酬-2(5g，50mmol)與硫酸二甲醋（51111，5〇111111〇1)混合，并在80°(：下在氣氣下 攬拌3小時，然后將產(chǎn)物吸收在IOml無水甲醇中。在高壓蓋中進料5%Pt/C(0.98g， 0.5mol%)，用氣氣沖洗，并加入甲醇中的反應(yīng)溶液。然后，注入40己的氨氣，在25°C下攬拌 混合物，并恒定壓力，直到氨吸收不再明顯（5h)。在與催化劑分離后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮 濾液，將殘余物溶于20ml的水，并用二乙酸洗涂，用2N化OH溶液使水相變成堿性，并酸化。 用K2C03干燥有機相;在酸蒸發(fā)掉之后，得到幾乎純凈的贓晚。
[0235] 產(chǎn)率可見于表4中。 腳引實施例3:
[0237]在排除濕氣且在水浴上冷卻的情況下，將贓晚酬-2(5g，50mmol)與S乙基氧鐵四 氣棚酸鹽（l〇.45g，55mmol)混合。然后，將水浴溫度逐漸加熱至40°C，并在該溫度下進行攬 拌1小時。然后，在真空中抽出酸，并將殘余物吸收在無水乙醇中。在高壓蓋中進料5%Pt/C (0.98g，0.5mo 1 % )，用氣氣沖洗，并加入乙醇中的反應(yīng)混合物。然后，注入40己的氨氣，在25 °C下攬拌混合物，并恒定壓力，直到氨吸收不再明顯(5h)。在與催化劑分離后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 器上濃縮濾液，將殘余物溶于20ml的水，并用二乙酸洗涂，用2N化0田容液使水相變成堿性， 并酸化。用K2C03干燥有機相;在酸已經(jīng)蒸發(fā)掉之后，得到幾乎純凈的贓晚。
[023引產(chǎn)率可見于表4中。
[OZ39] 實施例4:
[0240] 在排除濕氣且在水浴上冷卻的情況下，將贓晚酬-2(5g，50mmol)與S乙基氧鐵四 氣棚酸鹽（l〇.45g，55mmol)混合。然后，將水浴溫度逐漸加熱至40°C，并在該溫度下進行攬 拌1小時。然后，在真空中抽出酸，并將殘余物吸收在無水乙醇中。在高壓蓋中進料5%Pt/C (0.98g，0.5mo 1 % )和K2CO3(6.9g，50mmo 1)，用氣氣沖洗，并加入乙醇中的反應(yīng)混合物。然后， 注入40己的氨氣，在25°C下攬拌混合物，并恒定壓力，直到氨吸收不再明顯（5h)。在用 Celite過濾后，將濾液溶于25ml的2N鹽酸，并用二乙酸洗涂，用2N化0田容液使水相變成堿 性，并酸化，用K2C03干燥有機相。在酸蒸發(fā)掉之后，得到幾乎純凈的贓晚。
[0241] 產(chǎn)率可見于表4中。
[0242] 表4:贓晚酬-2至贓晚的反應(yīng)。
[02431
12 實施例5: 2 將化咯燒酬-2(4.25g，50mmol)與氯甲酸乙醋(6ml，60mmol)混合，并在50°C下在氣 氣下攬拌4小時。然后，將混合物在真空中濃縮，并將殘余物吸收在無水乙醇中。在高壓蓋中 進料5%Pt/C(0.98g，0.5mol % )，用氣氣沖洗，并加入乙醇中的反應(yīng)溶液。然后，注入40己的 氨氣，并在25°C下攬拌混合物且恒定壓力24小時。在與催化劑分離后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮 濾液，將殘余物溶于20ml的水，并用二乙酸洗涂，用2N化OH溶液使水相變成堿性，并酸化。 用K2C03干燥有機相;在酸已經(jīng)蒸發(fā)掉之后，得到幾乎純凈的化咯燒。產(chǎn)量1.85g(52%)。
[0246] 實施例6-9:
[0247] 將簇酸酷胺（IOmmol)與硫酸二甲醋（1ml，IOmmol)混合，并在80°C下在氣氣下攬拌 3小時，然后將產(chǎn)物吸收在5ml無水甲醇中。在高壓蓋中裝入催化劑（Imol % )和5ml的2M甲醇 鋼的甲醇溶液，用氣氣沖洗，并加入甲醇中的反應(yīng)溶液。然后，注入40己的氨氣，在25°C下攬 拌混合物，并恒定壓力，直到氨吸收不再明顯（1-2h)。在用Celite過濾后，將濾液溶于IOml 的2N鹽酸，并用二乙酸洗涂，用12ml的2N化細(xì)溶液使水相變成堿性，并酸化。用K2CO3干燥組 合的有機相，并與IOml的IM HCl的二乙酸溶液混合。將固體胺鹽酸鹽濾出，用二乙酸洗涂， 并在真空中干燥。
[0248] 使用的催化劑和產(chǎn)率可見于表5中。
[0249] 表 5
[noKnl
[0巧"實施例10-28:
[0252] 將簇酸酷胺（20mmol)在二氯甲燒（IOml)中的溶液與S乙基氧鐵四氣棚酸鹽 (4.18g，22mmol)混合，并(A)在室溫下攬拌過夜，或者(B)在40°C的水浴上在氣氣下攬拌3小 時。然后，將混合物在真空中濃縮，并將殘余物吸收在20ml的無水乙醇中。在用冰浴冷卻的 高壓蓋中裝入催化劑（Imol%)和IOml的2M甲醇鋼的乙醇溶液進料，用氣氣沖洗，并加入乙 醇中的反應(yīng)溶液。然后，注入40己的氨氣，在25°C下攬拌混合物，并恒定壓力，直到氨吸收不 再明顯（1 -1化）。在用Ce 1 i te過濾后，將濾液溶于1 Iml的2N鹽酸，并用二乙酸洗涂，用14ml的 2N化0田容液使水相變成堿性，用二乙酸萃取所述胺，并用K2CO3干燥組合的有機相。在真空 中抽出溶劑后，得到幾乎純凈的胺。
[0253] 使用的催化劑和產(chǎn)率可見于表6中。
[0巧4] 表6
[095A1
[0257]條件：[A]在室溫下攬拌整夜，[B]在40°C下攬拌化。
[0巧引 實施例29-32: 「rpwl
[0260]將N，N/-四甲基下二酸二酷胺(20mmol)在二氯甲燒(20ml)中的溶液與S乙基氧鐵 四氣棚酸鹽(8.36g，44mmol)混合，并在40°C的水浴上在氣氣下攬拌3小時。然后，將混合物 在真空中濃縮，并將殘余物吸收在50ml的無水乙醇中。在用冰浴冷卻的高壓蓋中裝入催化 劑（Imo 1 % )和20ml的2M甲醇鋼的乙醇溶液，用氣氣沖洗，并加入乙醇中的反應(yīng)混合物。然 后，注入40己的氨氣，在25°C下攬拌混合物，并恒定壓力，直到氨吸收不再明顯（1-1化）。在 用Celite過濾后，像實施例10-28-樣處理濾液。
[0%1]使用的催化劑和N，N/-四甲基-1,4-下二胺的產(chǎn)率可見于表7中。
[0262]表7:N，N/-四甲基下二酸二酷胺至N，N/-四甲基-1,4-下二胺的轉(zhuǎn)化
[0%3]
[0%6]將N-Boc-Ala-Pr〇-0Me(3. Og，IOmmol)在二氯甲燒（IOml)中的溶液與S乙基氧鐵 四氣棚酸鹽(3.80g，20mmol)混合，并在室溫下在氣氣下攬拌過夜。然后，將混合物在真空中 濃縮，并將殘余物吸收在20ml的無水乙醇中。在高壓蓋中裝入5%Pt/C(0.78g，2mol%)、S 辛基甲基氯化錠(Aliquat 336，40mg，0.1 mmol)和K2CO3(2.76g，20mmol)，用氣氣沖洗，并加 入乙醇中的反應(yīng)混合物。然后，注入40己的氨氣，并在25°C下攬拌混合物且恒定壓力16小 時。在用Celite過濾后，將濾液在真空下濃縮，并將殘余物通過柱色譜法（1:1的乙酸乙醋/ 己燒）純化。得到1.42g(55%)的（2/S，2S)-1-(2-乙氧幾基氨丙基）化咯燒-2-簇酸甲醋 (Rf0.25)〇[0%7] Ih NMR(CDCl3)S5.19(br.s，lH)，3.99-4.07(m，2H)，3.63(s，3H)，3.60(q，J = 6.4， lH)，3.23(dd，J = 8.6，J = 5.1，lH)，3.09(ddd，J = 8.3，J = 8.2，J = 3.9，lH)，2.60(dd，J = 12.4，J = 6.0，lH)，2.50(dd，J=11.7，J = 5.9，lH)，2.47(dt，J = 8.9，J = 7.5，lH)，2.00-2.05(m，lH)，1.81-1.86(m，2H)，1.72-1.78(m，lH)，1.17(t，J = 7.1，3H)，1.13(d，J = 6.6， 3H); 1化5174.80，156.28，66.50，60.38，60.20，54.44，51.69，46.41，29.39，23.83，19.48， 14.64.[0%引實施例34:
[0264]
[02 化]
[0269]
[0270] 將N-Boc-I^e-Pro-OMe(3.87g，IOmmol)在二氯甲燒（IOml)中的溶液與S乙基氧鐵 四氣棚酸鹽(3.80g，20mmol)混合，并在室溫下在氣氣下攬拌過夜。然后，將混合物在真空中 濃縮，并將殘余物吸收在20ml的無水乙醇中。在高壓蓋中裝入5%Pt/C(0.78g，2mol%)、S 辛基甲基氯化錠(411911曰1 336,4〇111旨，0.11111]1〇1)和1(2〔〇3(2.76旨，2〇1]11]1〇1)，用氣氣沖洗，并加 入乙醇中的反應(yīng)混合物。然后，注入40己的氨氣，并在25°C下攬拌混合物且恒定壓力16小 時。在用Celite過濾后，將濾液在真空下濃縮，并將殘余物通過柱色譜法（1:1的乙酸乙醋/ 己燒)純化。得到1.18g(34%)的（2/S，2S)-1-(2-乙氧幾基氨基-3-苯丙基）化咯燒-2-簇酸 甲醋(Rf 0.40)。
[0271] Ih NMR(CDCl3)S7.20(t，J = 7.6,2H)，7.12(t，J = 7.8,3H)，5.46(br.s，lH)，4.07 (dq，J=10.6，J = 7.2，lH)，4.02(dq，J=10.6，J = 7.1，lH)，3.75(br.m，lH)，3.61(s，3H)， 3.18(br.m，lH)，3.07(br.m，lH)，3.03(td，J = 7.9，J = 3.4，lH)，2.58(dd，J=13.5，J = 7.8， lH)，2.52(t，J=11.3，lH)，2.40(dd，J=12.1，J = 3.85，lH)，2.21(b r.m，lH)，1.98-2.04 (m，lH)，1.98-2.04(m，lH)，1.66-1.72(m，2H)，1.18(t，J=7.2,3H);UcSl74.71,156.84， 138.20,129.48,128.29,126.25,65.51,60.54,56.79,53.04,51.81,51.44,39.48,29.21， 23.43,14.69. 腳。實施例35:
[0273
[0274] 在冰浴中冷卻的SchIenk容器中，將N-(2-氯基乙基川比咯燒酬-2(6.9g，50mmoI)與 =乙基氧鐵四氣棚酸鹽（l〇.45g，55mmol)混合，并在室溫下在氣氣下攬拌過夜。將酸相傾析 出，并在真空中除去仍然存在的任何酸。將殘余物溶于干燥的二氯甲燒(40ml)，并在-20°C 下，滴加至乙醇鋼（不含乙醇)在IOml干燥的二乙酸的懸浮液中。然后，在強烈攬拌下，使混 合物過夜，W升溫至室溫，并在氣氣下，從化BF4中過濾出。將濾液濃縮，并溶于IOml干燥的 二氯甲燒。在高壓蓋中裝入5%Pt/C(390mg，0.2mol%)，用氣氣沖洗，并加入二氯甲燒中的 反應(yīng)溶液。然后，注入40己的氨氣，并在25°C下攬拌混合物且恒定壓力24小時。在用Celite 過濾后，將濾液溶于40ml的冰冷卻的2N鹽酸，并用二乙酸洗涂；在冰冷卻下，用42ml的2N 化0田容液使水相變成堿性，用二乙酸萃取產(chǎn)物(6x 20ml)，并用K2CO3干燥組合的有機相。在 真空中抽提溶劑后，得到2.6g(44%)幾乎純凈的3-(1-化咯烷基)丙臘。
【主權(quán)項】
1.制備胺的方法，其包括下述步驟： a. 下述i、ii、iii或iv與燒化劑的反應(yīng)1. 通式(I)的羧酸酰胺順u， 其中，R選自由H、（ &-C24)-烷基、（C3-C2Q )-環(huán)烷基、（C2-C13 )-雜環(huán)烷基、（C6-&4)-芳基、 (C3-C13)-雜芳基和下述氨基酸的酸基組成的組，所述氨基酸選自丙氨酸、精氨酸、天冬酰 胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋 氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸;和 R1和R2彼此獨立地選自由H、（Q-C24)-烷基、（c3-c 8)-環(huán)烷基、（C2-C7)-雜環(huán)烷基、（c6-C14)_芳基或(c3-c 13)-雜芳基組成的組，其中基團R與R\R與R2、以及R1與R2彼此獨立地形成 飽和或單不飽和或多不飽和的(C2-C18)_亞烷基或(C2-C 18)_雜亞烷基橋，以致形成總計具有 3-20個環(huán)原子的脂族或芳族環(huán)，或 ii .通式(II)的羧酸二酰胺其中，R〃'選自由二價(&-C24)-烷基、二價(C3-C2〇)-環(huán)烷基、二價(C 2-C13)-雜環(huán)烷基、二 價(C6-&4)-芳基、二價(C3-C13)-雜芳基組成的組;和 V和R〃彼此獨立地選自由Η、（ &-C24 )-烷基、（&-C24)-雜烷基、（C3-C8 )-環(huán)烷基、（C2-C7 )-雜環(huán)烷基、（C6-CW)-芳基或(c3-c13)-雜芳基組成的組，其中基團f與R〃能夠一起形成飽和 或單不飽和或多不飽和的（C2-C18)_亞烷基或(C2-C18)_雜亞烷基橋，以致形成總計具有3-20 個環(huán)原子的脂族或芳族環(huán)，或 iii. 二肽、三肽或多肽，或 iv. 具有羧基端酰胺官能團的肽酰胺 b. 將加氫催化劑添加至反應(yīng)混合物，其中加氫催化劑與羧酸酰胺或羧酸二酰胺或二 肽、三肽或多肽或肽酰胺的摩爾比為1:10至1:100 〇〇〇， c. 所述反應(yīng)混合物與氫氣的反應(yīng)，其中建立0.1巴至200巴的氫壓力，和其中建立0 °C至 250 °C范圍內(nèi)的溫度。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述烷化劑選自由鹵代烷烴、磺酸的酯、氟磺酸的酯、三 氟甲烷磺酸的酯、氯甲酸的酯、氧鑰鹽、二烷基硫酸酯和重氮甲烷組成的組。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述加氫催化劑包含至少一種活性金屬。4. 根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述活性金屬為元素周期表的第VII B族和/或第VIII B族的金屬。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的方法，其中，在步驟a之后，將堿添加至反應(yīng)混合物，且其中 選擇1:1至1:3的堿與烷化劑的摩爾比。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的方法，其中，所述反應(yīng)在溶劑中進行。7. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述溶劑選自由烴、氯代烴、醚、酯和醇組成的組。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的方法，其中，所述反應(yīng)在沒有溶劑的情況下進行。9. 根據(jù)權(quán)利要求6或7的方法，其中使用無水的羧酸酰胺或羧酸二酰胺或二肽、三肽或 多肽或肽酰胺、無水的烷化劑和無水溶劑。10. 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中使用無水的羧酸酰胺或羧酸二酰胺或二肽、三肽或多 肽或肽酰胺和無水的烷化劑。
【文檔編號】C07K5/00GK105873884SQ201480072289
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年10月16日
【發(fā)明人】R·卡德羅夫
【申請人】贏創(chuàng)德固賽有限公司