一種左旋肉堿富馬酸鈣的制備方法及其用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種左旋肉堿富馬酸鈣的制備方法及其用途，其制備方法采用在低濃度乙醇、低溫下回流合成反應(yīng)，適用于口服、注射藥物制劑的應(yīng)用，其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，流動性好、易溶于水，便于人體的吸收，生物利用度高，臨床上可用于補(bǔ)鈣、降低膽固醇、預(yù)防腦動脈硬化藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】
一種左旋肉堿富馬酸鈣的制備方法及其用途
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001] 本發(fā)明涉及左旋肉堿富馬酸鈣的制備方法及其用途，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域：
【背景技術(shù)】：
[0002] 隨著人們生活水平的提高，人們更加關(guān)注醫(yī)藥食品安全的問題，左旋肉堿及其相 關(guān)的鹽，如左旋肉堿富馬酸鈣已經(jīng)有相關(guān)很多的文獻(xiàn)及專利報道，如200610135198. X專利 文獻(xiàn)，其中公開了一種左旋肉堿富馬酸鈣的制備方法及其用途，但是臨床研究發(fā)現(xiàn)，依據(jù)該 專利方法實施獲得的左旋肉堿富馬酸鈣有很多的不足，首先是雜質(zhì)高，不適用于注射劑的 制備，同時，對于依據(jù)專利方法獲得的鈣鹽，并不是專利說明中的穩(wěn)定及吸潮的效果，為此， 發(fā)明人通過相關(guān)研究，對左旋肉堿富馬酸鈣的制備方法進(jìn)行了改進(jìn)，通過相關(guān)原料藥的適 當(dāng)配比，相關(guān)工藝參數(shù)的篩選等工藝改進(jìn)，獲得了化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，純度高，生物利用度極高 的一種左旋肉堿富馬酸鈣；同時在臨床研究中還發(fā)現(xiàn)，具有很好的補(bǔ)鈣療效，還可以用于降 低膽固醇、預(yù)防腦動脈硬化藥物中的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，生物利用度高，用于補(bǔ)鈣、降低膽固 醇、預(yù)防腦動脈硬化藥物。
[0004] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：
[0005] 本發(fā)明左旋肉堿富馬酸鈣的制備方法是：將左旋肉堿內(nèi)鹽：富馬酸：氫氧化鈣按 摩爾比1 : 2 : 1比例進(jìn)行配比，加入70-80%乙醇當(dāng)中，水域加熱50-60°C回流3-4小時， 回收乙醇至無醇味，加等體積水?dāng)噭?，靜置2小時以上，過濾，濾液濃縮干燥即得。
[0006] 上述左旋肉堿富馬酸鈣的制備方法，優(yōu)選75%乙醇回流提取，同時水浴回流提取 溫度為55°C。
[0007] 上述的左旋肉堿富馬酸鈣，可用于促進(jìn)鈣的吸收藥物中的應(yīng)用。
[0008] 上述的左旋肉堿富馬酸鈣，可用于降低膽固醇藥物中的應(yīng)用。
[0009] 上述的左旋肉堿富馬酸鈣，可用于預(yù)防腦動脈硬化藥物中的應(yīng)用。
[0010] 實驗例一工藝對比篩選實驗
[0011] 1. 1左旋肉堿富馬酸鈣藥物純度對比
[0012] 采用本發(fā)明制備工藝制備的左旋肉堿富馬酸鈣為實驗藥物（以下簡稱試驗 藥物），專利200610135198. X工藝制備的左旋肉堿富馬酸鈣為對比藥物（以下簡稱 對比藥物），通過其雜質(zhì)檢測，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明工藝制備的左旋肉堿富馬酸鈣其純度達(dá)到 98.6-99. 7%，而對比實驗藥物純度只有85. 3-87.6% ;為此，本發(fā)明工藝制備的左旋肉堿 富馬酸鈣適用于注射劑的制備。結(jié)果見表1.
[0013] 表1本法工藝參數(shù)處方對比實驗
[0014]
[0015] 上述實驗結(jié)果表明，采用本發(fā)明工藝條件下，采用上述處方選擇，可以很好的使相 關(guān)組分進(jìn)行充分的反應(yīng)，相關(guān)殘留物幾乎為零，同時采用本發(fā)明的工藝參數(shù)，研究其穩(wěn)定性 及水溶性時發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明工藝、處方制的左旋肉堿富馬酸鈣均優(yōu)于對比藥物。
[0016] 實驗例二藥效學(xué)研究
[0017] 2. 1左旋肉堿富馬酸鈣藥物利用度實驗
[0018] 本實驗分別以水、人工胃液及人工腸液作為溶出介質(zhì)對左旋肉堿富馬酸鈣溶出度 測定，結(jié)果表明，在水及人工胃液中，對比藥物的溶出效果不佳，在人工腸液中，實驗藥物的 溶出度較好，為此本發(fā)明藥物的制備工藝顯示出明顯的緩釋作用，改善了左旋肉堿富馬酸 鈣的溶出效果，提高與體內(nèi)動力學(xué)的相關(guān)性，充分提高了生物利用度。
[0019] 本實驗以甲醇：0. 1%磷酸（85 : 15)為流動相、流速：0. 8mL .min-l、檢測波長： 255nm、柱溫：30°C為色譜條件測定家兔灌胃給予試驗藥物及對比藥物12h內(nèi)血藥濃度，并 用3P97軟件進(jìn)行生物等效性分析。結(jié)果表明實驗藥物在家免體內(nèi)的藥物動力學(xué)規(guī)律均以 一室模型為最好。采用本發(fā)明制備方法制備的左旋肉堿富馬酸鈣具有明顯的緩釋作用，能 顯著提高左旋肉堿富馬酸鈣的穩(wěn)定性，并能提高其兔體內(nèi)生物利用度。
[0020] 2. 2腦動脈硬化研究
[0021] 以洛伐他丁為對照藥物考察本發(fā)明藥物對家兔血脂及動脈粥樣硬化的影響，將實 驗樣品按相當(dāng)于〇. 5、lg/kg大、小兩個劑量給藥。結(jié)果表明本發(fā)明藥物可降低血清總膽固 醇（TC)和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)的含量，亦有增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C)和 降低血清甘油三酯（TG)含量及降低TC/HDL-C比值的作用（P < 0. 01或P < 0. 05)。有降 低全血粘度，全血還原粘度、紅細(xì)胞剛性指數(shù)的作用（P < 0. 01或P < 0. 05)。能改善動物 的血液流變性（P < 0. 01或P < 0. 05)，對于防治缺血損傷、改善微循環(huán)有重要意義?？山?低動物血清中過氧化脂質(zhì)（LP0)的含量（P< 0.01)，從而反映氧自由基對其血管內(nèi)皮損傷 程度被降低。可降低動脈粥樣硬化家兔的主動脈脂質(zhì)含量，延遲主動脈動脈粥樣硬化程度， 減少斑塊厚度，并可降低肝臟系數(shù)（P < 〇. 01或P < 〇. 05)。
[0022] 以對比實驗藥物為對照物考察本發(fā)明藥物對動物腦血流的影響，結(jié)果表明本發(fā)明 藥物有降低血壓，增加腦血流量，降低腦血管阻力和減慢心率等作用（P < 〇. 05)，其作用大 小與用藥劑量有關(guān)，用藥劑量大則作用強(qiáng)；而大劑量組有降低大鼠急性實驗性不完全性腦 缺血引起的腦含水量增加的作用（P < 0. 01)。
[0023] 以乙酰胺吡咯烷酮片（腦復(fù)康）為對照物考察本發(fā)明藥物對小鼠記憶障礙模型的 影響，結(jié)果表明本發(fā)明藥物對各劑量組可明顯改善由注射NaN02引起腦部缺氧而致的記憶 鞏固障礙（P < 0· 01或P < 0· 05)。
[0024] 2.3降低膽固醇的研究
[0025] 2· 3· 1診斷標(biāo)準(zhǔn)及病例選擇
[0026] 在正常飲食情況下，空腹測定血清總膽固醇（TC) >6.24mmol/L，低密度脂蛋白 (LDLC) > 4. 16mmol者，除年齡在40歲以下者，患糖尿病、甲狀腺功能減退、腎病綜合征、急 慢性肝膽疾病等所致的繼發(fā)性高脂血癥外，均納入研究病例。共160例，隨機(jī)分為2組，治 療組86例，男52例，女34例，平均年齡51. 50歲；對照組74例，男45例，女29例，平均年 齡52. 80歲。兩組年齡及病情程度均差異無顯著性。
[0027] 2.3.2治療方法
[0028] 全部病例在給藥前空腹測定TC、TG、HDL-C、LDL_C。治療組口服本發(fā)明藥物0. 5g， 每日3次；對照組口服辛伐他汀片20mg (20mg/片），每日晚間頓服，2組均連續(xù)服用6周，在 觀察期間停用其它降膽固醇藥物，服藥后每周空腹測定TC、TG、HDL-C、LDL-C。治療期間應(yīng) 定期檢查血脂、肝腎功能、血細(xì)胞計數(shù)、血壓酸磷酸激酶。
[0029] 2. 3. 3療效判定標(biāo)準(zhǔn)
[0030] 治療6周后膽固醇檢測達(dá)到以下任1項者為有效：（1)TC下降彡40%，HDL-C 上升彡0.26臟〇1/1為顯效；（2)1'(：下降10%~20%，了6下降20%~40%，！101^-(：上升 彡0. 104mmol/L為有效；服藥后膽固醇檢測無明顯改善者為無效效。
[0031] 2. 3. 4. 4數(shù)據(jù)處理統(tǒng)計數(shù)據(jù)用均值土標(biāo)準(zhǔn)差（X 土 s)表示。差異采用t檢驗。兩 組治療后療效比較結(jié)果見表2.
[0032] 表2兩組療效比較
[0033]
[0034] 注：兩組療效比較P > 0. 05差異無顯著性。
[0035] 由表2可見，兩組患者治療前、后的血清TC、TG、LDL-C均有明顯下降。治療組與對 照組均能明顯升高HDL-C水平，與治療前相比P < 0. 05。顯示兩組的降膽固醇作用相當(dāng)。 但降膽固醇水平效果優(yōu)于對照組。
[0036] 實施例三藥物制劑 [0037] 實施例1注射液的制備
[0038]
[0039] 2、制備：
[0040] 取左旋肉堿富馬酸鈣、氯化鈉、1，2_丙二醇；氯化鈉溶解至20%丙二醇水溶液 500ml，加入左旋肉堿富馬酸鈣，于60~70°C水浴上攪拌至全溶，冷卻至室溫，加入余量的 注射用水至1000ml，混勻后用0. 22 μ m濾膜過濾。濾液分瓶灌裝，封口，滅菌，即得。
[0041] 實施例2滴丸的制備
[0042] 1、處方： 「00431
[0044] 2、制備：
[0045] 取聚乙二醇6000,置于容器中，加熱至70_80°C，待全部熔融，溫度降到50°C左右 時，加入左旋肉堿富馬酸鈣使熔融，溫度控制在40-50°C，倒入滴丸機(jī)中滴制，滴入二甲基硅 油中，制成滴丸，即得。
[0046] 實施例3舌下含片的制備
[0047] 1、處方：
[0048]
[0050] 2、取左旋肉堿富馬酸鈣、羥丙基甲基纖維素（E-50)、羥丙基甲基纖維素（E-4M)、 羥丙基纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂以等量遞加法混合均勻，直接壓制成舌下含片，即得。
[0051] 實施例4軟膠囊劑的制備
[0052] 1、處方：
[0053]
[0054] 2、制備：
[0055] 取明膠加入反應(yīng)罐中，在攪拌狀態(tài)下加入適量水，密閉，待明膠完全溶解后，再加 入甘油，攪拌均勻，抽真空脫氣2小時，放入保溫桶中，保溫靜置過夜，待用。取大豆油、卵 磷脂、蜂蠟混合均勻，稱取左旋肉堿富馬酸鈣加入，攪拌均勻，膠體磨研磨至膠體狀，室溫靜 置。將藥液倒入軟膠囊機(jī)中，壓制軟膠囊，干燥，即得。
[0056] 實施例5凍干制劑的制備
[0057] 1、處方：
[0058]
[0059] 2、制備：
[0060] 取左旋肉堿富馬酸鈣加適量乙醇溶解，補(bǔ)充注射用水至3000ml，用碳酸鈉溶液調(diào) 節(jié)PH值至6. 0~8. 0,加入甘露醇、乳糖使完全溶解，按注射劑的要求進(jìn)行高壓消毒滅菌，采 用微孔濾膜過濾，濾液按每只3ml進(jìn)行分裝，冷凍干燥，封口，即得。
【主權(quán)項】
1. 左旋肉堿富馬酸鈣的制備方法，其特征在于將左旋肉堿內(nèi)鹽：富馬酸：氫氧化鈣按 摩爾比I : 2 : 1比例進(jìn)行配比，加入70-80%乙醇當(dāng)中，水域加熱50-60°C回流3-4小時， 回收乙醇至無醇味，加等體積水?dāng)噭?，靜置2小時以上，過濾，濾液濃縮干燥即得。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的左旋肉堿富馬酸鈣的制備方法，其特征在于：選用75%乙醇 回流提取。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的左旋肉堿富馬酸鈣的制備方法，其特征在于：水域回流提取 溫度為55°C。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的左旋肉堿富馬酸鈣，其特征在于用于促進(jìn)鈣的吸收藥物中 的應(yīng)用。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的左旋肉堿富馬酸鈣，其特征在于用于降低膽固醇藥物中的 應(yīng)用。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的左旋肉堿富馬酸鈣，其特征在于用于預(yù)防腦動脈硬化藥物 中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K31/205GK105884639SQ201510030019
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2015年1月22日
【發(fā)明人】和光學(xué), 樊偉, 樊帆, 柴琳
【申請人】和光學(xué)