用于生產(chǎn)多不飽和脂肪酸的色譜法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于從初始混合物純化第一多不飽和脂肪酸的方法，該初始混合物除了所述第一多不飽和脂肪酸以外還包含至少一種第二脂肪酸，所述方法包括：至少一個在第一多不飽和脂肪酸和第二脂肪酸的液相中色譜分離的步驟，從而回收一方面為富集第一多不飽和脂肪酸的料流，以及另一方面為富集第二脂肪酸的料流；處理富集第一多不飽和脂肪酸的料流的步驟，從而降低該料流的過氧化物值和/或茴香胺值。本發(fā)明還涉及適用于實施此方法的系統(tǒng)。
【專利說明】
用于生產(chǎn)多不飽和脂肪酸的色譜法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種用于生產(chǎn)多不飽和脂肪酸，如二十碳五烯酸的色譜法，還涉及適于實施此方法的系統(tǒng)。
【背景技術(shù)】
[0002]脂肪酸，其中包括多不飽和脂肪酸(縮寫為PUFA)，其為特別重要的生物化合物，這是由于它們參與多種生物過程，如構(gòu)建和保持細(xì)胞膜，合成在血小板凝集中起作用的激素(例如，前列腺素)，炎癥過程和人免疫反應(yīng)等。
[0003]人體能夠合成絕大多數(shù)PUFA，除了已知作為必需脂肪酸的兩族PUFA，他們需要通過膳食攝取而得到。
[0004]這兩族必需脂肪酸是:
[0005]ω-6，其在堅果油，以及來自向日葵、大豆、葡萄籽或者玉米的油，以及含脂肪的家禽(如鴨子)中特別充足；
[0006]ω-3，其絕大部分在堅果油中，在如油菜籽和亞麻的植物中，以及在含脂肪的魚(如鮭魚、鮪魚、沙丁魚、鯖或鯡魚)中發(fā)現(xiàn)。近年來已經(jīng)開發(fā)了使用微藻類培養(yǎng)、轉(zhuǎn)基因酵母或磷蝦的ω-3生產(chǎn)工藝。
[0007]ω -3脂肪酸是被認(rèn)為由于其抗氧化性質(zhì)而特別令人關(guān)注的PUFA。在這些ω -3脂肪酸中，純化的EPA(二十碳五烯酸，C20-5 ω 3)和DHA(二十二碳六烯酸，C22-6 ω 3)及其富集的組合最經(jīng)常用作膳食補充劑或藥物產(chǎn)品，以幫助降低血液甘油三酯的水平，減少心血管風(fēng)險并提尚視力或認(rèn)知功能等。
[0008]最近的臨床研究顯示，以每天4g的96%的EPA乙酯而無DHA對具有大于500ml/dL的甘油三酯水平的患者治療可以降低甘油三酯水平，且不增加低密度脂蛋白或LDL(“壞”膽固醇)的水平，而用每天4g的以分別約50 %和3 5 %的比例的EPA和DHA的乙酯的混合物的治療則導(dǎo)致了伴隨著甘油三酯水平減少的LDL水平的增加。
[0009]迄今為止，所使用的PUFA膳食補充劑，特別是ω-3，都基本上是基于含有30 %至60 %的EPA和DHA的混合物。在迄今使用的分離方法中，通過甘油三酯至乙酯的酯交換作用，且隨后通過飽和和單不飽和脂肪酸與尿素的分子蒸餾和/或共結(jié)晶富集ω-3而得到混合物。最終富集的乙酯通過化學(xué)或優(yōu)選酶催化過程而可能再轉(zhuǎn)化為甘油三酯。
[0010]然而，這些分離方法用于生產(chǎn)超過80 %，或者甚至超過96 %的ω -3，如EPA、DHA或甚至十八碳四烯酸(SDA，C18-S?3)，特別是酯化形式時并不令人滿意。
[0011]事實上，ω-3的純化是復(fù)雜的，因為這些化合物包括多個碳-碳雙鍵，這使得它們對氧化或降解敏感。在氧存在和當(dāng)它們被加熱的情況下，這些PUFA進行反應(yīng)，特別是包括異構(gòu)化、氧化、過氧化和低聚。
[0012]因此，在此所指的分離技術(shù)是用于以高產(chǎn)率和可接受的純度獲得PUFA的混合物；但它們不能實施以用于PUFA的個體分離。因此它們不能用于ω-3的彼此分離。的確，例如，分子蒸餾不能經(jīng)濟地從EPA或SDA消除DHA;它不提供對長鏈ω -3，特別是C20和C22型的有效的分離。與尿素的包合作用和分子蒸餾的結(jié)合提供了獲得更高純度的ω-3混合物的能力，其以通常更低的產(chǎn)量，以及高操作成本為代價，但不能被用于長鏈ω-3，特別是EPA和DHA的彼此分咼。
[0013]因此，有必要提供以超高純度酯形式用于ω-3的工業(yè)純化的方法。
[0014]色譜是一種精細(xì)分離技術(shù)，其允許在溫和條件下的分子的有效純化和富集，并保護其不受光和空氣影響。
[0015]這種技術(shù)是基于與對其具有不同的相互作用的固定相接觸的分子的分離。使用一種或多種流體，稱為流動相或洗脫劑，使得各種不同的分子以不同的速度滲透。這些不同的速度使得分子物理分離，并使它們能夠經(jīng)使用一個或多個柱的色譜過程完成后以純化的形式被收集。純化的級分是通過如真空蒸發(fā)或者膜過程而在溫和條件下在環(huán)境溫度或者中等溫度下進行一般濃縮。
[0016]在某些情況下，用于色譜純化的原料是由已經(jīng)通過分子蒸餾富集的脂肪酸的酯組成的油，優(yōu)選含有超過30 %的感興趣的ω -3，其已經(jīng)通過上一分子蒸餾或者通過吸附(例如，優(yōu)選在氧化硅衍生物(硅膠、膨潤土、硅藻土)上或者在活性炭上)而經(jīng)過了去除氧化的化合物的處理過程。
[0017]許多現(xiàn)有技術(shù)的文獻描述了從油衍生的組合物消除氧化的化合物。
[0018]例如，文獻EP 0682006公開了通過在己烷中稀釋并添加10%至40wt%的活性炭的用于處理含ω -3的油的方法。
[0019]文獻US4874629公開了通過蒸汽蒸餾然后在氧化硅上以極性化合物吸附的用于處理含ω-3的油的方法。
[0020]文件WO2005/049772也描述了通過在非質(zhì)子溶劑中溶解并與硅衍生物接觸的用于處理富含ω -3的油的方法。
[0021]文獻EP0773283描述了通過在5°C至80°C的溫度下接觸在酸介質(zhì)中預(yù)處理過的最小0.lwt%的硅藻土至少10分鐘，然后通過或者不通過蒸汽蒸餾，從而處理含有至少18個碳的PUFA的油的方法。
[0022]也描述了相當(dāng)數(shù)量的用于獲得高純度ω-3的色譜方法。
[0023]文獻US5719302公開了其中PUFA通過特別是超臨界洗脫(在壓力下的二氧化碳)分離的方法，特別是在“模擬移動床” SMB上。
[0024]文獻US2011/0091947描述了使用模擬移動床色譜的技術(shù)用于ω-3的純化另一種方法。該文獻特別描述了一個酶催化酯交換步驟，兩個分子蒸餾步驟，和一個SMB型的步驟的連續(xù)，這最后三個步驟使得有可能使產(chǎn)物以保留時間的順序分離為兩個級分。
[0025]文獻WO 2011/080503描述了使用包括兩個串聯(lián)布置的SMB色譜裝置和一個洗滌區(qū)的系統(tǒng)純化ω-3，每個SMB色譜裝置限定了一個分離區(qū)并由多個柱組成。待處理的原料被注入第一分離區(qū)以得到萃取料流和萃余液料流，所述含有目的化合物萃余液料流再被注入到不與第一區(qū)的柱相鄰的第二分離區(qū)的柱中。
[0026]文獻WO 2013/005051描述了經(jīng)由SMB或AMB(即，“實際移動床”)在以水-有機洗脫劑的反相模式通過兩個色譜分離過程純化ω-3，其中，經(jīng)由SMB或AMB的兩個分離是在相同的色譜裝置上，或者在兩個不同的裝置上依次進行的，通過第一裝置純化的中間物被引入第二個。
[0027]文獻WO 2013/005048描述了經(jīng)由SMB或AMB在每個步驟中以水-有機洗脫劑的反相模式通過第一色譜分離然后通過兩個色譜分離純化超過90%純度的EPA，通過第一色譜分離純化的中間物被引入第二色譜分離中，且通過第二色譜分離純化的中間物被引入第三色譜分離中。
[0028]在后兩篇文獻中，優(yōu)選在從最后分離的萃取中得到純化的EPA;因此，最后的分離從保留較少的收集自萃余液的雜質(zhì)中分離EPA (如本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的在反相色譜中)。這樣的保留的比EPA少的雜質(zhì)可以是，例如短鏈PUFA，如十八碳四烯酸(SDA)，或氧化化合物，如過氧化物和醛。
[0029]仍然需要從包含PUFA的多化合物原料中提供高純度的所述PUFA(或其衍生物，特別是它們的酯)，以允許其在藥物組合物的制備中的用途。特別是，仍然需要提供基本上不含氧化的雜質(zhì)，如過氧化物或醛的PUFA(或其衍生物，特別是它們的酯)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0030]本發(fā)明首先涉及一種用于從初始混合物純化第一多不飽和脂肪酸的方法，該初始混合物除了所述第一多不飽和脂肪酸包含至少一種第二脂肪酸，所述方法包括:
[0031]-至少一個在第一多不飽和脂肪酸和第二脂肪酸的液相中色譜分離的步驟，從而回收一方面為富集第一多不飽和脂肪酸的料流，以及另一方面為富集第二脂肪酸的料流；
[0032]-處理富集第一多不飽和脂肪酸的料流的步驟，從而降低該料流的過氧化物值和/或茴香胺值。
[0033]根據(jù)一個實施方式，該處理步驟是分子蒸餾的步驟。
[0034]根據(jù)一個實施方式，該處理步驟是與吸附基質(zhì)接觸的步驟，所述吸附基質(zhì)優(yōu)選選自氧化硅、氧化鋁、活性炭、硅藻土、粘土和特別是膨潤土，以及它們的衍生物;所述接觸優(yōu)選在不稀釋第一多不飽和脂肪酸且不加入溶劑下進行。
[0035]根據(jù)一個實施方式，在處理步驟之后，富集第一多不飽和脂肪酸的料流具有小于或等于10，優(yōu)選小于或等于5，或小于或等于2，或小于或等于I的過氧化物值;和/或小于或等于20，優(yōu)選小于或等于10，或者小于或等于5，或小于或等于3的茴香胺值;和/或在處理步驟之前，富集第一多不飽和脂肪酸的料流具有大于或等于I，優(yōu)選大于或等于2，或者大于或等于4，或者大于或等于6的過氧化物值，和/或大于或等于I，優(yōu)選大于或等于2，或者大于或等于4，或者大于或等于6的茴香胺值。
[0036]根據(jù)一個實施方式:
[0037]-第一多不飽和脂肪酸是二十碳五烯酸，且在過程之后優(yōu)選以大于或者等于80%，或90%，或96%的純度回收;或者
[0038]-第一多不飽和脂肪酸是二十二碳六烯酸，且在過程之后優(yōu)選以大于或者等于70%，或80%，或90%，或95%的純度回收;或者
[0039]-第一多不飽和脂肪酸是花生四烯酸，且在過程之后優(yōu)選以大于或者等于70%，或80%，或90%，或95%的純度回收;或者
[0040]-第一多不飽和脂肪酸是二十二碳五烯酸，且在過程之后優(yōu)選以大于或者等于70%，或80%，或90%，或95%的純度回收。
[0041]根據(jù)一個實施方式，第一多不飽和脂肪酸和第二脂肪酸的色譜分離的步驟是用水-有機洗脫劑實施的。
[0042]根據(jù)一個實施方式，第二脂肪酸是多不飽和脂肪酸，優(yōu)選選自二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、花生四烯酸、十八碳四烯酸和二十二碳五烯酸。
[0043]根據(jù)一個實施方式，初始混合物進一步包括第三脂肪酸，并且所述方法包括第一多不飽和脂肪酸和第三脂肪酸的液相色譜分離的步驟，從而回收一方面為富集第一多不飽和脂肪酸的料流，以及另一方面為富集第三脂肪酸的料流;此色譜分離的步驟優(yōu)選以水-有機洗脫劑進行;且此色譜分離的步驟優(yōu)選在所述第一多不飽和脂肪酸和第二脂肪酸的液相色譜分離步驟的上游進行。
[0044]根據(jù)一個實施方式，初始混合物進一步包括第四脂肪酸，并且所述方法包括第一多不飽和脂肪酸和第四脂肪酸的液相色譜分離的步驟，從而回收一方面為富集第一多不飽和脂肪酸的料流，以及另一方面為富集第四脂肪酸的料流;此色譜分離的步驟優(yōu)選以水-有機洗脫劑進行;且此色譜分離的步驟優(yōu)選在所述第一多不飽和脂肪酸和第二脂肪酸的液相色譜分離步驟的上游進行。
[0045]根據(jù)一個實施方式:
[0046]-在第一多不飽和脂肪酸和第二脂肪酸的色譜分離步驟期間，第一多不飽和脂肪酸比第二脂肪酸保留得更少;和/或在第一多不飽和脂肪酸和第三脂肪酸的色譜分離步驟期間，第一多不飽和脂肪酸比第三脂肪酸保留得更少;和/或在第一多不飽和脂肪酸和第四脂肪酸的色譜分離步驟期間，第一多不飽和脂肪酸比第四脂肪酸保留得更少；
[0047]-優(yōu)選地，在第一多不飽和脂肪酸分別和第二、第三及第四脂肪酸的色譜分離步驟期間，第一多不飽和脂肪酸比選自第二脂肪酸、第三脂肪酸和第四脂肪酸中的兩種脂肪酸保留得更少；
[0048]-在一個特別優(yōu)選的方式中，該方法依次包括:(i)第一多不飽和脂肪酸和第四脂肪酸的液相色譜分離的步驟，第一多不飽和脂肪酸比第四脂肪酸保留得更少，然后(ii)第一多不飽和脂肪酸和第三脂肪酸的液相色譜分離的步驟，第一多不飽和脂肪酸比第三脂肪酸保留得更少，然后(m)第一多不飽和脂肪酸和第二脂肪酸的液相色譜分離的步驟，第一多不飽和脂肪酸比第二脂肪酸保留得更少。
[0049]根據(jù)一個實施方式，該方法在一個或多個液相色譜分離步驟的上游包括預(yù)處理步驟，從而相對于初始混合物減少過氧化物值和/或茴香胺值，所述預(yù)處理步驟優(yōu)選是分子蒸餾步驟，或與吸附基質(zhì)接觸的步驟，該吸附基質(zhì)特別選自氧化硅、氧化鋁、活性炭、硅藻土、粘土、特別是膨潤土，以及它們的衍生物。
[0050]本發(fā)明的另一個目的是用于從初始混合物純化第一多不飽和脂肪酸的純化系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括:
[0051]-至少一個用于第一多不飽和脂肪酸和第二脂肪酸的液相色譜分離的單元，該單元連接以下線路的出口，一是富集第一多不飽和脂肪酸的料流的線路，以及另一是富集第二脂肪酸的料流的線路；
[0052]-至少一個通過富集第一多不飽和脂肪酸的料流的線路進料的處理單元，該處理單元適合于降低過氧化物值和/或茴香胺值。
[0053]根據(jù)一個實施方式，所述處理單元是一個分子蒸餾單元;或用于有效地與吸附基質(zhì)接觸的接觸單元，該吸附基質(zhì)優(yōu)選選自氧化娃、氧化招、活性炭、娃藻土、粘土，且特別是膨潤土，以及它們的衍生物;所述接觸單元優(yōu)選不具有任何溶劑的入口。
[0054]根據(jù)一個實施方式，該系統(tǒng)包括用于第一多不飽和脂肪酸和第三脂肪酸的液相色譜分離的一個單元，以及可能的用于第一多不飽和脂肪酸和第四脂肪酸的液相色譜分離的一個單元，所述液相色譜分離單元優(yōu)選位于用于第一多不飽和脂肪酸和第二脂肪酸的液相色譜分離的單元的上游。
[0055]根據(jù)一個實施方式，至少一個液相色譜分離單元，優(yōu)選所有的液相色譜分離單元是包括多個色譜分離柱的色譜分離單元，并且優(yōu)選是模擬移動床和/或真實移動床色譜分離單元。
[0056]此外，本發(fā)明還涉及以下項目:
[0057]1.一種用于從初始混合物純化第一多不飽和脂肪酸的方法，該方法依次包括:
[0058]從初始混合物供應(yīng)料流；
[0059]在至少一個液相步驟的色譜分離中富集第一多不飽和脂肪酸的料流，該料流在所述色譜分離步驟之后比在所述色譜分離步驟之前具有更高的過氧化物值和/或茴香胺值；
[0060]處理該料流，從而降低該料流的過氧化物值和/或茴香胺值。
[0061]2.根據(jù)對象I所述的方法，其中，該處理過程步驟選自分子蒸餾步驟，以及與吸附基質(zhì)接觸的步驟中。
[0062]3.根據(jù)對象I或2所述的方法，其中，色譜步驟以水-有機洗脫劑實施。
[0063]4.根據(jù)對象I至3中任一項所述的方法，包括在液相的色譜分離的至少兩個步驟中第一多不飽和脂肪酸的料流的富集。
[0064]5.根據(jù)對象I至4中任一項所述的方法，包括在液相的色譜分離的至少三個步驟中第一多不飽和脂肪酸的料流的富集。
[0065]6.根據(jù)對象I至5中任一項所述的方法，依次包括:
[0066]從初始混合物供應(yīng)料流；
[0067]在液相的色譜分離的第一步驟中富集第一多不飽和脂肪酸的料流，該料流在所述第一色譜分離步驟之后比在所述第一色譜分離步驟之前具有更高的過氧化物值和/或茴香胺值；
[0068]在液相的色譜分離的第二步驟中富集第一多不飽和脂肪酸的料流，該料流在所述第二色譜分離步驟之后比在所述第二色譜分離步驟之前具有更高的過氧化物值和/或茴香胺值；
[0069]在液相的色譜分離的第三步驟中富集第一多不飽和脂肪酸的料流，該料流在所述第三色譜分離步驟之后比在所述第三色譜分離步驟之前具有更高的過氧化物值和/或茴香胺值；
[0070]-處理該料流，從而降低該料流的過氧化物值和/或茴香胺值。
[0071]7.—種用于純化來自油的第一多不飽和脂肪酸的方法，所述油具有低于10的過氧化物值和低于15的茴香胺值，該方法依次包括:
[0072]供應(yīng)油料流；
[0073]在至少一個液相步驟的色譜分離中富集第一多不飽和脂肪酸的料流；
[0074]處理該料流，從而降低該料流的過氧化物值和/或茴香胺值。
[0075]8.根據(jù)對象7所述的方法，其中，該處理過程步驟選自分子蒸餾步驟，以及與吸附基質(zhì)接觸的步驟中。
[0076]9.根據(jù)對象7或8的任一項所述的方法，其中，該方法包括在液相的色譜分離的至少兩個步驟的序列中富集第一多不飽和脂肪酸的料流，所述序列包括至少色譜分離的第一步驟和色譜分離的最后步驟。
[0077]10.根據(jù)對象7至9的任一項所述的方法，其中，在液相色譜分離的第一步驟之前的料流的過氧化物值比在液相色譜分離的最后步驟之后的料流的過氧化物值更低。
[0078]11.根據(jù)對象7至10的任一項所述的方法，其中，在液相色譜分離的第一步驟之前的料流的茴香胺值比在液相色譜分離的最后步驟之后的料流的茴香胺值更低。
[0079]12.根據(jù)前述對象中任一項所述的方法，或者根據(jù)本發(fā)明前述的任何其他方法純化多不飽和脂肪酸的產(chǎn)品，該產(chǎn)品含有至少96wt%的二十碳五烯酸。
[0080]本發(fā)明使得有可能克服在現(xiàn)有技術(shù)中固有的缺點。其更特別地提供了從包含PUFA的多化合物原料中獲得高純度的所述PUFA(或其衍生物，特別是它們的酯)的方法，且其可以用在藥物組合物的制備中。特別是，這樣獲得的PUFA具有低水平的，或基本上不含有氧化污染物，如過氧化物或醛。
[0081]本發(fā)明是基于發(fā)明人的以下發(fā)現(xiàn):在沒有光線和氧的存在下，通過液相色譜的一個或多個步驟的ω-3的分離，令人驚訝地導(dǎo)致了過氧化物值和/或茴香胺值的增加，使得即使是最后的色譜步驟從保留得比較少的化合物分離所需的ω-3中，也需要用于消除氧化化合物的額外的過程。
[0082]更具體而言，每次目標(biāo)化合物比待消除的化合物保留得更少(對萃余液的收集，作為連續(xù)過程的一部分)，過氧化物值和/或茴香胺值都增加，使得用于消除氧化化合物的額外過程是必要的。
[0083]其中目標(biāo)化合物比待消除的化合物保留得更多的一個或多個步驟(對萃取液的收集，作為連續(xù)過程的一部分)的存在可以減少在過程中的過氧化物值和/或茴香胺值。然而，已發(fā)現(xiàn)這種減少并不充分，因而需要用于消除氧化化合物的額外過程。
【附圖說明】
[0084]圖1表不以不意的方式用于實施本發(fā)明的系統(tǒng)的一個實施方式。
【具體實施方式】
[0085]在下文中，將更詳細(xì)地并以非限制性的方式描述本發(fā)明。
[0086]在一般方式中，除非另有說明，比例以重量比表示。
[0087]方法的基本原則
[0088]本發(fā)明的方法使得有可能以純化形式從初始混合物中獲得第一PUFA。初始混合物包括至少第二不期望的脂肪酸，其優(yōu)選是第二不期望的PUFA，優(yōu)選一定數(shù)量的其他不期望的脂肪酸，如飽和或單不飽和脂肪酸和其他PUFA，以及其他可能的雜質(zhì)。
[0089]所述初始混合物可以是來自魚、植物、藻類和/或酵母，優(yōu)選來自魚的脂肪酸的混合物。其可以是一種，例如魚油或藻油或酵母油的原料。其也可以是由上述的原料衍生的，例如從魚油、藻油和/或酵母油衍生的產(chǎn)物。例如，該油可以是來自植物、藻類或者天然或遺傳修飾的酵母的提取物。
[0090]術(shù)語“從原料衍生的產(chǎn)物”被理解為是指受到一個或多個處理步驟的原料。這些處理步驟可以包括細(xì)胞破壞、研磨、分離或純化(例如分餾)的中的一個或多個步驟，和/或水解步驟以轉(zhuǎn)化甘油三酸酯為游離脂肪酸，和/或酯化步驟以轉(zhuǎn)化脂肪酸為烷基酯，和/或酯交換步驟以轉(zhuǎn)化脂肪甘油三酸酯為烷基酯(優(yōu)選為乙基酯)，和/或減少過氧化物和/或茴香胺值的步驟(見下文)，和/或分子蒸餾的步驟，和/或色譜分離步驟等的一個或多個步驟。
[0091]根據(jù)優(yōu)選的實施方式，初始混合物具有小于或等于15;或小于或等于10;或小于或等于8;或小于或等于6;或小于或等于5的過氧化物值。
[0092]此外，根據(jù)優(yōu)選的實施方式，初始混合物具有小于或等于25;或小于或等于20;或小于或等于18;或小于或等于15;小于或等于12;或小于或等于10;或小于或等于8;或小于或等于6;或小于或等于5的茴香胺值。
[0093]在初始混合物為在實施本發(fā)明的方法之前已受到降低過氧化物和/或茴香胺值的步驟的油產(chǎn)物時，這通常是可能的。該步驟可以通過與下文所述的在本發(fā)明的方法中降低過氧化物和/或茴香胺值相關(guān)的相似的方式進行。
[0094]根據(jù)優(yōu)選的實施方式，在一個或多個液相色譜分離步驟的上游的初始混合物相關(guān)的過氧化物值和茴香胺值符合用于純化第一多不飽和脂肪酸所需要的過氧化物值和茴香胺值的規(guī)格。
[0095]根據(jù)優(yōu)選的實施方式，初始混合物是酯化或酯交換產(chǎn)物，如魚油、植物油、藻油或酯交換的酵母油。
[0096]因此，在本發(fā)明的方法中得到或使用的各個脂肪酸(特別是各個PUFA)可以是脂肪酸衍生物，特別是酯、磷脂、酰胺、內(nèi)酯或鹽的甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯。
[0097]優(yōu)選游離脂肪酸和酯的形式，且最特別為酯。所述酯通常是烷基酯，例如C1-C6烷基酯，特別是C1-C4酯，如甲酯和乙酯。優(yōu)選是乙酯。
[0098]因此，在本專利申請中所述的第一PUFA、第二脂肪酸、第三脂肪酸和第四脂肪酸可以是，例如游離脂肪酸或酯的形式，并且優(yōu)選是乙酯化合物的形式。
[0099]參考圖1，根據(jù)本發(fā)明的方法可以在包括第一色譜單元10的系統(tǒng)中實現(xiàn)。第一色譜單元10進行第一 PUFA和第二脂肪酸之間的分離。
[0100]在本專利申請中每當(dāng)提到在第一PUFA和給定的脂肪酸之間的分離時，應(yīng)該理解，在相對于特別給定的脂肪酸的分離的同時，其他的脂肪酸也可以從第一 PUFA分離。
[0101]通常，每個色譜分離從一組是比它極性更高或極性更低的化合物中分離第一PUFA。也可根據(jù)如脂族鏈長度的大小和不飽和的數(shù)目的條件進行分離。更一般地，由于效果可能取決于所使用的洗脫劑，根據(jù)依賴于情況而不同的保留時間的標(biāo)準(zhǔn)進行分離，從而使得從比其本身保留得更多或更少的雜質(zhì)中分離第一 PUFA。
[0102]第一色譜單元10由脂肪酸混合物進料管線9以及由洗脫液進料管線11進料。
[0103]第一色譜單元10的出口一方面連接了富集第一PUFA的料流的管線12，另一方面連接了富集第二脂肪酸的料流的管線13。
[0104]在本專利申請的上下文中，術(shù)語“富集的”具有相關(guān)的含義:在來自初始料流的物種A和物種B之間的分離，從而回收富集物種A的料流，因此意味著由此回收的料流的重量比A/B比初始料流的重量比A/B比初始料流的重量比A/B更大。
[0105]富集第一PUFA的料流的管線12供應(yīng)第一處理單元14，其適于實現(xiàn)過氧化物值和/或茴香胺值的減少。后者的出口連接純化的第一 PUFA收集管線15。
[0106]如果本發(fā)明的方法僅具有一個單色譜步驟，則省略圖中所示的系統(tǒng)的其他部分。在此情況下，脂肪酸混合物進料管線9向第一色譜單元10提供初始混合物(其理解為，該初始混合物可能已經(jīng)經(jīng)過上述的預(yù)處理步驟，在此情況下，該未顯示的相應(yīng)的處理單元可包括在系統(tǒng)中)。
[0107]或者，如該圖中所示，可以提供第二色譜單元6，以進行所述第一PUFA和第三脂肪酸之間的分離。第二色譜單元6由脂肪酸混合物進料管線5以及由洗脫液進料管線7進料。
[0108]第二色譜單元6的出口一方面連接了富集第一PUFA的料流的管線9，另一方面連接了富集第三脂肪酸的料流的管線8。富集第一 PUFA的料流的管線9構(gòu)成了用于第一色譜單元10的脂肪酸混合物進料管線9。
[0109]如果本發(fā)明的方法包括僅兩個色譜步驟，則省略圖中所示的系統(tǒng)的其他部分。在此情況下，脂肪酸混合物進料管線5向第二色譜單元6提供初始混合物(其理解為，該初始混合物可能已經(jīng)經(jīng)過上述的預(yù)處理步驟，在此情況下，該未顯示的相應(yīng)的處理單元可包括在系統(tǒng)中)。
[0110]或者，如該圖中所示，可以提供第三色譜單元3，以進行所述第一PUFA和第四脂肪酸之間的分離。該第三色譜單元3由脂肪酸混合物進料管線I以及由洗脫液進料管線2進料。
[0111]第三色譜單元3的出口一方面連接了富集第一PUFA的料流的管線5，另一方面連接了富集第四脂肪酸的料流的管線4。富集第一 PUFA的料流的管線5構(gòu)成了用于第二色譜單元6的脂肪酸混合物進料管線5。
[0112]如果本發(fā)明的方法具有三個色譜步驟，脂肪酸混合物進料管線I向第三色譜單元3提供初始混合物(其理解為，該初始混合物可能已經(jīng)經(jīng)過上述的預(yù)處理步驟，在此情況下，該未顯示的相應(yīng)的處理單元可包括在系統(tǒng)中)。
[0113]或者，可能提供其他類似的色譜分離步驟。
[0114]由此，在說明的實施方式中，初始混合物經(jīng)過三個連續(xù)的液相色譜的步驟:
[0115]-—個使第一PUFA從第四脂肪酸中分離的步驟(在第三色譜單元3中)；
[0116]-—個使第一PUFA從第三脂肪酸中分離的步驟(在第二色譜單元6中)；
[0117]-—個使第一PUFA從第二脂肪酸中分離的步驟(在第一色譜單元10中)；
[0118]或者，初始混合物經(jīng)過僅兩個連續(xù)的液相色譜的步驟:
[0119]-—個使第一PUFA從第三脂肪酸中分離的步驟(在第二色譜單元6中)；
[0120]-—個使第一PUFA從第二脂肪酸中分離的步驟(在第一色譜單元10中)。
[0121]或者，初始混合物經(jīng)過一個單獨的液相色譜的步驟，S卩，第一PUFA從第二脂肪酸中分離(在第一色譜單元10中)。
[0122]或者，初始混合物經(jīng)過四個連續(xù)的液相色譜的步驟:
[0123]-—個使第一PUFA從第五脂肪酸中分離的步驟(在未示出的色譜單元中)；
[0124]-—個使第一PUFA從第四脂肪酸中分離的步驟(在第三色譜單元3中)；
[0125]-—個使第一PUFA從第三脂肪酸中分離的步驟(在第二色譜單元6中)；
[0126]-—個使第一PUFA從第二脂肪酸中分離的步驟(在第一色譜單元10中)。
[0127]色譜分離的本質(zhì)
[0128]術(shù)語“色譜單元”應(yīng)理解為是指單柱色譜系統(tǒng)或者多柱色譜系統(tǒng)。
[0129]單柱色譜系統(tǒng)的實例是HPLC(高效液相色譜)或CYCL0JET?系統(tǒng)(具有穩(wěn)態(tài)再循環(huán)的色譜系統(tǒng))。多柱色譜系統(tǒng)的實例包括以下系統(tǒng):SMB(模擬移動床)、ISMB(改進的模擬移動床)、AMB(實際移動床)、VARIC0LTM、M0DIC0NTM、P0WERFEEDTM、DCC(干柱色譜)、MCSGP(多柱逆流溶劑梯度純化)和GSSR(多柱梯度穩(wěn)態(tài)再循環(huán))。
[0130]所述CYCL0JET?系統(tǒng)是如在專利文獻US6063284中描述的，在此明確對其提出引用。這是用于單柱批次色譜分離的系統(tǒng)，其中，保留的最多的物種(i)以及保留得最少的(ii)在柱的出口被分別收集，以及色譜的未分離的部分通過主栗再循環(huán)。待分離的混合物通過在色譜的再循環(huán)部分的注入回路周期性地注入。該注入回路優(yōu)選在所述主栗和所述柱之間連接。在幾個色譜運行之后，該過程實現(xiàn)了周期性靜態(tài)，其中，注入的產(chǎn)品的量等于在柱的出口處分別收集的產(chǎn)品的量。
[0131]SMB系統(tǒng)包括多個串聯(lián)連接的含吸附劑的單獨柱。洗脫劑料流在第一方向上經(jīng)過柱。進料的料流和洗脫液的注入點，以及被分離的化合物的收集點通過閥組件周期性地且同時移位?？偟男Ч悄M含固體吸附劑的移動床的單柱的操作模式，固體吸附劑對洗脫劑料流的流動在逆流方向移動。因此，SMB系統(tǒng)由含有固體吸附劑(洗脫劑經(jīng)過其中)的固定床的柱組成，但操作機制為:模擬連續(xù)逆流移動床。
[0132]SMB系統(tǒng)的最常規(guī)的形式是四區(qū)SMB系統(tǒng)。其他可能的形式是三區(qū)SMB系統(tǒng)和二區(qū)SMB系統(tǒng)(如Kwangnam Lee在Separat1n Science and Technology 35(4):519-534,2000中的文章“Two Sect1n Simulated Moving Bed Process”中所述，在此明確對其提出引用)。
[0133]iSMB系統(tǒng)是如在文獻EP 0342629和US 5，064，539中描述的，在此明確對其提出引用。SSMB系統(tǒng)將料流的引入和收集分為以周期性方式應(yīng)用的序列。在iSMB和SSMB系統(tǒng)中，至少有一個步驟是其中該系統(tǒng)以封閉回路運行而不輸入或輸出產(chǎn)品。
[0134]SMB系統(tǒng)的其他變化有:時間變化的SMB系統(tǒng)，和P0WERFEED?系統(tǒng)，如在文獻US5102553和Zhang等人在Journal of Chromatography A，1006: 87-99，2003 中的文章uPowerFeed operat1n of simulated moving bed units:changing flow-rates duringthe switching interval”中所述，在此明確對其提出引用；MODIC0N?系統(tǒng)，如文獻US7479228所述，在此明確對其提出引用；以及具有內(nèi)部再循環(huán)的SMB系統(tǒng)，如在文獻US8282831中所述，在此明確對其提出引用。
[0135]AMB系統(tǒng)具有與SMB系統(tǒng)的操作類似的模式。然而，與通過閥系統(tǒng)置換進料料流和洗脫劑的注入點以及收集點不同，一組吸附單元(柱)相對于供應(yīng)和收集點是物理置換的。再次，操作模式使得能夠模擬連續(xù)逆流移動床。
[0136]VARIC0L?色譜系統(tǒng)是如在文獻US 6，136，198、US 6，375，839、US6,413,419和US6，712，973中描述的，在此明確對其提出引用。VARIC0L?系統(tǒng)包括多個串聯(lián)連接的含吸附劑的單獨柱。洗脫劑在第一方向上經(jīng)過柱。與SMB系統(tǒng)不同，用于待分離的混合物和用于洗脫劑的注入點以及在系統(tǒng)中分離出的化合物的收集點通過一組閥周期性地，但是以異步的方式移動。總的效果是要創(chuàng)建時間變化長度的分離區(qū)，從而在最有用的區(qū)域中以動態(tài)的方式分配固定相，且由此提供與較少色譜單元的相似的分離力，和增加的生產(chǎn)力水平。與SMB系統(tǒng)不同，VARIC0L?系統(tǒng)不模擬含有固體吸附劑的移動床的單個柱的操作，固體吸附劑對洗脫劑料流的流動在逆流方向移動，且因此，VARIC0L?系統(tǒng)的操作原理不能在等效AMB系統(tǒng)中實施。
[0137]DCC色譜系統(tǒng)是如在文獻FR 2889077中描述的，在此明確對其提出引用。DCC系統(tǒng)是流動相和待分離的混合物的注入點的周期性位移的連續(xù)過程，具有在恒定為開放回路的特性。它采用兩個或多個柱。
[0138]根據(jù)一個實施方式，本發(fā)明的方法包括色譜分離的兩個依次的步驟(且只有兩個)，其可以是AMB-、SMB-或VARIC0L?分離步驟。
[0139]根據(jù)一個實施方式，本發(fā)明的方法包括色譜分離的三個依次的步驟(且只有三個)，其可以是AMB-、SMB-或VARIC0L?分離步驟。
[0140]根據(jù)一個實施方式，本發(fā)明的方法包括色譜分離的三個連續(xù)步驟(且只有三個)，首先VARI⑶L?類型的分離步驟(從而從第四脂肪酸分離第一 PUFA)，然后是CYCL0JET?或HPLC型的分離步驟(從而從第三脂肪酸分離第一 PUFA)，然后是VARI⑶L?類型的分離步驟(從而從第二脂肪酸分離第一PUFA)。
[0141]根據(jù)一個實施方式，本發(fā)明的方法包括色譜分離的三個連續(xù)步驟(且只有三個)，首先VARI⑶L?類型的分離步驟(從而從第四脂肪酸分離第一 PUFA)，然后是CYCL0JET?或HPLC型的分離步驟(從而從第三脂肪酸分離第一 PUFA)，然后是CYCL0JET?或HPLC型的分離步驟(從而從第二脂肪酸分離第一PUFA)。
[0142]當(dāng)該方法包括色譜分離的兩個或多個步驟時，這些步驟可以在物理上分離的單元中同時進行(相同類型或不同類型和/或尺寸)，或者可以在物理上分離的單元中或在相同的單元中依次進行。
[0143]此外，當(dāng)色譜分離的兩個步驟在SMB或AMB類型的系統(tǒng)中進行時，有可能在相同的給定的AMB或SMB系統(tǒng)上同時實施它們。在相同的單一設(shè)備上同時實施的實例在文獻WO2011/080503或文獻WO 2013/005048或文獻WO 2013/005051中記載，在此明確對其提出引用。
[0144]因此，一些分離單元可以是相同的。例如，第一色譜單元10和第二色譜單元6可以是相同的單元;或第三色譜單元3和第二色譜單元6可以是相同的單元;或第一色譜單元10和第三色譜單元3可以是相同的單元;或第一色譜單元10、第二色譜單元6和第三色譜單元3可以是相同的單元。
[0145]或者，所有的色譜單元可以是單獨的單元。
[0146]每個色譜分離步驟可以在作為吸附劑(固定相)的反相中進行。例如，用途可以基于弱極性樹脂的吸附劑，或者基于由有機基團，如烷基(特別是C4、C8、C18、C24、C30烷基)、苯基或其他化學(xué)改性的氧化硅的固定相構(gòu)成。
[0147]每個色譜分離步驟可以使用水-有機洗脫劑進行，S卩，一種或多種有機溶劑與水的混合物。優(yōu)選地，所有的色譜分離步驟都使用水-有機洗脫劑進行?；蛘撸锌赡軐崿F(xiàn)一些以純有機洗脫劑的色譜分離步驟。
[0148]可在本發(fā)明的上下文中使用的有機溶劑(特別是用于形成水-有機洗脫劑)為，例如醇，如乙醇、丙醇、異丙醇，且在更優(yōu)選的方式的甲醇；酮，如丙酮或甲乙酮；腈，如乙腈；酯，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；呋喃類，如四氫呋喃；醚，如二乙醚或甲基乙基醚；以及從這些中的兩個以上溶劑的組合。甲醇和丙酮是優(yōu)選的有機溶劑。
[0149]每個水-有機洗脫劑的特征在于水/有機物比例，這是在洗脫劑中水相對于有機溶劑的體積比。
[0150]各個水-有機洗脫劑的水/有機物比可以優(yōu)選從0.01:99.99至30:70，優(yōu)選從5:95至25:75變化。
[0151]當(dāng)所述方法包括至少兩個色譜分離步驟時，可以以具有相同組成或不同組成的洗脫劑進行這些。
[0152]優(yōu)選使用具有不同組成，特別是具有不同的水/有機物比例的洗脫劑，這提供了在分離的每個步驟中調(diào)節(jié)洗脫劑的洗脫強度的能力，從而得到在各步驟中不同化合物的分離。還期望的是，在不同步驟中使用由各種不同的有機溶劑組成的洗脫劑，從而調(diào)節(jié)在每個分離步驟中待分離的某些物種之間的色譜選擇性，從而在每個步驟得到不同的化合物的分離。
[0153]優(yōu)選地，控制或調(diào)節(jié)所述第一有機溶劑洗脫劑的重量濃度以在預(yù)定的目標(biāo)值以上或以下以小于或等于約2%，優(yōu)選1%，或0.5%，或0.2%，或0.1%變化;在適當(dāng)情況下，優(yōu)選控制或調(diào)節(jié)第二有機溶劑洗脫劑的重量濃度以在預(yù)定的目標(biāo)值以上或以下以小于或等于約2 %，優(yōu)選I %，或0.5 %，或0.2 %，或0.1 %變化;在適當(dāng)情況下，優(yōu)選控制或調(diào)節(jié)第三有機溶劑洗脫劑的重量濃度以在預(yù)定的目標(biāo)值以上或以下以小于或等于約2%，優(yōu)選I %，或
0.5%，或0.2%，或0.1%變化。為了作出必要的調(diào)整，洗脫劑的組分的控制是通過確保水和/或有機溶劑的流入以進行。
[0154]在第一色譜單元10的出口，富集第一PUFA的料流可以是萃余液，且富集第二脂肪酸的料流可以是萃取物;或者相反的，富集第一PUFA的料流可以是萃取物，且富集第二脂肪酸的料流可以是萃余液。
[0155]因此，第二脂肪酸可以比第一PUFA極性更小，或者相反地，第二脂肪酸可以比第一PUFA極性更大。
[0156]在第二色譜單元6的出口，富集第一PUFA的料流可以是萃余液，且富集第三脂肪酸的料流可以是萃取物;或者相反地，富集第一 PUFA的料流可以是萃取物，且富集第三脂肪酸的料流可以是萃余液。
[0157]因此，第三脂肪酸可以比第一PUFA極性更小，或者相反地，第三脂肪酸可以比第一PUFA極性更大。
[0158]在第三色譜單元3的出口，富集第一PUFA的料流可以是萃余液，且富集第四脂肪酸的料流可以是萃取物;或者相反地，富集第一 PUFA的料流可以是萃取物，且富集第四脂肪酸的料流可以是萃余液。
[0159]因此，第四脂肪酸可以比第一PUFA極性更小，或者相反地，第四脂肪酸可以比第一PUFA極性更大。
[0160]根據(jù)一個具體的實施方式，在第三色譜單元3的出口的富集第一PUFA的料流是萃余液，在第二色譜單元6的出口的富集第一PUFA的料流是萃余液，且在第一色譜單元10的出口的富集第一 PUFA的料流是萃取物。因此，第二脂肪酸比第一 PUFA極性更大，而第三脂肪酸和第四脂肪酸比第一 PUFA極性更小。
[0161]從色譜分離步驟獲得的每個料流(萃取物或萃余液)通常被濃縮，以消除洗脫劑(有機溶劑和水)，或者降低有機溶劑和水流的重量含量至小于10%，或小于5%，或小于2%，或小于I%，或小于0.5%，或小于0.1%的水平。
[0162]因此，在一個優(yōu)選的實施方式中，至少一個濃縮單元(圖中未示出)與各色譜單元
3、6、10相關(guān)聯(lián)。
[0163]特別是，優(yōu)選地，在第一PUFA和第二脂肪酸之間的色譜分離的完成時而收集的富集第一 PUFA的料流是濃縮的料流(洗脫劑貧化或者不含或基本不含有機溶劑和水)；類似地，在適用情況下，在第一 PUFA和第三脂肪酸之間的色譜分離后收集的富集第一 PUFA的料流，以及在第一 PUFA和第四脂肪酸之間的色譜分離后收集的富集第一 PUFA的料流是濃縮的料流(洗脫劑貧化或者不含或基本不含有機溶劑和水)；非必須地，富集第二脂肪酸的料流，和適用情況下，富集第三脂肪酸的料流和富集第四脂肪酸的料流是濃縮的料流(洗脫劑貧化或者不含或基本不含有機溶劑和水)。
[0164]在各濃縮單元中，洗脫劑可以被蒸發(fā)和冷凝，以便將其從脂肪酸混合物中分離出來。例如，用途可以由能夠蒸發(fā)洗脫劑并濃縮在設(shè)備的基底中濃縮的脂肪酸的具有再循環(huán)的降膜蒸發(fā)器、上升流蒸發(fā)器、轉(zhuǎn)膜蒸發(fā)器、薄膜蒸發(fā)器、熱虹吸式蒸發(fā)器、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器、蒸餾塔、精餾塔或任何其他的蒸發(fā)器或蒸發(fā)器的組合構(gòu)成。蒸發(fā)優(yōu)選在低于大氣壓力的壓力下，特別是小于或等于750mbar，或小于或等于500mbar，或小于或等于300mbar的壓力下進行。
[0165]或者，用途可以由具有一個或多個分離階段的膜分離裝置，或者蒸發(fā)裝置和膜分離裝置的組合構(gòu)成。
[0166]被蒸發(fā)和冷凝的，或者以其他方式分離的洗脫劑可以再循環(huán)到該方法的一個或多個步驟，特別是色譜分離的一個或多個步驟。
[0167]根據(jù)一個實施方式，各濃縮步驟(特別是富集第一PUFA的料流的濃縮的每個步驟)可以在小于或等于120°C，優(yōu)選小于或等于100°C，優(yōu)選小于或等于90°C，優(yōu)選小于或等于80°C，小于或等于75°C的溫度下進行。
[0168]根據(jù)一個實施方式，各濃縮步驟(特別是富集第一PUFA的料流的濃縮的每個步驟)具有小于或等于6小時，優(yōu)選小于或等于4小時，優(yōu)選小于或等于3小時，優(yōu)選小于或等于2小時，優(yōu)選小于或等于I小時30分鐘，優(yōu)選小于或等于I小時的持續(xù)時間。
[0169]根據(jù)特別的實施方式，從富集第一PUFA的第一料流分離的洗脫劑超過50%被再循環(huán)，優(yōu)選超過60 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過70 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過80 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過90 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過95 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過98 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過99 %被再循環(huán)。
[0170]根據(jù)特別的實施方式，從富集第一PUFA的第二料流分離的洗脫劑超過50%被再循環(huán)，優(yōu)選超過60 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過70 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過80 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過90 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過95 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過98 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過99 %被再循環(huán)。
[0171]根據(jù)特別的實施方式，從富集第一PUFA的第三料流分離的洗脫劑超過50%被再循環(huán)，優(yōu)選超過60 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過70 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過80 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過90 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過95 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過98 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過99 %被再循環(huán)。
[0172]根據(jù)特別的實施方式，從富集第二脂肪酸的料流分離的洗脫劑超過50%被再循環(huán)，優(yōu)選超過60 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過70 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過80 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過90 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過95 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過98 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過99 %被再循環(huán)。
[0173]根據(jù)特別的實施方式，從富集第三脂肪酸的料流分離的洗脫劑超過50%被再循環(huán)，優(yōu)選超過60 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過70 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過80 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過90 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過95 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過98 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過99 %被再循環(huán)。
[0174]根據(jù)特別的實施方式，從富集第四脂肪酸的料流分離的洗脫劑超過50%被再循環(huán)，優(yōu)選超過60 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過70 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過80 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過90 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過95 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過98 %被再循環(huán)，優(yōu)選超過99 %被再循環(huán)。
[0175]優(yōu)選地，在每個色譜分離單元的入口供應(yīng)的且用于待分離的原料是盡可能不含溶劑的。
[0176]由此:
[0177]-初始混合物包括小于80%的有機溶劑;優(yōu)選小于60%，或小于40%，或小于20%，或小于10%，或小于5%，或小于2%，或小于I %的有機溶劑，且在特別較優(yōu)選的方式中，是基本上不含有機溶劑的脂肪酸的混合物;和/或
[0178]-在適用時，進料到第二色譜分離單元6的富集第一PUFA的第一料流包括小于80%的有機溶劑;優(yōu)選小于60%，或小于40%，或小于20%，或小于10%，或小于5%，或小于2%，或小于I %的有機溶劑，且在特別較優(yōu)選的方式中，是基本上不含有機溶劑的脂肪酸的混合物;和/或
[0179]-進料到第三色譜分離單元10的富集第一PUFA的第二料流包括小于80%的有機溶劑;優(yōu)選小于60%，或小于40%，或小于20%，或10%，或小于5%，或小于2%，或小于I %的有機溶劑，且在特別較優(yōu)選的方式中，是基本上不含有機溶劑的脂肪酸的混合物。
[0180]氧化化合物的消除
[0181]根據(jù)本發(fā)明的方法提供了用于在色譜分離之后或在多個色譜分離之后用于消除氧化化合物(或用于減少氧化化合物含量)的消除步驟。
[0182]優(yōu)選地，此步驟不是色譜分離的步驟，并且不在色譜單元中實施。
[0183]優(yōu)選地，此步驟不從在料流(除了如過氧化物和醛類的氧化化合物)中存在的其他脂肪酸分離第一 PUFA。
[0184]在處理單元14中進行消除氧化化合物的步驟。該處理單元14可以特別為分子蒸餾單元或短路徑蒸發(fā)器。短路徑蒸發(fā)器配置有內(nèi)部冷凝器，并且能夠以優(yōu)選小于1000秒，優(yōu)選小于100秒，優(yōu)選小于1秒的停留時間；在優(yōu)選小于I Ombar，優(yōu)選小于Imbar，優(yōu)選小于
0.1mbar，優(yōu)選小于0.0lmbar，優(yōu)選小于0.00Imbar的壓力下;在小于或等于200°C，優(yōu)選小于或等于150°C，優(yōu)選小于或等于120°C，優(yōu)選小于或等于100°C，優(yōu)選小于或等于80°C的溫度下產(chǎn)生蒸發(fā)。
[0185]或者，處理單元14可以是用于進行與吸附基質(zhì)接觸的單元。
[0186]吸附基質(zhì)是能夠吸附如過氧化物和醛化合物的氧化化合物的任何基質(zhì)。例如，其可以選自氧化硅、氧化鋁、活性炭及其衍生物，特別是硅膠、硅酸鹽、鋁酸鹽和鋁硅酸鹽。如膨潤土的粘土是合適的基質(zhì)的實例，類似的，硅藻土也是。
[0187]可以通過吸附床經(jīng)由滲透以不連續(xù)的過程(即批次過程)，或者連續(xù)過程進行吸附。優(yōu)選地，在此步驟期間未稀釋所述脂肪酸，特別是未添加溶劑。例如，接觸過程可以持續(xù)5分鐘至24小時，特別是10分鐘至10小時，20分鐘至5小時，30分鐘至2小時，45分鐘至I小時30分鐘。
[0188]吸附劑的用量取決于吸附劑的性質(zhì)和其捕獲氧化化合物的能力。例如，其可以是每kg待處理的料流(脂肪酸的混合物)I至100g，特別是10至500g/kg，更特別是從25至200g/kg吸附劑。
[0189]在接觸相末端，從脂肪酸的混合物分離吸附劑，且脂肪酸的混合物可進行過濾以防止任何因剩余的吸附劑的污染。
[0190]優(yōu)選地，所述氧化化合物對吸附劑的結(jié)合是基本上不可逆的，S卩，吸附劑不會再生。
[0191]或者，可能通過，例如，熱處理來再生吸附劑，從而限制廢物處理的體積和/或成本。
[0192]在處理單元14中的處理步驟可被用于降低處理的料流的過氧化物值至少25%，優(yōu)選至少50%，優(yōu)選至少75%，優(yōu)選至少80%，或至少90%，或至少95%，或至少98%。
[0193]在處理單元14中的處理步驟可被用于降低處理的料流的茴香胺值至少25%，優(yōu)選至少50%，優(yōu)選至少75%，優(yōu)選至少80%，或至少90%，或至少95%，或至少98%。
[0194]過氧化物值測量在脂肪酸的混合物中的過氧化物化合物的量。使用的分析方法優(yōu)選按照歐洲藥典第2.5.5節(jié)方法A
[0195]茴香胺值測量在脂肪酸的混合物中的醛類化合物的量。使用的分析方法優(yōu)選按照歐洲藥典第2.5.36節(jié)。
[0196]根據(jù)一個實施方式，從處理步驟得到的料流(在純化的第一PUFA收集管線15中收集的產(chǎn)物)的過氧化物值小于或等于10，或者小于或等于9，或者小于或等于8，或者小于或等于7，或者小于或等于6，或者小于或等于5，或者小于或等于4，或者小于或等于3，或者小于或等于2，或者小于或等于1.5，或者小于或等于I。
[0197]根據(jù)一個實施方式，從處理步驟得到的料流(在純化的第一PUFA收集管線15中收集的產(chǎn)物)的茴香胺值小于或等于20，或者小于或等于18，或者小于或等于16，小于或等于14，或者小于或等于12，或者小于或等于10，或者小于或等于9，或者小于或等于8，或者小于或等于7，或者小于或等于6，或者小于或等于5，或者小于或等于4，或者小于或等于3，或者小于或等于2。
[0198]可以在任何色譜分離步驟的上游，特別是在其之前提供與上述類似的另一處理步驟，特別是分子蒸餾步驟。
[0199]由此，根據(jù)一個實施方式，受到一個或多個色譜分離過程的初始混合物的過氧化物值小于或等于10，或者小于或等于9，或者小于或等于8，或者小于或等于7，或者小于或等于6，或者小于或等于5，或者小于或等于4，或者小于或等于3，或者小于或等于2，或者小于或等于1.5，或者小于或等于I。
[0200]根據(jù)一個實施方式，受到一個或多個色譜分離過程的初始混合物的茴香胺值小于或等于20，或者小于或等于18，或者小于或等于16，或者小于或等于14，或者小于或等于12，或者小于或等于10，或者小于或等于9，或者小于或等于8，或者小于或等于7，或者小于或等于6，或者小于或等于5，或者小于或等于4，或者小于或等于3，或者小于或等于2。
[0201]本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)谝籔UFA從比其本身非極性更高的化合物分離時，過氧化物值和/或茴香胺值在上述的色譜分離的步驟中增加，由此，雖然色譜分離的條件是溫和的條件-但色譜分離要特別在缺氧并避光的情況下，和/或在合適的溫度下進行。不希望受到理論的束縛，本發(fā)明人認(rèn)為該增加可能特別是由于水-有機洗脫劑的使用。
[0202]根據(jù)一個實施方式，在第一PUFA和第二脂肪酸之間(S卩脂肪酸混合物進料管線9和富集第一HJFA的料流的管線12之間)的色譜分離步驟期間，包含第一PUFA的料流的過氧化物值增加了，優(yōu)選至少30%，或者至少50%，或者至少75%，或者至少100%，或者至少150%，或者至少200%，或者至少300%，或者至少500%。
[0203]根據(jù)一個實施方式，在第一PUFA和第二脂肪酸之間(S卩脂肪酸混合物進料管線9和富集第一HJFA的料流的管線12之間)的色譜分離步驟期間，包含第一PUFA的料流的茴香胺值增加了，優(yōu)選至少30%，或者至少50%，或者至少75%，或者至少100%，或者至少150%，或者至少200%，或者至少300%，或者至少500%。
[0204]根據(jù)一個實施方式，在第一PUFA和第三脂肪酸之間(S卩脂肪酸混合物進料管線5和富集第一PUFA的料流的管線9之間)的色譜分離步驟期間，包含第一PUFA的料流的過氧化物值增加了，優(yōu)選至少30%，或者至少50%，或者至少75%，或者至少100%，或者至少150%，或者至少200%，或者至少300%，或者至少500%。
[0205]根據(jù)一個實施方式，在第一PUFA和第三脂肪酸之間(S卩脂肪酸混合物進料管線5和富集第一PUFA的料流的管線9之間)的色譜分離步驟期間，包含第一PUFA的料流的茴香胺值增加了，優(yōu)選至少30%，或者至少50%，或者至少75%，或者至少100%，或者至少150%，或者至少200%，或者至少300%，或者至少500%。
[0206]根據(jù)一個實施方式，在第一PUFA和第四脂肪酸之間(S卩脂肪酸混合物進料管線I和富集第一PUFA的料流的管線5之間)的色譜分離步驟期間，包含第一PUFA的料流的過氧化物值增加了，優(yōu)選至少30%，或者至少50%，或者至少75%，或者至少100%，或者至少150%，或者至少200%，或者至少300%，或者至少500%。
[0207]根據(jù)一個實施方式，在第一PUFA和第四脂肪酸之間(S卩脂肪酸混合物進料管線I和富集第一PUFA的料流的管線5之間)的色譜分離步驟期間，包含第一PUFA的料流的茴香胺值增加了，優(yōu)選至少30%，或者至少50%，或者至少75%，或者至少100%，或者至少150%，或者至少200%，或者至少300%，或者至少500%。
[0208]根據(jù)一個實施方式，從第一PUFA和第二脂肪酸的色譜分離得到的(即從第一色譜單元10形成的)富集第一PUFA的料流的過氧化物值比初始混合物(S卩，有可能被預(yù)處理(是指經(jīng)受一個或多個步驟或者色譜分離步驟)的混合物)的過氧化物值大，優(yōu)選至少30 %，或者至少50%，或者至少75%，或者至少100%，或者至少150%，或者至少200%，或者至少300%，或者至少500%。
[0209]根據(jù)一個實施方式，從第一PUFA和第二脂肪酸的色譜分離得到的(即從第一色譜單元10形成的)富集第一PUFA的料流的茴香胺值比初始混合物(S卩，有可能被預(yù)處理(是指經(jīng)受一個或多個步驟或者色譜分離步驟)的混合物)的茴香胺值大，優(yōu)選至少30%，或者至少50%，或者至少75%，或者至少100%，或者至少150%，或者至少200%，或者至少300%，或者至少500%。
[0210]在所進行的色譜分離中的一個未帶來顯著增加目標(biāo)料流的過氧化物值或茴香胺值的結(jié)果的情況下，有可能反轉(zhuǎn)步驟的順序，也就是說，在過氧化物值/茴香胺值的降低步驟之后進行這個或這些色譜分離步驟。
[0211 ]因此，在相關(guān)的情況下，人們可以設(shè)想，例如:
[0212]-第一 PUFA和第二脂肪酸的色譜分離的步驟，接著是包括降低富集第一 PUFA的料流的過氧化物值和/或茴香胺值的處理步驟，接著是第一 PUFA和第三脂肪酸的色譜分離步驟;或者
[0213]-第一PUFA和第三脂肪酸的色譜分離的步驟，接著是第一 PUFA和第二脂肪酸的色譜分離的步驟，接著是包括降低富集第一 PUFA的料流的過氧化物值和/或茴香胺值的處理步驟，接著是第一 PUFA和第四脂肪酸的色譜分離步驟;或者
[0214]-第一PUFA和第二脂肪酸的色譜分離的步驟，接著是包括降低富集第一 PUFA的料流的過氧化物值和/或茴香胺值的處理步驟，接著是第一 PUFA和第四脂肪酸的色譜分離步驟，接著是第一 PUFA和第三脂肪酸的色譜分離步驟。
[0215]該方法可以包括加入穩(wěn)定劑(抗氧化劑)，如生育酚、抗壞血酸或任何其他本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的化合物或多種化合物的混合物的步驟，從而防止產(chǎn)品的降解并進一步增加過氧化物值或茴香胺值。該添加穩(wěn)定劑的步驟優(yōu)選在過程結(jié)束時，在所有色譜分離步驟之后并在處理步驟之后進行。
[0216]獲得的產(chǎn)物
[0217]根據(jù)一個實施方式，第一PUFA是ω-3脂肪酸。
[0218]根據(jù)各種不同的實施方式，第一PUFA可以是二十碳五烯酸(ΕΡΑ)、或二十二碳六烯酸(DHA)、或花生四烯酸(ARA)、或二十二碳五烯酸(DPA)、或十八碳四烯酸(SDA)。
[0219]根據(jù)一個實施方式，第一PUFA是EPA且第二脂肪酸是DHA。
[0220]根據(jù)一個實施方式，第一PUFA是DHA且第二脂肪酸是ΕΡΑ。
[0221 ]根據(jù)一個實施方式，第一 PUFA是EPA且第二脂肪酸是SDA。
[0222]根據(jù)一個實施方式，第一PUFA是SDA且第二脂肪酸是ΕΡΑ。
[0223]根據(jù)一個實施方式，第一PUFA是DPA且第二脂肪酸是DHA。
[0224]根據(jù)一個實施方式，第一PUFA是DHA且第二脂肪酸是DPA。
[0225]根據(jù)一個實施方式，第一PUFA是ARA且第二脂肪酸是DHA。
[0226]根據(jù)一個實施方式，第一PUFA是DHA且第二脂肪酸是ARA。
[0227]根據(jù)一個實施方式，第一PUFA是EPA，第二脂肪酸是DHA或SDA，且第三脂肪酸和第四脂肪酸選自DHA和SDA的不為第二脂肪酸的一個，以及選自飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸中。
[0228]在過程結(jié)束時獲得的(在純化的第一PUFA收集管線15中收集的)最終產(chǎn)物中的第一PUFA的濃度可以是大于或等于約80%，優(yōu)選大于或等于約90%，或者大于或等于約95%，或者大于或等于約97%，或者大于或等于約98%，或者大于或等于約99% (相對于總的脂肪酸)。
[0229]在此最終產(chǎn)物中的第二脂肪酸的濃度可以是小于或等于約1%，或者小于或等于約0.1 %，或者小于或等于約0.05%,或者小于或等于約0.03%,或者小于或等于約0.01%(相對于總的脂肪酸)。
[0230]在此最終產(chǎn)物中的第三脂肪酸的濃度可以是小于或等于約1%，或者小于或等于約0.1 %，或者小于或等于約0.05%,或者小于或等于約0.03%,或者小于或等于約0.01%(相對于總的脂肪酸)。
[0231]在此最終產(chǎn)物中的第四脂肪酸的濃度可以是小于或等于約1%，或者小于或等于約0.1 %，或者小于或等于約0.05%,或者小于或等于約0.03%,或者小于或等于約0.01%(相對于總的脂肪酸)。
[0232]例如，在過程結(jié)束時獲得的(在純化的第一PUFA收集管線15中收集的)最終產(chǎn)物可能包含大于或等于約80%，或者大于或等于約95%，或者大于或等于約97%，或者大于或等于約98%，或者大于或等于約99%的比例的EPA(相對于總的脂肪酸)；以及小于或等于約I %，或者小于或等于約0.1%,或者小于或等于約0.05%,或者小于或等于約0.03%,或者小于或等于約0.01%的比例的DHA。
[0233]富集第一PUFA的油優(yōu)選在其包裝和/或使用(例如，包括最終制劑和/或封裝)之前存儲在隔絕空氣和光的環(huán)境中。
[0234]根據(jù)一個實施方式，最終產(chǎn)物與藥學(xué)上和/或飲食上可接受的載體和/或賦形劑和/或稀釋劑相結(jié)合。因此，此產(chǎn)品可以配置為，例如，硬膠囊或錠劑，膠囊劑或片劑(或適合口服或非腸道或局部給藥的任何其他形式)的形式。
[0235]每個單獨的劑量形式(例如膠囊或硬膠囊/錠劑)可以含有，例如250至1500mg，優(yōu)選300至100mg的上述產(chǎn)物。
[0236]因此，該產(chǎn)品可以用于制備用以防止和/或治療和/或預(yù)防對于心血管疾病，如高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和高血壓癥;和對于心血管疾病，如心律失常、心房和/或心室纖維性顫動、心衰竭和心臟代償失調(diào)的危險因素;用以一級和二級預(yù)防心肌梗死和再梗死；用以治療可能通過上述PUFA治療的任何其他的病理情況，如自身免疫性疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、腫瘤病癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、細(xì)胞老化、腦梗塞、缺血性疾病和牛皮癬的藥物組合物。
[0237]或者，可以在擬藥物應(yīng)用中，特別是飲食應(yīng)用中，特別是嬰兒營養(yǎng)中使用此產(chǎn)品。
[0238]實施例
[0239]下面的實施例說明本發(fā)明而不限制其范圍。
[0240]在此實施例中，已經(jīng)通過三個連續(xù)的色譜步驟從含有超過50%的EPA且具有4.5的過氧化物值和11的茴香胺值的乙酯混合物獲得具有超過96 %純度的EPA的乙酯。
[0241 ]所有的色譜操作都在惰性氣氛條件下并避光進行。
[0242]所有的色譜操作都是在VARIC0L?型色譜系統(tǒng)上進行，該系統(tǒng)具有五個直徑20cm，填充了 C18反相氧化硅的固定相的柱。色譜系統(tǒng)與兩個具有再循環(huán)的降膜蒸發(fā)器耦合，以分別用于萃取物和萃余液的濃縮。
[0243]對于色譜和蒸發(fā)的條件如下:
[0244]步驟I:
[0245]-洗脫劑:90/10v/v的比例的丙酮/水；
[0246]-在250mbar和75°C下洗脫劑從萃余液(目標(biāo)產(chǎn)物)完全蒸發(fā)；
[0247]-在250mbar和75°C下洗脫劑從萃取物完全蒸發(fā)。
[0248]濃縮的萃余液含有約70% (由氣相色譜表面積測定)的比例的EPA和小于I %的殘余溶劑。獲得的平均過氧化物值是8.0，且得到的平均茴香胺值是13.8。
[0249]步驟2:
[0250]-洗脫劑:93/7v/v的比例的甲醇/水；
[0251]-在250mbar和75°C下洗脫劑從萃余液(目標(biāo)產(chǎn)物)完全蒸發(fā)，
[0252]-在100mbar和75°C下洗脫劑從萃取物部分蒸發(fā)。
[0253]濃縮的萃余液含有約92%(由氣相色譜表面積測定)的比例的EPA和小于I %的殘余溶劑。獲得的平均過氧化物值是7.4，且得到的平均茴香胺值是22.6。
[0254]步驟3:
[0255]-洗脫劑:79/21v/v的比例的丙酮/水；
[0256]-在250mbar和75°C下洗脫劑從萃余液完全蒸發(fā)；
[0257]-在250mbar和75°C下洗脫劑從萃取物(目標(biāo)產(chǎn)物)完全蒸發(fā)。
[0258]濃縮的萃取物含有約97% (由氣相色譜表面積測定)的比例的EPA和小于I %的殘余溶劑。獲得的平均過氧化物值是6.5，且得到的平均茴香胺值是6.1。
[0259]在不連續(xù)的批次方法中在下列條件下進行氧化化合物的氮氣汽提和消除的最終步驟:
[0260]-在75°C下通過氮氣鼓泡汽提I小時；
[0261 ]-添加10g膨潤土每kg油，在50mbar的真空下攪拌I小時；
[0262]-過濾。
[0263]添加抗氧化劑(生育酚0.2%)。測得在純化的EPA中的過氧化物值和茴香胺值分別為0.6和0.7之間，以及1.0和2.6之間。
【主權(quán)項】
1.一種用于從初始混合物純化第一多不飽和脂肪酸的方法，該初始混合物除了所述第一多不飽和脂肪酸以外還包含至少一種第二脂肪酸，所述方法包括: 至少一個在第一多不飽和脂肪酸和第二脂肪酸的液相中色譜分離的步驟，其用于回收一方面為富集第一多不飽和脂肪酸的料流，以及另一方面為富集第二脂肪酸的料流； 用于處理富集第一多不飽和脂肪酸的料流的工藝步驟，從而降低該料流的過氧化物值和/或茴香胺值。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述處理工藝步驟是分子蒸餾的步驟。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述處理工藝步驟是確保與吸附基質(zhì)接觸的步驟，所述吸附基質(zhì)優(yōu)選選自氧化硅、氧化鋁、活性炭以及它們的衍生物;所述接觸優(yōu)選在不稀釋第一多不飽和脂肪酸且不加入溶劑下進行。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的方法，其中，在處理工藝步驟之后，富集第一多不飽和脂肪酸的料流具有小于或等于10，優(yōu)選小于或等于5，或小于或等于2，或小于或等于I的過氧化物值;和/或小于或等于20，優(yōu)選小于或等于10，或者小于或等于5，或小于或等于3，或小于或等于2，或小于或等于I的茴香胺值;和/或在所述處理工藝步驟之前，富集第一多不飽和脂肪酸的料流具有大于或等于I，優(yōu)選大于或等于2，或者大于或等于4，或者大于或等于6的過氧化物值，和/或大于或等于I，優(yōu)選大于或等于2，或者大于或等于4，或者大于或等于6的茴香胺值。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任一項所述的方法，其中: 所述第一多不飽和脂肪酸是二十碳五烯酸，且在所述工藝之后優(yōu)選以大于或者等于80%，或90%，或96%的純度回收;或者 所述第一多不飽和脂肪酸是二十二碳六烯酸，且在所述工藝之后優(yōu)選以大于或者等于70%，或80%，或90%，或95%的純度回收;或者 所述第一多不飽和脂肪酸是花生四烯酸，且在所述工藝之后優(yōu)選以大于或者等于70%，或80%，或90%，或95%的純度回收;或者 所述第一多不飽和脂肪酸是二十二碳五烯酸，且在所述工藝之后優(yōu)選以大于或者等于70%，或80%，或90%，或95%的純度回收。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的任一項所述的方法，其中，第一多不飽和脂肪酸和第二脂肪酸的色譜分離的所述步驟是用水-有機洗脫劑實施的。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6的任一項所述的方法，其中，所述第二脂肪酸是多不飽和脂肪酸，優(yōu)選選自二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、花生四烯酸、十八碳四烯酸和二十二碳五烯酸。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的任一項所述的方法，其中，所述初始混合物額外包括第三脂肪酸，并且所述方法包括第一多不飽和脂肪酸和第三脂肪酸的液相色譜分離的步驟，其用作回收一方面為富集第一多不飽和脂肪酸的料流，以及另一方面為富集第三脂肪酸的料流的方式;此色譜分離的步驟優(yōu)選以水-有機洗脫劑進行;且此色譜分離的步驟優(yōu)選在所述第一多不飽和脂肪酸和第二脂肪酸的液相色譜分離步驟的上游進行。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述初始混合物額外包括第四脂肪酸，并且所述方法包括第一多不飽和脂肪酸和第四脂肪酸的液相色譜分離的步驟，其用作回收一方面為富集第一多不飽和脂肪酸的料流，以及另一方面為富集第四脂肪酸的料流的方式;此色譜分離的步驟優(yōu)選以水-有機洗脫劑進行;且此色譜分離的步驟優(yōu)選在所述第一多不飽和脂肪酸和第二脂肪酸的液相色譜分離步驟的上游進行。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9的任一項所述的方法，其中: 在第一多不飽和脂肪酸和第二脂肪酸的色譜分離步驟期間，第一多不飽和脂肪酸比第二脂肪酸保留得更少;和/或在第一多不飽和脂肪酸和第三脂肪酸的色譜分離步驟期間，第一多不飽和脂肪酸比第三脂肪酸保留得更少;和/或在第一多不飽和脂肪酸和第四脂肪酸的色譜分離步驟期間，第一多不飽和脂肪酸比第四脂肪酸保留得更少； 優(yōu)選地，在第一多不飽和脂肪酸分別和第二、第三及第四脂肪酸的色譜分離步驟期間，第一多不飽和脂肪酸比選自第二脂肪酸、第三脂肪酸和第四脂肪酸中的兩種脂肪酸保留得更少； 在一個特別優(yōu)選的方式中，該方法依次包括:(i)第一多不飽和脂肪酸和第四脂肪酸的液相色譜分離的步驟，第一多不飽和脂肪酸比第四脂肪酸保留得更少，然后(ii)第一多不飽和脂肪酸和第三脂肪酸的液相色譜分離的步驟，第一多不飽和脂肪酸比第三脂肪酸保留得更少，然后(m)第一多不飽和脂肪酸和第二脂肪酸的液相色譜分離的步驟，第一多不飽和脂肪酸比第二脂肪酸保留得更多。11.根據(jù)權(quán)利要求1至?ο的任一項所述的方法，在一個或多個液相色譜分離步驟的上游包括預(yù)處理步驟，其使得相對于初始混合物減少過氧化物值和/或茴香胺值，所述預(yù)處理步驟優(yōu)選是分子蒸餾步驟，或與吸附基質(zhì)接觸的步驟，該吸附基質(zhì)特別選自氧化硅、氧化鋁、活性炭以及它們的衍生物。12.根據(jù)權(quán)利要求1至11的任一項所述的方法，其中，在一個或多個液相色譜分離步驟的上游的初始混合物相關(guān)的過氧化物值和茴香胺值符合用于純化第一多不飽和脂肪酸所需要的過氧化物值和茴香胺值的規(guī)格。13.根據(jù)權(quán)利要求1至12的任一項所述的方法，其中，所述初始混合物具有小于或等于10的過氧化物值，和/或小于或等于15的茴香胺值。14.根據(jù)權(quán)利要求1至13的任一項所述的方法，其中，所述第二脂肪酸比所述第一多不飽和脂肪酸的極性更大。15.—種用于從初始混合物純化第一多不飽和脂肪酸的純化系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括: 至少一個用于第一多不飽和脂肪酸和第二脂肪酸的液相色譜分離的單元(10)，該單元連接以下線路的出口，一是富集第一多不飽和脂肪酸的料流的線路(12)，以及另一是富集第二脂肪酸的料流的線路(13); 至少一個通過富集第一多不飽和脂肪酸的料流的線路(13)進料的處理單元(14)，該處理單元(14)適合于降低過氧化物值和/或茴香胺值。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的系統(tǒng)，其中，所述處理單元(14)是分子蒸餾單元;或用于有效地與吸附基質(zhì)接觸的接觸單元，該吸附基質(zhì)優(yōu)選選自氧化硅、氧化鋁、活性炭以及它們的衍生物;所述接觸單元優(yōu)選不具有任何溶劑的入口。17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括用于第一多不飽和脂肪酸和第三脂肪酸的液相色譜分離的一個單元(6)，以及可能的用于第一多不飽和脂肪酸和第四脂肪酸的液相色譜分離的一個單元(3)，所述液相色譜分離單元(3，6)優(yōu)選位于用于第一多不飽和脂肪酸和第二脂肪酸的液相色譜分離的單元(10)的上游。18.根據(jù)權(quán)利要求15至17的任一項所述的系統(tǒng)，其中，至少一個液相色譜分離單元(3，.6，10)，優(yōu)選所有的液相色譜分離單元(3，6，10)是包括多個色譜分離柱的色譜分離單元，并且優(yōu)選是模擬移動床和/或真實移動床色譜分離單元。
【文檔編號】C11B3/12GK105873893SQ201480067719
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年12月10日
【發(fā)明人】讓·布萊奧, 羅熱-馬克·尼庫
【申請人】諾瓦塞普工藝公司