苯基三唑并吡啶化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了下式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使用所述化合物治療II型糖尿病的方法，以及用于制備所述化合物的方法，其中，R1選自H、CH3、CN、?CH2CN、?C(CH3)2CN、F、Cl和Br；R2選自H、?O(C1?C3亞烷基)R4、?CH2CN、CN、?OCH3、CF2、?C(CH3)2CN、?C(CH3)2、?S(O)2CH3、?S(O)2NH2和?OCF2；R3選自H、CH3和?OCH3；并且R4選自H、?C(CH3)2CN、?OCH3、?S(O)2CH3、CN和?C(CH3)2OH。(I)。
【專利說明】苯基H性并P比暗化合物
[0001] 本發(fā)明設(shè)及苯基=挫并化晚化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，W及其用于治療的用 途。本發(fā)明的苯基S挫并化晚化合物是GPR-40的激活劑。
[0002] GPR-40也稱為游離脂肪酸受體UFFAl或者FFARl )，據(jù)報道主要在曬齒動物膜腺0 細(xì)胞、膜島瘤細(xì)胞系和人體膜島中W高水平表達(dá)。膜島素分泌的葡萄糖調(diào)節(jié)是激活GPR-40 的重要特征。橫酷脈類(處方為膜島素促分泌素)對于患有II型糖尿病的患者而言是可接受 的治療;然而期望額外的治療選項。實現(xiàn)GPR40激活的化合物與刺激患有II型糖尿病(T2D) 的患者中的膜島素分泌相關(guān)。期望實現(xiàn)GPR40激活的化合物。
[0003] W02004/041266公開了作為GPR-40受體功能調(diào)節(jié)劑的化合物，其包括具有芳環(huán)和 能夠釋放陽離子的基團(tuán)的化合物。
[0004] 存在對作為GPR 40激活劑的新型化合物的需求。本發(fā)明提供了具有GPR 40激活活 性的化合物。作為GPR 40激活劑的化合物期望在GPR 40介導(dǎo)的病況的治療中使用。
[0005] 本發(fā)明提供下式的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中，Ri選自 H、邸3、CN、-OfeCN、-C (C也）2CN、F、C 巧郵。 R2選自 H、-0 (C 廣C3 亞烷基）R4、-C也 CN、CN、-OC也、CF2、-C (C也）2CN、-C (C也）2、-S (0) 2C也、-S(0)2N 也和-0CF2; R3選自H、C也和-OC也;并且 R4選自 H、-C (C也）2CN、-OC也、-S (0) 2C也、CN和-C (C也）20H。
[0006] 本發(fā)明提供下式I的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽： 其中，Ri選自 H、CH3、CN、-OfeCN、-C
(C出）2CN、F、C 巧郵。 R2選自 H、-0 (C 廣C3 亞烷基）R4、-C此 CN、CN、-OC出、CF2、-C (C出）2CN、-C (C出）2、-S (0) 2C出、-S(0)2N 出和-0CF2; R3選自H、C出和-OC出;并且 R4選自 H、-C (C出）2CN、-OC出、-S (0) 2C出、CN和-C (C出）20H。
[0007]本發(fā)明的化合物具有在上述結(jié)構(gòu)中用星號(*)標(biāo)識的手性碳。優(yōu)選的化合物具有 上述所示的構(gòu)型，其按慣例被稱為S構(gòu)型。
[000引在本發(fā)明的一個實施方案中，Ri選自H、C曲、F和C1。在另一個實施方案中，Ri選自H 和C出。
[0009] 在本發(fā)明的另一個實施方案中，R2選自H、-0(Ci-C3亞烷基）R4、-0C曲、-0CF2和-C (C曲)2。在另一個實施方案中，R4選自H、-S(0)2C曲、-c(c曲)20H和-OC曲。在另一個實施方案 中，優(yōu)選其中R 2選自H、-0 (C1-C3亞烷基)R哺C (C出)2的化合物。
[0010]在另一個實施方案中，R3選卽和C出。在另一個實施方案中，R堪C出，R2是H，并且R 3 是H。
[001" 在另一個實施方案中，Ri選自H和C曲;R2選自H、-0 (C1-C3亞烷基)R4、-OC出、-0CF2和-C (C出）2; R3 選自 H和 CH3;并且R4選自 H、-S (0) 2邸3、-C (C出）20H和-0CH3。
[0012] 本發(fā)明的一個優(yōu)選的化合物是(S)-3-[4-(6-鄰甲苯基-[1，2,4]S挫并[l，5-a]化 晚-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-烘酸;或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0013] 本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含如上所述的式I的化合物或者其藥學(xué)上可接受 的鹽，W及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑。
[0014] 本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含如上所述的式I的化合物或者其藥學(xué)上可接受 的鹽，W及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑，W及任選的一種或多種治 療劑。額外的治療劑包括例如二甲雙脈和/或捷諾維(Januvia)。在一個實施方案中，所述額 外的治療劑是二甲雙脈。
[0015] 本發(fā)明提供用于治療由GPR40活性調(diào)節(jié)的病況的方法。本發(fā)明提供用于在患者中 治療糖尿病的方法。所述方法包括對需要治療的患者給藥有效量的如上式I所述的化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽。更優(yōu)選地，本發(fā)明提供在需要治療的患者中治療II型糖尿病的 方法，其包括給藥如上式I所述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0016] 本發(fā)明提供用于治療的如上所述的根據(jù)式I的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0017] 在又一個形式中，本發(fā)明提供用于在需要糖尿病治療的患者中治療糖尿病的如上 所述的根據(jù)式I的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或者藥物組合物。優(yōu)選所述用途是用于治療 II型糖尿病并且所述患者是人。
[0018] 本發(fā)明提供根據(jù)式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療糖尿病的藥 物中的用途。優(yōu)選所述藥物是用于治療II型糖尿病。
[0019] 在又一個形式中，本發(fā)明提供下述式的中間體化合物：
其中，R選自C1~4烷基、C1~4面代烷基、C3-6環(huán)烷基、C1~4烷基-C3-6環(huán)烷基、苯基和 C廣5烷基苯基； Ri選自 H、邸3、CN、-OfeCN、-C (C也）2CN、F、C 巧郵。 R2選自 H、-0 (C 廣C3 亞烷基）R4、-C也 CN、CN、-OC也、CF2、-C (C也）2CN、-C (C也）2、-S (0) 2C也、-S(0)2N 也和-0CF2; R3選自H、C也和-OC也;并且 R4選自H、-C (C也）2CN、-OC也、-S (0) 2C也、CN和-C (C也)20H ;從而提供式I的化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的R基團(tuán)包括Ci-2烷基、Ci-2面代烷基、苯基和Ci-2烷基苯基。特別 優(yōu)選的R基團(tuán)包括甲基、乙基、苯基和苯甲基?？蒞優(yōu)選的是式II的化合物或其鹽，其包括其 中Ri是C也、R 2是H并且R3是H的化合物。
[0020] 在又一個形式中，本發(fā)明提供式II的中間體化合物：
II 其中，R選自C1~4烷基、C1~4面代烷基、C3-6環(huán)烷基、C1~4烷基-C3-6環(huán)烷基、苯基和 C廣5烷基苯基； Ri選自 H、C也、CN、-C也 CN、-C (邸3) 2CN、F、C1 和化； R2選自 H、-0 (C 廣C3 亞烷基）R4、-C也 CN、CN、-OC也、CF2、-C (C也）2CN、-C (C也）2、-S (0) 2C也、-S(0)2N 也和-0CF2; R3選自H、C也和-OC也;并且 R4選自H、-C (C也）2CN、-OC也、-S (0) 2C也、CN和-C (C也)20H ;從而提供式I的化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的R基團(tuán)包括Cl-2烷基、Cl-2面代烷基、苯基和Cl-2烷基苯基。特別 優(yōu)選的R基團(tuán)包括甲基、乙基、苯基和苯甲基?？蒞優(yōu)選的是式II的化合物或其鹽，其包括其 中Ri是C出、R2是H并且R 3是H的化合物。
[0021]本發(fā)明還提供用于制備上式I所述的化合物的方法。所述方法包括使根據(jù)式II的 中間體化合物去保護(hù)（deprotect)或者去醋化(de-esterify)，從而制備式I的化合物或者 其藥學(xué)上可接受的鹽。
[002^ 本發(fā)明進(jìn)一步提供與PPAR 丫活性相比選擇性地激活GPR-40的化合物，如由PPAR 丫 功能試驗結(jié)果所示的那樣。
[0023] 本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地理解并且能夠?qū)崿F(xiàn)去保護(hù)反應(yīng)而無需過度實驗。將被本 領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識到的是，除了簇酸和被保護(hù)的簇酸之外，可W使用其它能容易地轉(zhuǎn)化為 簇酸的官能團(tuán)代替簇酸或者被保護(hù)的酸。運樣的官能團(tuán)、制備和運些官能團(tuán)向簇酸的轉(zhuǎn)化 可W在下述文獻(xiàn)中找到：Larock. R.C的乂omprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Pr邱arations",Wiley VCH，1999和Smith., M.B.與March, J.的('March's Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure''，WiI巧-Interscience，第六版，2007。
[0024] 本發(fā)明的化合物可W作為藥學(xué)上可接受的鹽提供。"藥學(xué)上可接受的鹽"是指被認(rèn) 為對于臨床和/或獸醫(yī)用途而言可接受的本發(fā)明的化合物的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽和用于 制備它們的常規(guī)方法是本領(lǐng)域公知的。參見例如：P. Stahl等人，Handbook Of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use,(VCHA/Wiley-VCH,2002)； S.M. Berge等人，"Pharmaceutical S曰Its," Journ曰I of Pharmaceutical Sciences，第 66卷，第I期，1977年I月。
[0025] 個別異構(gòu)體、對映體或者非對映體可W在式I的化合物的合成中任何方便的點處 通過例如手性色譜法的方法進(jìn)行分離。此外，在下述方案和制備中所述的中間體包含多個 氮、徑基和酸保護(hù)基團(tuán)如醋。在每次出現(xiàn)中，取決于特定的反應(yīng)條件和待實施的特定轉(zhuǎn)換， 所述可變的保護(hù)基團(tuán)可W相同或者不同。保護(hù)和去保護(hù)條件對本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的并 且被描述于文獻(xiàn)中。參見例如，Greene和Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis，（T. Greene和P. Wilts編著，第二版，1991)。
[00%]在本文中使用的縮寫根據(jù)Al化icMmica Acta,第17卷，第I期，1984所定義。其它 的縮寫定義如下："BSA"是指牛血清白蛋白；"DIBAL"是指二異下基氨化侶；"DCM"是指二氯 甲燒；"DMEM"是指達(dá)爾伯克氏改良伊格爾氏培養(yǎng)基（Dulbecco's Modified Eagle's Medium); "DMF"是指二甲基甲酯胺；"DMS爐是指二甲基亞諷；巧Cso"是指在最大響應(yīng)的一半 時的有效濃度；巧tOAc"是指乙酸乙醋；巧tor是指乙基醇或者乙醇；"F12"是指Ham's F12 培養(yǎng)基；"FA"是指脂肪酸；"FBS"是指胎牛血清；"HEK"是指人胚腎；"IC50"是指產(chǎn)生對藥劑 (agent)而言可能的最大抑制響應(yīng)的50%的該藥劑的濃度；"MeOH"是指甲基醇或者甲醇；叩d (am地os)Cl2"是指雙(二叔下基(4-二甲基氨基苯基)麟)二氯鈕（II);"Pd(P化3)2Cl2"是指 雙(3苯基麟)氯化鈕（II); "PPA"是指多憐酸(polyphosphoric acid) ; "PPAR"是指過氧化 物酶體增殖物激活受體；"PPRE"是指過氧化物酶體增殖物響應(yīng)元件；"RFU"是指相對巧光單 位；"RPMI"是指洛斯維?帕克紀(jì)念研究所(Roswell Park Memorial Institute) ;"THF"是 指四氨巧喃；叮K"是指胸巧激酶;并且叮AK875"是指被稱為化S igl if am的化keda化合物。
[0027] 如在文本中使用的術(shù)語烷基是直鏈烷基，例如乙基或正丙基;或者支鏈烷基，例如 異丙基或叔下基。術(shù)語Ci-4面代烷基是指具有1、2、3或更多個連接至烷基鏈的碳的面代基 團(tuán)的烷基基團(tuán)。如果存在兩個或多個面素，面素不必連接至相同的碳。該術(shù)語還包括全面代 烷基，其中所述烷基基團(tuán)的所有氨原子都被面素替代。
[0028] 在下述方案中，除非另有說明，所有的取代基都如上文所定義。試劑和起始材料通 常對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是容易獲得的。其它試劑和起始材料可W通過類似于合成已知 結(jié)構(gòu)相似的化合物的有機和雜環(huán)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)W及下述包括任何新程序的制備和實施 例中描述的程序來制備。
[0029] 方案 1
式I的化合物可W根據(jù)如方案I所描述的反應(yīng)來制備。在極性非質(zhì)子溶劑如DCM中，使用 漠和無機堿如碳酸氨鋼使2-氨基-3-簇基醋化晚僅在最活化的5位上漠化，從而獲得化合物 2(步驟1)。在步驟2中，在極性非質(zhì)子溶劑如DMF中，使用二甲氧基甲基二甲胺通過甲酯胺縮 合將化晚的2位上的伯胺轉(zhuǎn)化成二甲基氨基-亞甲基氨基化合物（3)，從而獲得化合物3(步 驟2)。在極性質(zhì)子溶劑如MeOH中，使用鹽酸徑胺將化合物3轉(zhuǎn)化成徑胺亞胺(4)，從而獲得化 合物4(步驟3)。在多憐酸并加熱至約120°C的情況下，可W通過酸催化的分子內(nèi)環(huán)化將化合 物4環(huán)化成[1，2,4]S挫并[l，5-a]化晚（5)，從而獲得四挫（5)(步驟4)。替代地，在約(TC下 在極性非質(zhì)子溶劑如THF中，可W使用S氣乙酸酢形成[1，2,4]S挫并[l，5-a]化晚（5)，從 而獲得化合物5?？蒞在Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)條件下使用棚酸試劑將8-漠[1，2,4]S挫 并[l，5-a]化晚(5,步驟5)偶聯(lián)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，存在多種可用于促進(jìn)運樣的交 叉偶聯(lián)反應(yīng)的條件。因此，合適的鈕試劑包括雙(S苯基麟)二氯化鈕（II)、Pd(amphos)Cl2、 =(二亞芐基丙酬)二鈕(0)與=環(huán)己基麟、（l，r-雙(二苯基麟基)二茂鐵)氯化鈕（II)、四 (S苯基麟)鈕、或者乙酸鈕（II)。合適的堿包括在合適的非極性溶劑如1,4-二氧雜環(huán)己燒 中的碳酸飽、碳酸鋼、碳酸鐘、或者憐酸=鐘一水合物，從而獲得化合物6(步驟5)。在極性非 質(zhì)子溶劑如二氯甲燒或者THF中，可W用二異下基氨化侶(DIBAL)將化合物6的醋還原成徑 基化合物(7,步驟6)，從而獲得化合物7(步驟6)?？蒞將徑基化合物轉(zhuǎn)化成步驟7中的氯化 物或者漠化物(化合物8)。典型的氯化劑是氯化亞諷，而典型的漠化劑是=漠化憐或者四漠 化碳，并且在極性非質(zhì)子溶劑如DCM中使用S苯基麟從而獲得化合物8(步驟7)，其中X是Cl 或者化。然后，在極性非質(zhì)子溶劑如乙臘中，可W使用無機堿如碳酸飽或者乙酸鐘在堿性條 件下用化合物9將所述面代化合物(8)烷基化，從而獲得式II的醋保護(hù)的化合物(步驟8)?？?W在本領(lǐng)域公知的堿性條件下使來自步驟8的被保護(hù)的酸去保護(hù)，從而獲得式I的化合物 (步驟9)。用于醋的去保護(hù)的條件是本領(lǐng)域公知的，其在極性質(zhì)子溶劑如EtOH或者M(jìn)eOH或者 水/THF溶劑混合物中使用堿如氨氧化鋼或者氨氧化裡。其它替代的去保護(hù)條件包括在二氯 乙燒或者THF中使用S甲基氨氧化錫或者S甲基娃醇鐘（potassium trimethylsilanolate)作為堿從而獲得式I的化合物。
[0030] 下述制備和實施例進(jìn)一步舉例說明了本發(fā)明并代表了式I的化合物的典型合成。 除非相反地說明，本文中所述的化合物是使用Accelrys化aw 4.0JUPACNAME ACDLABS或 者M(jìn)DL ISIS,版本2.5 SP2進(jìn)行命名和編號。
[0031] 制備 1 2-氨基-5-漠-煙酸乙醋
在(TC下，向攬拌的2-氨基-煙酸甲醋（2 g，13.15 mmol)和碳酸氨鋼（2.2 g，26.31 mmol)在DCM (30 mU中的溶液中逐滴添加漠（1.01血)在DCM (20 mU中的溶液。將反應(yīng)混 合物在室溫下攬拌1小時。將反應(yīng)混合物用亞硫酸氨鋼溶液（50 mL)澤滅并用DCM (2 X 40 mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(brine)(40 mU洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥，過濾并在減壓下蒸 發(fā)，從而獲得作為黃色固體的標(biāo)題化合物(3 g，99%KLCMS m/z (^Br/siBr) 231/233 (M+ H) +。
[0032] 制備 2 5-漠-2-(二甲基氨基-亞甲基氨其)-煙齡甲鵬
在室溫下，向2-氨基-5-漠-煙酸乙醋（3 g，12.98 mmol)在DMF (30血）中的溶液中添 加二甲氧基甲基二甲基胺（5.1血，38.95 mmol)。將反應(yīng)混合物在Iior下加熱過夜。將反 應(yīng)混合物用冰水（50 mL)稀釋，并用EtOAc (2X40 mU萃取。將合并的有機層用鹽水(40 mU洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)，從而獲得不需要進(jìn)一步純化即可使用的標(biāo) 題化合物（3.2 g，86%)eLCMS m/z (79化/81 化）286/288 (M+H) +。
[0033] 制備 3 5- 漠-2- [ (N-徑基-亞胺甲基)-氨基]-煙酸甲醋
在(TC下，向5-漠-2-(二甲基氨基-亞甲基氨基）-煙酸甲醋（3.2 g，ll.10 mmol)在 MeOH (30 mL)中的溶液中添加鹽酸徑胺（1.0 g，15.54 mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攬 拌1小時。將反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)，并將殘留物用水（10 mL)洗涂，過濾并干燥，從而獲 得不需要進(jìn)一步純化即可使用的標(biāo)題化合物（3 g，100%)"LCMS m/z rBr/siBr) 274/276 (M+H) +。
[0034] 制備 4 6- 漠-[1，2,4]S挫并[l，5-aM晚-8-甲酸甲醋
在室溫下，將5-漠-2-[(N-^基-亞胺甲基)-氨基]-煙酸甲醋（3 g，10.86 mmol)分批 添加至PPA (0.8 g)中。然后，將反應(yīng)混合物在120°C下加熱過夜。將反應(yīng)混合物用碳酸氨鋼 溶液巧0 mL)澤滅，并用化OAc (2X40 mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(40 mL)洗涂， 經(jīng)硫酸鋼干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠柱色譜法(combiflash)來純化，用 己燒中的40%Et0Ac洗脫從而獲得作為近白色固體的標(biāo)題化合物(0.6 g，21.42%) dLCMS m/z (79^/8iBr) 256/258 (M+H) +。
[0035] 替代制備4 在(TC下，向攬拌的5-漠-2-[(N-^基-亞胺甲基)-氨基]-煙酸甲醋（14 g，51 mmol)在 THF (100血）中的溶液中添加 S氣乙酸?。?0.8 mL，76 mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攬 拌過夜。然后，將反應(yīng)混合物用碳酸氨鋼溶液(250 mU澤滅，并用化OAc (2X250 mU萃取。 將合并的有機萃取物用鹽水(100 mU洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)。將殘留物 通過硅膠柱色譜法(combif Iash)來純化，用己燒中的30%Et0Ac洗脫從而獲得作為近白色固 體的標(biāo)題化合物（6.5 g，50%)DLCMS m/z (79化/81化）化6/化8 (M+H) +。
[0036] 制備 5 2-(5-氯-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜棚雜環(huán)戊燒
在〇°C下，向攬拌的5-氯-2-甲基-苯胺（1.5 g 10.59 mmol)在乙臘（30 mL)中的溶液 中添加亞硝酸叔下醋（1.88 mL，15.88 mmol)和雙（頻哪醇合）二棚（bispinacolato diboron)(4.03 g，15.89 mmol)。將混合物在80°C下加熱2小時。將反應(yīng)混合物在減壓下蒸 發(fā)從而獲得粗化合物，將其通過硅膠柱色譜法(combiflash)來純化，用4%乙酸乙醋/己燒 洗脫從而獲得標(biāo)題化合物（1 g，38%)eLCMS m/z 253 (M+H) +。
[0037] 制備 6 4-異丙基-苯基棚酸
在〇°C下，向攬拌的4-異丙基-苯胺（1 g 7.4 mmol)在乙臘（30 mL)中的溶液中添加 亞硝酸叔下醋（1.3 mmol)和雙(頻哪醇合)二棚（2.24 g，8.8 mmol)。將混合物 在80°C下加熱2小時。將反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)，并通過硅膠柱色譜法(combiflash)來純 化，用4%EtOAc/己燒洗脫從而獲得作為褐色固體的標(biāo)題化合物（1.2 g，99.8%) dIhNMR (400 MHzXDCb) 5 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.93-2.87 (m, IH), 1.33 (s, 12H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
[003引 制備7 4-漠-2-甲基-下-2-醇
在(TC下，向攬拌的4-漠-下酸甲醋（1 g，5.9 mmol)在二乙基酸（20 mL)中的溶液中 添加甲基漠化儀（19.9 mL，23.9 mmol),并且將混合物在室溫下攬拌1小時。將反應(yīng)混合物 用氯化錠水溶液(40 mL)澤滅，并用二乙基酸（2X20 mL)萃取。將合并的有機萃取物用飽 和鹽水溶液（20 mL)洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥、過濾并濃縮。將粗材料通過硅膠柱色譜法 (combiflash)來純化，用20%化OAc/己燒洗脫從而獲得作為淺粉色液體的標(biāo)題化合物(0.6 g,60%)0^HNMR (400 MHz, DMSO) 5 4.38 (s, IH), 3.52-3.48 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.08 (s, 6H)。
[0039] 制備 8 6-鄰甲苯基-[1，2,4]S挫并[l，5-a]郵晚-8-甲酸甲醋
在室溫下，向攬拌的6-漠-[1，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-8-甲酸甲醋（0.2 g，0.78 mmol)和鄰甲苯基棚酸（0.11 g，0.859 mmol)在二氧雜環(huán)己燒（4血）中的溶液中添加2 M 碳酸鐘（0.78血，1.56 mmol)的溶液。將反應(yīng)混合物用氣氣吹掃30分鐘，并添加 Pd(PPh3)4 (0.045 g，0.039 mmo 1)。然后，在微波中將反應(yīng)混合物在100°C下加熱1小時。在反應(yīng)完成 后，使反應(yīng)混合物通過娃藻±，將濾液用水(20 mU稀釋并且用化OAc (2X30 mU萃取。將 合并的有機萃取物用水(20 mU、鹽水(20 mU洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)。 將殘留物通過硅膠柱色譜法(combiflash)來純化，用己燒中的40%化OAc洗脫從而獲得標(biāo) 題化合物（0.11 g，52.88%)eLCMSm/z 268.1 (M+H) +。
[0040] 替代制備8 向攬拌的6-漠-[1，2,4]S挫并[l，5-a]郵晚-8-甲酸甲醋（432 g，1.69 mol)和鄰甲苯 基棚酸（252.3 g，1.855 mol)在甲苯(8.6 L)中的溶液中添加 K3PO4 (1074 g，5.05 mol)在 水(5 L)中的溶液。將反應(yīng)混合物用氮氣吹掃1小時，添加 P(Kamphos)Ch (29.87 g,0.0421 mol),并且將混合物用氮氣再次吹掃20分鐘。將反應(yīng)混合物在70°C下加熱2小時。將反應(yīng)物 冷卻至30°C，通過娃藻±過濾，并用化0Ac(3Xl L)洗涂。將濾液用水(5 L)稀釋，并將水層 用化OAc (2X2 L)萃取。將合并的有機萃取物用水(3 L)和飽和的鹽水溶液(3 L)洗涂，經(jīng) 硫酸鋼干燥，過濾并濃縮至干燥。將該粗材料(273 g)與其他批次的粗材料(330 g的批量大 小和432 g的批量大小)混合，并通過硅膠柱色譜法純化，用60-70%化OAc/己燒洗脫從而獲 得作為近白色固體的標(biāo)題化合物(354 g，28.4%) eLCMS m/z 268.1 (M+H) +。
[0041 ]基本上通過制備8的方法來制備下述化合物。
[0043]制備 10
6-(4-甲氧基-2, 6-二甲基-苯基)-[l，2,4]S挫并[1，5-曰]化晚-8-甲酸甲醋
向攬拌的6-漠-[1，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-8-甲酸甲醋（0.8 g，3.125 mmol)和2,5-二甲基4-甲氧基苯基棚酸（0.563 g，0.315 mmol)在I，4-二氧雜環(huán)己燒(12 mU中的溶液 中添加碳酸鐘（1.29 g，9.38 mmol),并將反應(yīng)物在氮氣氛圍下吹掃20分鐘。向該溶液添加 Pd(PPh3)4 (0.18 g，0.156 mmol),并在微波中將反應(yīng)混合物在100°C下加熱8小時。將反應(yīng) 混合物用化OAc (30 mL)稀釋，并用水(2X30 mU和鹽水溶液(30 mU洗涂，經(jīng)無水硫酸鋼 干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠柱色譜法(combiflash)來純化，用己燒中的 29-32%Et0Ac洗脫從而獲得作為黃色固體的標(biāo)題化合物(0.375 g，38%)DLCMSm/z 312 (M+ H) +。
[0044] 制備 11 6-(4-甲氧基-苯基）-[1，2,41二睞并「1 -S-A1郵瞄-S-巧峻甲醋
在室溫下，向攬拌的6-漠-[1，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-8-甲酸甲醋（0.5 g，1.95 mmol)和4-甲氧基苯基棚酸（0.32 g，2.1 mmol)在二氧雜環(huán)己燒(20 mU中的溶液中添加2 M碳酸鐘（0.8 g，5.8 mmol)。將反應(yīng)混合物用氣氣吹掃30分鐘，并添加 PcKP化3)2Cl2 (0.068 g，0.096 mmol)。將反應(yīng)混合物在100°C下加熱2小時。使反應(yīng)混合物通過娃藻±，并 在減壓下將濾液蒸發(fā)至干燥。獲得不需要進(jìn)一步純化即可使用的粗品（0.52 g，94%KLCMS m/z 284 (M+H)"〇
[0045] 基本上通過制備11的方法來制備下述化合物。
[0047]'制備 14
' ' ' 6-(2,6-二甲基-苯基)-[l，2,4]S挫并[1，5-曰]化晚-8-甲酸甲醋
向攬拌的6-漠-[1，2,4]S挫并[l，5-a]郵晚-8-甲酸甲醋（2 g，738 mmol)和2,3-二甲 基苯基棚酸醋（1.7 g，11.7 mmol)在二氧雜環(huán)己燒(20 mL)中的溶液中添加 K2CO3 (2.1 g， 15.6 mmol)。將混合物用氣氣吹掃30分鐘。向其添加 Pd(PI%3)2Cl2 (0.273 g，0.39 mmol), 并將混合物在l〇〇°C下加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并通過娃藻±過濾。將濾液用水 (30 mL)稀釋，并用化OAc (2X30 mL)萃取。將合并的有機萃取物用飽和鹽水溶液(20 mL) 洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥、過濾并濃縮。將粗材料通過硅膠柱色譜法(combiflash)來純化，用30% 化OAc/己燒洗脫從而獲得作為無色液體的標(biāo)題化合物(0.7 g，33.3%)DLCMS m/z 282 (M+ H) +。
[004引 制備15 (6-鄰甲苯基-[1，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-8-基)-甲醇
在-78°C下，向攬拌的6-鄰甲苯基-[1，2,4]S挫并[1，5-曰]化晚-8-甲酸甲醋（0.11邑， 0.411 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中添加 DIBAL (1.12 mL，己燒中 1.1 M，1.87 mmol)。 使反應(yīng)混合物加溫至室溫并攬拌2小時。在(TC下將反應(yīng)混合物用MeOH (4 mL)澤滅，并在室 溫下攬拌30分鐘。使反應(yīng)混合物通過娃藻±，并將濾液在減壓下濃縮，從而獲得不需要進(jìn)一 步純化即可使用的標(biāo)題化合物(0.09 g，粗品）eLCMS m/z 240.2 (M+H) +。
[0049]基本上通過制備15的方法來制備下述化合物。
[(K)加 ]表3
[0051] 制備 21
[6-(2-氣-5-甲氧基-苯基)-[l，2,4]S挫并[l，5-aM晚-8-基]-甲醇
在-78°C下，向攬拌的6-(2-氣-5-甲氧基-苯基)-[1，2,4]立挫并[l，5-a]化晚-8-甲酸 甲酯（0.4 g，l.33 mmol)在THF (15 mL)中的溶液中添加 DIBAL (6.6 mL，己燒中1 M, 6.6 mmol)。使反應(yīng)混合物加溫至室溫并攬拌過夜。在(TC下將反應(yīng)混合物用氯化錠（10 mU澤 滅，并用EtOAc (3X15 mL)萃取。將合并的有機萃取物經(jīng)硫酸鋼干燥、過濾并在減壓下蒸 發(fā)，從而獲得標(biāo)題化合物(0.38 g，100%)eLCMS m/z 274 (M+H) +。
[0052] 基本上通過制備21的方法來制備下述化合物。
[0化3] 親4
8-氯甲基-6-鄰甲苯基-[1，2,4]S挫并[l，5-a]化晚
將(6-鄰甲苯基-[1，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-8-基)-甲醇（0.09 g，0.37 mmol)溶解 于氯化亞諷（5 mL)中，并將反應(yīng)混合物在室溫下攬拌1小時。將反應(yīng)混合物在水（20 mL) 和DCM (50 mL)之間分配(partition)。將有機層用化肥化溶液（25 mL)洗涂，經(jīng)硫酸鋼干 燥，并在減壓下蒸發(fā)，從而獲得標(biāo)題化合物(0.07 g，粗品）。LCMS m/z 258.1 (M+H) +。
[0055]基本上通過制備23的方法來制備下述化合物。
[0化6] 表5
[0057]制備 27 8-(漠甲基)-6-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基）[1，2,4]S挫并[l，5-aM晚
在0°C下，向[6-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-U，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-8-基]-甲 醇（0.200 g，0.704 mmol)在DCM (6 血）中的溶液中添加 PBn (0.1 血，0.84 mmol)。使混 合物在室溫下攬拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至〇°C，用飽和的碳酸氨鋼溶液(20 mL)澤滅， 并用DCM (3X20 mU萃取。將合并的有機萃取物用鹽水溶液（15 mL)洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥、 過濾并蒸發(fā)至干燥，從而獲得標(biāo)題化合物（0.250 g，粗品KLCMS m/z rBr/siBr) 346/ 348 (M+H)+。
[005引基本上通過制備27的方法來制備下述化合物。
[0化9] 親fi L UUOU」 制爸3U
(S)-3-[4-(6-鄰甲苯基-[1，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-烘酸 乙醋
在室溫下，向攬拌的8-氯甲基-6-鄰甲苯基-[1，2,4]S挫并[l，5-a]化晚（0.07 g， 0.27 mmol)和（5)-3-(4-?基-苯基）-己-4-烘酸乙醋（W005/086661) (0.06 g，0.27 mmol)在乙臘（10 mL)中的溶液中添加碳酸飽（0.409 g，1.25 mmol)。將反應(yīng)混合物在室 溫下攬拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾并在減壓下蒸發(fā)。將殘留物用化OAc (15 mU稀釋，將有 機層用水(20 mU、鹽水(20 mU洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)。將殘留物通過 硅膠柱色譜法(combifIash)來純化，用己燒中的35%化OAc洗脫從而獲得標(biāo)題化合物(0.08 g，80.：34%)。LCMS m/z 454.3 (M+H) +。
[0061 ]基本上通過制備30的方法來制備下述化合物。 「nrw7l 擊 7
[0063]制備 38
6-(4-二甲氧基甲基-苯基)-[l，2,4]S挫并[l，5-a]郵晚-8-甲酸甲醋
在(TC下，向攬拌的6-(4-甲酯基-苯基）-[l，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-8-甲酸甲醋 (0.8 g，2.84 mmol)在MeOH (20 mL)中的溶液中添加原甲酸S甲醋（4 mL)和對甲苯橫酸 (0.05 g)。使反應(yīng)混合物加溫至室溫并攬拌I小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，并通過硅膠 柱色譜法純化，用己燒中的30%化OAc洗脫（1.0 g，100%)DLCMS m/z 328 (M+H) +。
[0064]制備 39 4-(8-漠甲基-[1，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-6-基)-苯甲醒
向攬拌的[6-(4-二甲氧基甲基-苯基)-[l，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-8-基]-甲醇（0.4 g，1.33 mmol)在DCM (20 mU中的溶液中添加 S苯基麟（0.52 g，l.9 mmol),并將混合物 冷卻至0°C。分批添加四漠化碳（0.66 g，1.9 mmol)并將混合物在室溫下攬拌過夜。將反 應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，并將材料通過硅膠柱色譜法來純化，用己燒中的30%化OAc洗脫從而 獲得標(biāo)題化合物(0.75 g，59.5%)</H NMR (400 MHz、CDCl3) 5 8.83 (S, 1H), 8.43 (S, IH), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (s, IH), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (s, IH), 4.93 (s, IH)。
[00化]制備40 (S)-3-{4-[6-(4-二氣甲基-苯基)-[l，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-烘酸乙醋
在室溫下，將(S)-3-{4-[6-(4-甲酯基-苯基)-[l，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-8-基甲氧 基]-苯基}-己-4-烘酸乙醋（0.17 g，0.36 mmol)與二乙基氨基S氣化硫(0.5 mU合并在 DCM (20 mU中，并將反應(yīng)混合物攬拌2小時。將混合物在水（20血)和DCM (50 mU之間分 配，并將有機層分出、干燥并在減壓下蒸發(fā)。將粗材料通過硅膠柱色譜法來純化，用己燒中 的25%化OAc洗脫從而獲得標(biāo)題化合物(0.11 g，61.7%)eLCMS m/z 490 (M+H) +。
[0066]制備 41 (S)-3-(4-{6-[4-(氯基-二甲基-甲基)-苯基]-[1，2,4];挫并[l，5-a]郵晚-8-基甲氧 基}-苯基)-己-4-烘酸乙醋
在室溫下，向攬拌的2-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜棚雜環(huán)戊燒-2-基）-苯基]-丙臘（0.24 g，0.542 mmol)和（S)-3-[4-(6-漠-[1，2,4]S挫并[l，5-a]化晚- 8-基甲氧基）-苯基]-己-4-烘酸乙醋（0.157 g，0.597 mmol)在1,4-二氧雜環(huán)己燒（10 mU中的溶液中添加2 M碳酸鐘(0.542 mL，l.084 mmol)。將反應(yīng)混合物在氮氣氛圍下吹掃 20分鐘，并在室溫下添加 Pd(PI%3)2Cl2 (0.018 g，0.0271 mmol)。將反應(yīng)混合物在100°C下 加熱1小時。將反應(yīng)混合物通過娃藻±過濾，并用化0Ac(2X20 mL)洗涂。將濾液用冷水(2X 10 mU和鹽水溶液（10 mU洗涂，經(jīng)無水硫酸鋼干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將粗材料通過娃 膠柱色譜法(combiflash)來純化，用己燒中的20-50%Et0Ac洗脫從而獲得作為淺黃色糖漿 的標(biāo)題化合物(0.11 g，40%)。LC-MS m/z 507 [M+扣+。
[0067]基本上通過制備41的方法來制備下述化合物。 「nOAQl 主 O Luuoy」 明話4/
(S)-3-{4-[6-(5-氯-2-甲基-苯基）-[l，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-8-基甲氧基]-苯 基}-己-4-烘酸乙醋
向攬拌的（S)-3-[4-(6-漠-[1，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-烘 酸乙醋（0.25 g，0.565 mmol)和2-(5-氯-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜 棚雜環(huán)戊燒（0.142 g，0.565 mmol)在二氧雜環(huán)己燒（20 mL)中的溶液中添加2 M K20)3 (0.7 血，1.13 mmol)。將混合物用氣氣吹掃30分鐘，添加 Pd(PI%3)4 (0.032 g，0.028 mmol) 并將混合物在l〇〇°C下加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并通過娃藻±過濾。將濾液用水 (30 mL)稀釋，并用化OAc (2X20 mL)萃取。將合并的有機萃取物用飽和鹽水溶液(20 mL) 洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥、過濾并濃縮。將粗材料通過硅膠柱色譜法(combiflash)來純化，用75% 化OAc/己燒洗脫從而獲得標(biāo)題化合物(0.15 g，54%)eLCMS m/z 488 (M+H) +。
[0070] 基本上通過制備47的方法來制備下述化合物。
[0071] 親9
[0072] 制備 50 (S)-3-{4-[6-(4-異丙基-苯基)-[l，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-烘酸乙醋
向攬拌的3-[4-(6-漠-[1，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-烘酸乙 醋（0.25 g，0.56 mmol)和4-異丙基-苯基棚酸（0.28 g，l.13 mmol)在甲苯（12 mL)和 EtOH (3 mL)中的溶液中添加2 M K2CO3 (0.56 mL，1.13 mmol)。將混合物用氣氣吹掃30分 鐘，添加 Pd(P化3)4 (0.065 g，0.05 mmol)并將混合物在100°C下加熱16小時。將反應(yīng)混合物 冷卻至室溫并通過娃藻±過濾。將濾液用水(20 mL)稀釋，并用化OAc (2X20 mL)萃取。將 合并的有機萃取物用飽和鹽水溶液（10 mL)洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥、過濾并濃縮。將粗材料通 過硅膠柱色譜法(combiflash)來純化，用50%化OAc/己燒洗脫從而獲得作為黃色液體的標(biāo) 題化合物（0.2 g，73.52%)eLCMS m/z 482 (M+H) +。
[0073] 制備 51 (S)-3-{4-[6-(4-氯基甲氧基-2-甲基-苯基)-[l，2,4]S挫并[l，5-a]郵晚-8-基甲氧 基]-苯基}-己-4-烘酸乙醋
在室溫下，向攬拌的（5)-3-{4-[6-(4-徑基-2-甲基-苯基)-[l，2,4]S挫并[l，5-a]化 晚-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-烘酸乙醋（0.25 g，0.53 mmol)在乙臘（20血）中的溶液中 添加漠乙臘（0.319 g，2.6 mmol)和碳酸鐘（0.146 g，l.06 mmol)。將反應(yīng)混合物在100°C 下攬拌4小時。將反應(yīng)混合物用水(10 mL)稀釋，并用化OAc (2X20 mL)萃取。將合并的有機 萃取物用水（10 mL)和鹽水(10 mU洗涂，經(jīng)無水硫酸鋼干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗材料通過娃 膠柱色譜法kombiflash)來純化，用己燒中的60%Et0Ac洗脫從而獲得作為無色粘性固體的 標(biāo)題化合物(0.18 g，66.6%)eLC-MS m/z 509 [M+扣+。
[0074] 制備 52 (S)-3-{4-[6-(4-二氣甲氧基-2-甲基-苯基)-[l，2,4]S挫并[l，5-a]郵晚-8-基甲氧 基]-苯基}-己-4-烘酸乙醋 在室溫下，向規(guī)斤的^ W-3-14-Lb-
甲m駐-Z-甲駐-本駐片[1，2，4]S挫并[1， 5-a]化晚-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-烘酸乙醋（0.25 g，0.53 mmol)在DMF (10 mL)中的 溶液中添加1-氯-1,1-二氣丙酬（0.249 g，l.5 mmol)和碳酸飽（0.346 g，l.06 mmol)。將 反應(yīng)混合物在80°C下攬拌2小時。將反應(yīng)混合物用水（10 mL)稀釋，并用化OAc (3X20 mL) 萃取。將合并的有機層經(jīng)無水硫酸鋼干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將粗材料通過硅膠柱色譜法 (combiflash)來純化，用己燒中的50%Et0Ac洗脫從而獲得作為無色粘性固體的標(biāo)題化合物 (0.120 g，66.6%)〇LC-MS m/z 520 [M+扣+。
[0075] 制備 53 (S)-3-(4-{6-[4-(3-甲橫酷基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-[1，2,4]S挫并[1，5-曰]化晚- 8-基甲氧基}-苯基)-己-4-烘酸乙醋
在80°C下，將(5)-3-{4-[6-(4-徑基-2-甲基-苯基)-[1，2,4]立挫并[l，5-a]化晚-8-基 甲氧基]-苯基}-己-4-烘酸乙醋（0.15 g，0.31 mmol)、甲苯-4-橫酸3-甲橫酷基-丙醋 (0.28 g，0.95 mmol)和碳酸鐘（0.129 g，0.95 mmol)在乙臘（15 mU中的混合物攬拌過 夜。將反應(yīng)混合物用水(50 mU稀釋，并用化OAc (2X30 mU萃取。將合并的有機萃取物用 飽和的鹽水溶液(20 mL)洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將粗材料通過硅膠柱色 譜法(combiflash)來純化，用90%Et0Ac/己燒洗脫從而獲得作為近白色固體的標(biāo)題化合物 (0.15 g,83.3%)〇LCMS m/z 590 (M+H)"〇
[0076] 制備 54 (5)-3-(4-{6-[4-(3-徑基-3-甲基-下氧基)-2-甲基-苯基]-[1，2,4]S 挫并[l，5-a]化 晚-8-基甲氧基}-苯基)-己-4-烘酸乙醋
在80 °C下，將。尸3-14-L 6-H-清巷-；^-中巷-本巷尸L1，:^ 4」二嘴開[1，5-a ]化晚-8-基 甲氧基]-苯基}-己-4-烘酸乙醋（0.1 g，0.21 mmol)、4-漠-2-甲基-下-2-醇（0.106 g， 0.63 mmol)和碳酸飽（0.136 g,0.42 mmol)在乙臘（15 mL)中的混合物攬拌4小時。將反 應(yīng)混合物用水(20 mL)稀釋，并用化OAc (2X20 mL)萃取。將合并的有機層用飽和的鹽水溶 液（20 mL)洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將粗材料通過硅膠柱色譜法 (combiflash)來純化，用70%化OAc/己燒洗脫從而獲得作為褐色固體的標(biāo)題化合物(0.09 g,81.8%)〇LCMS m/z 556 (M+H)"〇
[0077] 實施例1 (S)-3-[4-(6-鄰甲苯基-[1，2,4]S挫并[l，5-a]郵晚-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-烘酸
在室溫下，向攬拌的（S)-3-[4-(6-鄰甲苯基-[1，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-8-基甲氧 基)-苯基]-己-4-烘酸乙醋（0.11 g，0.23 mmol)在MeOH (4 mU中的溶液中添加5.0 M氨 氧化鋼溶液（0.23 mL，1.17 mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攬拌3小時。將反應(yīng)混合物在減 壓下濃縮。將獲得的殘留物用二乙基酸（2 X 2 mL)磨碎，干燥并用水巧址)稀釋。將水溶 液用巧樣酸中和（pH~7)。將沉淀的固體過濾并干燥，從而獲得作為白色固體的標(biāo)題化合 物（0.061 g，49.3%)nLCMS m/z 426.2 (M+H)\1hNMR (400 MHz'CDCh) 5 12.1 (bs, 1H), 8.90 (s, IH), 8.55 (s, IH), 7.70 (s, IH), 7.33-7.26 (m, 6H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.93 (m, IH), 2.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)。
[0078]基本上通過實施例1的方法來制備下述化合物。
[0080]替代制備實施例1 在0-1 (TC下，經(jīng)20分鐘的時間向攬拌的（S)-3-[4-(6-鄰甲苯基-[1，2，4]S挫并[1，5-曰]化晚-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-烘酸乙醋（458 g，l.Ol mol)在化OH (9.1 L)中的溶液 中添加氨氧化鋼（201.9 g，5.04 mol)在水（2 L)中的溶液。將反應(yīng)混合物加溫至25°C并 攬拌4小時。將混合物濃縮至干燥，溶解于水（4 L)中并攬拌1小時。獲得清澈溶液。添加 DCM (4 L)，并將混合物攬拌15分鐘。獲得乳液，并將混合物濃縮至約4.5 L的體積。將溶液用二 乙基酸（3 X 2.5 L)洗涂。分出水層并將其冷卻至0°C。通過添加飽和的巧樣酸溶液將pH 調(diào)節(jié)至4.7。將混合物攬拌1小時，過濾并用水(4X10 L)洗涂，從而獲得近白色固體。將材料 再溶于化OAc (5 L)中，過濾并濃縮，從而獲得標(biāo)題化合物(321.6 g，75%)eLCMS m/z 426.2 (M+H) +。
[0081 ] 實施例4 (S)-3-{4-[6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-[l，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-烘酸
向（S)-3-{4-[6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基）-[l，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-8-基甲氧 基]-苯基}-己-4-烘酸乙醋（0.29 g，0.6 mmol)在化OH (15血）中的溶液中添加5 N化OH (0.3 mL，l.Smmol)。將混合物在室溫下攬拌2小時。將混合物蒸發(fā)至干燥，將殘留物用戊燒 洗涂，干燥并再溶于水(5 mL)中。將溶液用飽和的巧樣酸溶液酸化至約抑5。將沉淀的固體 過濾，用水洗涂并干燥，從而獲得作為近白色固體的標(biāo)題化合物(0.115 g，42.5%) dLCMS m/ Z 455 (M+H)"；^H NMR (400 MHz, DMSO) 5 12.18 (bs, IH), 8.87 (s, IH), 8.53 (s, IH), 7.66 (s, IH), 7.28-7.23 (m, 3H), 7.01-6.99 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.87 (s, IH), 6.86-6.84 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.73 (s, 2H), 3.95 (s, IH), 3.77 (s, 3H), 2.57-2.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.76 (s, 3H);HPLC 純度-99.430/0。 [0082]基本上通過實施例4的方法來制備下述化合物。 r00831 夫 n L0084」 實施例13
(S)-3-{4-[6-(4-氯基-苯基)-[l，2,4]S挫并[l，5-a]郵晚-8-基甲氧基]-苯基}-己- 4-烘酸
在室溫下，向攬拌的（S)-3-{4-[6-(4-氯基-苯基)-[l，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-8-基 甲氧基]-苯基}-己-4-烘酸乙醋（0.1 g，0.21 mmol)在二氯乙燒（10 mU中的溶液中添加 =甲基氨氧化錫（0.19 g，l.04 mmol)。將反應(yīng)混合物回流過夜。將混合物濃縮并通過硅膠 柱色譜法純化，使用DCM中的3% MeOH洗脫從而獲得作為白色固體的標(biāo)題化合物（0.03邑， 32〇/〇)eLCMS m/z 437.4 (M+H) + ;Ihnmr (400 MHz, ds-DMSO) 5 12.1 (bs, 1H), 9.46 (S, IH), 8.60 (s,郵，8.16 (s,郵，8.04-7.96 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.94 (bs, IH), 2.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H)。
[0085]基本上通過實施例13的方法來制備下述化合物。 「OOAAl 車19 L 0087 J 實施例17
(S)-3-{4-[6-(4-甲橫酷基-苯基)-[l，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-8-基甲氧基]-苯基}- 下酸
在室溫下，向3-{4-[6-(4-甲橫酷基-苯基）-[l，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-8-基甲氧 基]-苯基}-己-4-烘酸乙醋（0.07 g，0.15mmol)在THF:也0 (7:3，5血)的溶液中添加3 M LiOH (0.012 mL，0.2 mmol),并將混合物攬拌3小時。將混合物蒸發(fā)至干燥，并且將殘留物 用戊燒洗涂，干燥并再溶于水(5 mL)中。將溶液用飽和的巧樣酸溶液酸化至約抑5。將沉淀 的固體過濾，用水洗涂并干燥，從而獲得作為白色固體的標(biāo)題化合物（0.047 g，70.1%)。 LCMS m/z 490 (M+H) + ;1h 醒R (400 MHz, ds-DMSO) 5 12.2 (bs, 1H), 9.46 (S, 1H), 8.60 (s, IH), 8.16 (s, IH) 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 3.94 (m, IH), 2.5 (m, 2H), 1.76 (s, 3H);純度HPLC: 95.832〇/〇。
[008引基本上通過實施例17的方法來制備下述化合物。
[0089] 表13
[0090] 實施例20 (S)-3-{4-[6-(4-二氣甲氧基-2-甲基-苯基)-[l，2,4]S挫并[l，5-a]郵晚-8-基甲氧 基]-苯基}-己-4-烘酸
向攬拌的（S)-3-{4-[6-(4-二氣甲氧基-2-甲基-苯基)-[l，2,4]S挫并[l，5-a]郵晚- 8-基甲氧基]-苯基}-己-4-烘酸（0.120 g，0.23 mmol)在甲苯:水（8:2, 5血）中的溶液 中添加氨氧化裡（0.029 g，0.69 mmol),并將混合物在室溫下攬拌5小時。將反應(yīng)混合物在 減壓下蒸發(fā)，從而獲得固體，并且將固體用正戊燒(3X5 mU洗涂，用巧樣酸溶液（10 mL)中 和并過濾，從而獲得作為近白色固體的標(biāo)題化合物（0.030 g，25%)DLCMS m/z 492 (M+H r;iH NMR (400 MHz, ds-DMSO) 5 12.2 (bs, IH), 8.99 (s, IH), 8.58 (s, IH), 7.68 (s, IH), 7.45 (s, IH), 7.39-7.37 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.28-7.26 (m, 2H),7.17 (s, IH), 7.12-7.08 (m, IH), 7.03-6.99 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.94 (s, IH), 2.58-2.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.76-1.76 (s, 3H), 1.22 (s, 2H);HPLC純度：98.42〇/〇。
[0091] GPR40:信息 最近由化gasumi報道的使用轉(zhuǎn)基因小鼠在膜島素 II啟動子的控制下過度表達(dá)人體 GPR40基因的研究結(jié)果進(jìn)一步支持下述觀點:GPR40在體內(nèi)GDIS和血漿葡萄糖水平的調(diào)節(jié)中 起到了重要的作用，尤其是在膜島素抵抗的曬齒動物模型中。Nagasumi K等人， Overexpression of GPR40 in pancreatic 0-cells augments glucose-stimulated insulin secretion and improves glucose tolerance in norm曰I and di曰betic mice, Diabetes 58: 1067-1076, 2009。還參見化iscoe CP等人，The o;rphan G protein-coupled receptor GPR40 is activated by medium and long chain fatty acids, Journal Biological Qiemishy 278: 11303 - 11311, 2003。運些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了下 述觀點：可W特別期望開發(fā)新的GPR40調(diào)節(jié)劑化合物W用于T2D的治療。
[OOW] 試驗 巧通量初步試驗 基本上如下所述地測試實施例1至20。
[0093] 運些試驗用于通過測量細(xì)胞內(nèi)巧水平的提高來篩選化合物，當(dāng)配體結(jié)合并激活 GPR40時導(dǎo)致所述細(xì)胞內(nèi)巧水平的提高，由此證明了 GPR40激動劑的效能和功效。將過度表 達(dá)人體GPR40 CDNA的皿K293細(xì)胞用于所述研究，所述細(xì)胞在37°C和5% 0)2下保持在補充有 10% FBS和800 iig/ml的遺傳霉素的W3:l的比例的達(dá)爾伯克氏改良伊格爾氏培養(yǎng)基與F12 培養(yǎng)基中。在試驗緩沖液（IX皿SS化ank's平衡鹽溶液)和20 mM肥PES(4-(2-^基乙基)-1-贓嗦乙橫酸））中，在存在或不存在0.1%不含脂肪酸的BSA的情況下使用化Icium 4 Dye試 驗試劑盒(Molecular Devices)進(jìn)行激動劑試驗。使用巧光成像讀板儀(FLIPR)作為細(xì)胞內(nèi) 巧的提高來測量受體激活。將超出基線的巧光最大改變用于測定激動劑響應(yīng)。使用Excel Fit軟件(第4版；IDBS)通過繪制濃度VS相對巧光單位(RRJ)來計算化合物的ECsg值?；谂c 天然配體亞油酸相比化合物所展現(xiàn)出的最大響應(yīng)來計算百分比功效。當(dāng)在該試驗中檢驗 時，實施例1的受試化合物具有146 nM( ± 15.4，n=6)的EC日日和70.5%的功效（±0.821，n=2)。 運些結(jié)果進(jìn)一步證明了該化合物作為GPR40激動劑的所期望的效能和功效。（平均值±SEM; SEM =該平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差）。實施例1至20展現(xiàn)出對于巧通量初步試驗而言小于500 nM的 ECso值，并且展現(xiàn)出>35%的功效。
[0094] 選擇性試驗 過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)a、S和丫功能試驗 由于已知GPR40通過結(jié)合至PPAR 丫的配體而激活，所W在Gal4 PPARa、Gal4 PPARS和 PPAR 丫報告子(reporter)試驗中檢驗示例化合物W確定示例化合物對于PPAR受體的選擇 性。使用化gene用多種受體和報告子質(zhì)粒轉(zhuǎn)染源自非洲綠猴的腎組織的CVl細(xì)胞。對于Gal4 PPARa和Gal4 PPARS試驗，將含有酵母轉(zhuǎn)錄蛋白Gal4響應(yīng)元件的五個串聯(lián)副本（tandem copies)的報告子質(zhì)粒(在由腺病毒的主要晚期啟動子驅(qū)動的蛋火蟲巧光素酶基因的上游 克?。┡cSimian Virus 40(SV40巧E動的構(gòu)成性地表達(dá)含有Gal4 DNA結(jié)合域(D抓)和PPARa 或PPARS配體結(jié)合域的雜交蛋白的質(zhì)粒一起轉(zhuǎn)染。對于PPAR 丫試驗，將均由巨細(xì)胞病毒 (CMV)啟動子驅(qū)動的編碼PPAR 丫和RXRa的質(zhì)粒與含有由TK啟動子驅(qū)動的巧光素酶報告子 CDNA和受體響應(yīng)元件（2 X PPRE)的質(zhì)粒一起轉(zhuǎn)染。細(xì)胞在T225 cm2細(xì)胞培養(yǎng)燒瓶中在帶有 5%木炭剝離的FBS和用于個別試驗的特異性質(zhì)粒的DMEM培養(yǎng)基中轉(zhuǎn)染。在過夜培養(yǎng)后，將轉(zhuǎn) 染的細(xì)胞膜蛋白酶化，在含有5%木炭剝離的FBS的DMM培養(yǎng)基中點板于不透明的96孔盤中 (15,000細(xì)胞/孔），培養(yǎng)4小時并暴露于W半對數(shù)稀釋的0.17礎(chǔ)至10咖的受試化合物或參 比化合物。與化合物培養(yǎng)24小時后，使細(xì)胞裂解并通過發(fā)光測定巧光素酶活性作為受體激 活的量度。將數(shù)據(jù)擬合成四參數(shù)擬合的logistics模型W測定EC50值。相對于用10咖適當(dāng) 的PPAR激動劑參比化合物(2-甲基-2-(4-{2-甲基-3-[2-(苯基幾基)-4-(S氣甲氧基)苯氧 基]丙氧基}苯氧基)丙酸)獲得的最大刺激來測定最大百分比刺激。<20%的功效被認(rèn)為是陰 性的。在上文描述的特異性PPAR共轉(zhuǎn)染(CTF)功能試驗中，當(dāng)檢驗高至10測時，對于PPARa、 PPARS而言功效是陰性的，并且用實施例1的化合物檢測到PPAR丫。因此，運些試驗支持了下 述觀點:示例化合物對于PPAR功效如期望是陰性的。
[0095] 對GPR-40的體外結(jié)合親和力 運行使用自制放射性標(biāo)記(5 nM [化](TAK-875))和由過度表達(dá)人體GPR40化GPR40)構(gòu) 造的皿K293細(xì)胞制備的膜的快速洗濾的放射性配體競爭結(jié)合試驗，從而測定受試化合物的 平衡解離常數(shù)化1)。將競爭曲線繪制為特異性抑制百分比VS化合物濃度，并使用具有可變 斜率的四參數(shù)非線性回歸擬合進(jìn)行分析。使用Cheng-Prusoff方程Ki = IC5〇/(l + (D/Kd))計 算Ki值，其中ICso是導(dǎo)致50%結(jié)合抑制的化合物濃度，D是試驗中使用的放射性配體的濃度， 并且Kd是所述受體和所述放射性配體的平衡解離常數(shù)，其由飽和結(jié)合分析實驗測定（[ 3H] TAK-875的Kd = 6.2)。參見化eng, Y.和Prusoff，W.H. (1973) '書elationsMp between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (ICso) of an enzymatic reaction''，Biochem Pharmacol 22 (23):3099-3108。（平均值±56]?;56]\1 =該平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差）。對于實施例l，Ki=24.6 nM ±4.51，n=6。運些數(shù)據(jù)證明，實施例1的化合物是人體GPR40的高親和力配體。
[0096] 采用1% FBS的人和小鼠0-抑制蛋白激動劑試驗W測定0-抑制蛋白的募集： 胚腎化EK293)-hFFARl細(xì)胞購自DiscoveRx。表達(dá)mFFARl的人骨肉瘤（U20S)細(xì)胞由 DiscoveRX開發(fā)。運些細(xì)胞共同表達(dá)Prolink (PK)標(biāo)記的GPR40和Elnzyme Acceptor巧A)標(biāo) 記的e-抑制蛋白融合蛋白。如果GPR40的激活刺激0-抑制蛋白的募集，運將迫使0-半乳糖巧 酶(B-gal)酶片段互補，形成B-gal酶，所述B-gal酶使用DiscoveRx F*athHunte;r檢測試劑盒 生成化學(xué)發(fā)光信號。在含有1% FBS(胎牛血清）的培養(yǎng)基中，將細(xì)胞W5,000細(xì)胞/孔在384孔 板中培養(yǎng)過夜。將在DMSO中連續(xù)稀釋的化合物(2x稀釋W(xué)產(chǎn)生20個濃度)逐步降低地在含 有1% FBS(胎牛血清）的培養(yǎng)基中稀釋并添加至細(xì)胞中，最終的最高濃度由100 yM起始。在 添加化合物后，在5% C02培養(yǎng)箱中在37°C下培養(yǎng)細(xì)胞90分鐘，并添加 DiscoveRX試劑盒檢測 試劑。在室溫下培養(yǎng)1小時后，用化vision讀取器確定化學(xué)發(fā)光信號的測量。將數(shù)據(jù)擬合成4 參數(shù)擬合的logistics W測定ECso值;相對于在1 yM下TAK875的最大響應(yīng)來測量%活性。對于 hGPR40 b-抑制蛋白，實施例1具有47.4 nM( ± 14.4，n=4)的EC日日，其中％刺激最大值(FA)為 163 ( ± 11.3，n=4)，和4.02 nM( ± 1.97，n=5)的mGPR40 b-抑制蛋白，其中％刺激最大值(FA) 為160 ( ± 7.71，n=5)。（平均值± SEM; SEM =該平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差）。運些數(shù)據(jù)表明實施例1 的化合物是可W通過e-抑制蛋白途徑發(fā)出信號的GPR40激動劑。
[0097] Zucker fa/化大鼠中的急性口服葡萄糖耐量試驗(OGTT) 在Wl.0、3.0和10mg/kg口服給藥材料l和21天后，在Zuckerfa/fa大鼠（膜島素耐性 的曬齒動物模型）中進(jìn)行0GTT。1 mg/kg的TAK875充當(dāng)陽性對照物。在化合物給藥后一小時 進(jìn)行0GTT，其在葡萄糖給藥后10、20、40、60和120分鐘時采取血樣用于測定葡萄糖和膜島素 水平。葡萄糖降低的AUC對于所有受試的實施例1的化合物的劑量（1、3和10 mg/kg)W及使 用陽性對照物均是統(tǒng)計學(xué)顯著的(P< 0.05)。膜島素 AUC顯示出在OGTT過程中的劑量依賴性 升高;盡管運些值并不是統(tǒng)計學(xué)顯著的。葡萄糖降低的邸90為3.3 mg/kg。運些發(fā)現(xiàn)表明，在 用實施例1 口服給藥后，在Zucker fa/化大鼠中觀察到葡萄糖降低活性。
[0098] 體內(nèi)功效:腹腔內(nèi)葡萄糖耐量試驗(IPGTT) 為了檢驗實施例1至20在體內(nèi)激活GPR40從而產(chǎn)生期望的葡萄糖降低功效(即血漿葡萄 糖水平降低）的能力，完成了腹腔內(nèi)葡萄糖耐量測試（ipGTT)研究，并且下文顯示出受試化 合物的數(shù)據(jù)。
[0099] 將雄性Ba化/c(A化ino小鼠）小鼠（8-9周齡)單獨飼養(yǎng)，并任意喂食常規(guī)曬齒類動 物飼料和水。將動物稱重;通過體重隨機分組;并且記錄它們每日的體重。每日用帶有甲基 纖維素和吐溫-80的制劑對動物給藥。在研究前夜，使動物禁食。在早晨，在葡萄糖耐量試驗 (葡萄糖2 g/kg，腹腔內(nèi)）之前60分鐘，用化合物或者單獨的載體(vehiC1 e)對動物口服給 藥。在葡萄糖負(fù)荷后〇、3、7、15、30和60分鐘由尾部采血測定血糖水平。對于每次治療，將t=0 至t=60分鐘的血糖波動曲線用于積分曲線下的面積(AUC)。相對于載體組的AUC，由化合物 的八11(：數(shù)據(jù)計算葡萄糖的百分比降低。將受試化合物^0.3、1.0、3.0、10、30或者100 111邑/1^ 口服給藥，并且將陽性對照物（3-[4-( 2-甲基-苯甲氧基）-苯基]-己-4-烘酸，參見 W02005086661 (TAK875))W10 mg/kg給藥。在30和60分鐘的時間點，與使用載體對照物所 實現(xiàn)的葡萄糖水平相比，使用10、30和100 mg/kg劑量的實施例1的葡萄糖水平顯著降低。在 30和60分鐘的時間點，陽性對照物的葡萄糖水平降低?；谄咸烟墙档偷腁UC的該化合物的 EDso為7.9 mg/kg。來自該研究的結(jié)果表明，通過實施例1激活GPR40導(dǎo)致了體內(nèi)抗糖尿病功 效。
[0100] 可W容易地根據(jù)本領(lǐng)域已知的公認(rèn)實踐（例如在Remington'S "Pharmaceutical Sciences", Gennaro, Ed., Mack Publishing Co. Easton Pa. 1990中找到的）將本發(fā)明 的示例化合物配制為藥物組合物，例如片劑、固體或者凝膠填充的膠囊劑、粉劑、混懸劑或 者溶液。該組合物還可W包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑和稀釋劑。
[0101] 優(yōu)選的藥物組合物被配制為片劑或膠囊劑用于口服給藥。片劑或膠囊劑可W治療 糖尿病(特別是II型糖尿?。┑挠行Я堪景l(fā)明的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是， 可W將式I的化合物與一種或多種額外的治療劑進(jìn)行給藥?？蒞優(yōu)選將藥物組合物配制成 包含式I的化合物和一種或多種額外的治療劑。額外的治療劑為例如二甲雙脈。
[0102] 將藥物組合物W治療糖尿病(更特別是II型糖尿?。┑挠行Я拷o藥至患者。如本文 中所用的"有效量"是指如通過醫(yī)療服務(wù)提供者確定對治療患者有效的適當(dāng)?shù)牧炕蛘邉┝俊?通常，適當(dāng)?shù)膭┝繉笥诩s1 ng/kg至小于約100 mg/kg的本發(fā)明的化合物。
【主權(quán)項】
1. 下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中， R1選自 Η、CH3、CN、-CH2CN、-C (CH3) 2CN、F、C1 和Br; R2選自 Η、-Ο (C1-C3 亞烷基）R4、-CH2CN、CN、-OCH3、CF2、_C (CH3) 2CN、-C (CH3) 2、_S (Ο) 2CH3、_S (0)2順2 和-〇CF2; R3選自H、CH3和-〇CH3;并且 R4選自 H、-C (CH3) 2CN、-〇CH3、_S (0) 2CH3、CN、和-C (CH3) 2〇H 〇2. 如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物為： 其中，R1選自 Η、CH3、CN、-CH2CN、-C (CH3) 2CN、F、C1 和Br; R2選自 Η、-Ο (CrCs 亞烷基）R4、-CH2CN、CN、-〇CH3、CF2、_C (CH3) 2CN、-C (CH3) 2、_S (Ο) 2CH3、-S (0)2順2 和-OCF2; R3選自H、CH3和-〇CH3;并且 R4選自 Η、-C (CH3) 2CN、-〇CH3、-S (Ο) 2CH3、CN和-C (CH3) 2〇H 〇3. 如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自H、CH3、F和Cl。4. 如權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2選自H、-0 (Ci-C3 亞烷基）R4、_0CH3、_0CF2 和-C (CH3) 2 〇5. 如權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3選自Η和CH3。6. 如權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4選自H、-S (0) 2CH3、-C (CH3) 2OH 和-〇CH3 〇7. 如權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自Η和CH3。8. 如權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2選自H、-0 (&-C3 亞烷基)R4 和 C(CH3)2。9. 如權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是CH3，R2是 H，并且R3是H。10. 如權(quán)利要求9所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物是（S)-3-[4-(6-鄰甲苯基-[1，2，4 ]三唑并[1，5-a ]吡啶-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸。11. 藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑。12. 在患者中治療由GPR 40激活調(diào)節(jié)的病況的方法，其包括對需要治療的患者給藥有 效量的如權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。13. 在患者中治療II型糖尿病的方法，其包括對需要治療的患者給藥有效量的如權(quán)利 要求1至10中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。14. 如權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療。15. 如權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療II型 糖尿病。16. 中間體化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述中間體化合物為：其中， R選自Cl_4烷基、Cl_4鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、Cl_4烷基-C3-6環(huán)烷基、苯基和Cl_5烷基 苯基； R1選自 Η、CH3、CN、-CH2CN、-C (CH3) 2CN、F、C1 和Br; R2選自 Η、-Ο (CrCs 亞烷基）R4、-CH2CN、CN、-〇CH3、CF2、_C (CH3) 2CN、-C (CH3) 2、_S (Ο) 2CH3、-S (0)2順2 和-0CF2; R3選自H、CH3和-〇CH3;并且 R4選自 Η、-C (CH3) 2CN、-〇CH3、-S (Ο) 2CH3、CN和-C (CH3) 2〇H 〇17. 根據(jù)式II的中間體化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， R選自Cl-4烷基、Cl-4鹵代烷基、C3_6環(huán)烷基、Cl-4烷基 -C3_6環(huán)烷基、苯基和Cl-5烷基 苯基； R1選自 Η、CH3、CN、-CH2CN、-C (CH3) 2CN、F、C1 和Br; R2選自 H、-0 (C1-C3 亞烷基）R4、-CH2CN、CN、-OCH3、CF2、_C (CH3) 2CN、-C (CH3) 2、_S (0) 2CH3、_S (0)2順2 和-〇CF2; R3選自H、CH3和-〇CH3;并且 R4選自 H、-C (CH3) 2CN、-〇CH3、_S (0) 2CH3、CN和-C (CH3) 2〇H 〇18. 如權(quán)利要求16至17中任一項所述的中間體化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是 013，妒是!1，并且1? 3是!1。19. 如權(quán)利要求16至18中任一項所述的中間體化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R選 自甲基、乙基、苯基和苯甲基。20. 用于制備如權(quán)利要求2至10中任一項所述的化合物的方法，所述方法包括使式II的 化合物去酯化；其中， R1選自 Η、CH3、CN、-CH2CN、-C (CH3) 2CN、F、C1 和Br; R2選自 Η、-0 (CrCs 亞烷基）R4、-CH2CN、CN、-〇CH3、CF2、_C (CH3) 2CN、-C (CH3) 2、_S (0) 2CH3、-S (0)2順2 和-0CF2; R3選自 H、CH3 和-〇CH3; R4選自 H、-C (CH3) 2CN、-〇CH3、-S (0) 2CH3、CN和-C (CH3) 2OH;并且 R選自Cl_4烷基、Cl_4鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、Cl_4烷基-C3-6環(huán)烷基、苯基和Cl_5烷基 苯基。
【文檔編號】A61P3/00GK105873929SQ201580004127
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2015年1月6日
【發(fā)明人】C.漢杜基, P.麥蒂
【申請人】伊萊利利公司