丁苯酞的合成方法和純化工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種合成丁苯酞的方法，是以鄰甲酰基苯甲酸作為起始原料，以THF為溶劑和正丁基氯化鎂格氏試劑反應(yīng)，調(diào)酸后制備得到丁苯酞產(chǎn)品；還涉及一種制備高純度丁苯酞的工藝，將上述制得的丁苯酞粗品用堿性物質(zhì)進(jìn)行水解處理，再通過(guò)調(diào)酸析出固體，過(guò)濾，得丁苯酞中間體；重復(fù)上述調(diào)酸調(diào)堿過(guò)程，最后進(jìn)行關(guān)環(huán)、減壓脫溶得到高純度的丁苯酞。本發(fā)明合成方法避免使用低閃點(diǎn)的乙醚為溶劑，純化工藝操作簡(jiǎn)單，所用試劑易于大量采購(gòu)，且不需要柱層析純化產(chǎn)品以及高溫、高真空度下減壓蒸餾，易于工業(yè)化放大生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】
丁苯酞的合成方法和純化工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于制備高純度抗缺血藥物丁苯酞的新合成工藝，屬于醫(yī)藥領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 丁苯酞是我國(guó)加入WHO之后第一個(gè)完全擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的國(guó)家 一類抗腦缺血新藥，也是目前全球第一個(gè)以"缺血性腦卒中治療"為主要適應(yīng)癥的全新化 學(xué)藥物。該化合物最早從南方水芹菜籽的提取物中發(fā)現(xiàn)，后經(jīng)人工化學(xué)合成，其化學(xué)名為： 3-丁基-1(3H)_異苯并呋喃酮，英文名為：3-Butylphthalide，CAS :6066-49-5,其化學(xué)結(jié)構(gòu) 如下：
[0003]
[0004] 目前丁苯酞主要是以鄰甲酰基苯甲酸為起始原料，目前報(bào)道的制備方法較少，現(xiàn) 有的一些制備工藝如下所述：
[0005] Nakai Ryozo (專利JP0469325)和張奕華（《中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)》，2008, 39， 392-397、Bioorg. Med. Chem. Lett.，2011，21，4210-4214)、Org. Biomol. Chem.，2011，9， 5670-5681)報(bào)道使用鄰羧基苯甲醛為原料，通過(guò)和格氏試劑n-BuMgBr進(jìn)行加成反應(yīng)后酸 化制備丁苯酞。該方法雖然操作簡(jiǎn)單，但是報(bào)道的收率差別大，特別值得提出的是報(bào)道的方 法以低閃點(diǎn)的乙醚為溶劑，產(chǎn)品為油狀物質(zhì)，無(wú)法通過(guò)重結(jié)晶方法進(jìn)行純化，產(chǎn)品需要通過(guò) 多次柱層析或者高溫高真空蒸餾方法進(jìn)行純化，這在工業(yè)化放大生產(chǎn)過(guò)程中需要使用大量 的有毒化學(xué)試劑，容易造成環(huán)境的污染，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，該方法僅適用于實(shí)驗(yàn)室制備研究 用的樣品。該工藝具體的合成路線如下所示：
[0006]
[0007] 李紹白報(bào)道以鄰苯二甲酸酐和正戊酸酐為起始原料制備丁苯酞的合成路線（蘭 州大學(xué)學(xué)報(bào)-自然科學(xué)版，1990,26,118-119)。方法首先將鄰苯二甲酸酐和正戊酸酐在無(wú) 水硫酸鈉存在下加熱至300°C的高溫制備3- 丁烯苯酞，隨后以Pd/C作為催化劑對(duì)3- 丁烯 苯酞進(jìn)行氫化。由于該制備方法涉及到300°C高溫，因此不利于工業(yè)化放大生產(chǎn)。該工藝具 體的合成路線如下所示：
[0008]
[0009] 日本Kobayashi等人1987年報(bào)道了苯并環(huán)丁稀醇次碘酸鹽通過(guò)β -裂解法制備 丁苯酞的合成路線（Tetrahedron Lett.，1987, 28, 3369-3372)。該方法首先對(duì)原料進(jìn)行 環(huán)裂環(huán)化，然后利用光學(xué)誘導(dǎo)性能進(jìn)行光裂解反應(yīng)，最后經(jīng)過(guò)三丁基錫氫還原合成丁苯酞。 由于起始原料不易獲得且使用毒性高的三丁基錫氫，該方法同樣不合適進(jìn)行工業(yè)化放大生 產(chǎn)。該工藝具體的合成路線如下所示： 「00101
[0011] 王之建等人（CN101962374)使用鄰苯二甲酸酐為原料，通過(guò)與鹵代丁烷格式試劑 加成得到鄰戊酰基苯甲酸中間體，后者經(jīng)硼氫化鈉還原后環(huán)合完成丁苯酞的制備。雖然該 方法使用的原料易得，但是反應(yīng)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生眾多雜質(zhì)，因此最終產(chǎn)品丁苯酞需要在高溫、 高真空度（180-185°C/lmmHg)下進(jìn)行減壓蒸餾進(jìn)行純化，因此工業(yè)化生產(chǎn)難度很大。該工 藝具體合成路線如下所示：
[0012]
[0013] 綜上所述的制備丁苯酞的方法雖然都能成功的合成丁苯酞，但是報(bào)道的工藝都不 適宜進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。這些合成方法中由于鄰羧基苯甲醛作為起始原料價(jià)格便宜，且格氏 試劑工業(yè)化生產(chǎn)操作方便，因此該路線最具工業(yè)化方法生產(chǎn)前景，但是該路線在如何精制 丁苯酞得到符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的原料藥方面都存在明顯不適于工業(yè)化放大生產(chǎn)缺陷，有的采取 柱層析純化、有的使用高溫高真空條件下減壓蒸餾。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種合成丁苯酞的方法，是以鄰甲酰基苯甲 酸作為起始原料，以THF為溶劑和正丁基氯化鎂格氏試劑反應(yīng)，調(diào)酸后制備得到丁苯酞產(chǎn) 品。本發(fā)明合成方法避免使用低閃點(diǎn)的乙醚為溶劑。
[0015] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題還在于提供一種制備高純度丁苯酞的工藝，是將丁苯 酞粗品用堿性物質(zhì)進(jìn)行水解處理，再通過(guò)調(diào)酸析出固體，過(guò)濾，得丁苯酞中間體；重復(fù)上述 調(diào)酸調(diào)堿過(guò)程，最后進(jìn)行關(guān)環(huán)、減壓脫溶得到高純度的丁苯酞。本發(fā)明的純化工藝操作簡(jiǎn) 單，所用試劑易于大量采購(gòu)，且不需要柱層析純化產(chǎn)品以及高溫、高真空度下減壓蒸餾，易 于工業(yè)化放大生產(chǎn)。
[0016] 以下詳細(xì)描述本發(fā)明。
[0017] -方面，本發(fā)明提供一種合成丁苯酞的方法，其特征在于，以鄰甲?；郊姿嶙鳛?起始原料，以THF為溶劑和正丁基氯化鎂格氏試劑反應(yīng)，調(diào)酸后制備得到丁苯酞產(chǎn)品。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，將鄰羧基苯甲醛和四氫呋喃（優(yōu)選無(wú)水THF)攪拌混 合后冷卻，優(yōu)選冷卻至〇°C，慢慢加入事先合成的格氏試劑正丁基氯化鎂（n-BuMgCl)，此時(shí) 將溫度控制在0~l〇°C范圍內(nèi)。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，格氏試劑加完后，待原料消失，例如通過(guò)HPLC檢測(cè) 原料是否完全消耗，滴加氯化銨水溶液（優(yōu)選為10 %氯化銨水溶液），加完后再加入濃鹽 酸，然后進(jìn)行萃取，優(yōu)選采用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相減壓濃縮至干，即獲得丁苯酞粗品。
[0020] 本發(fā)明合成丁苯酞的方法可按以下路線進(jìn)行：
[0021]
[0022] 采用上述合成丁苯酞的方法，由于采用THF作為溶劑，從而避免使用低閃點(diǎn)和容 易揮發(fā)的溶劑如乙醚，大大提高了工藝安全性以及工業(yè)實(shí)用性。
[0023] 經(jīng)分析，通過(guò)上述方法合成丁苯酞粗品中主要含原料鄰羧基苯甲醛和作為反應(yīng)副 產(chǎn)物的異苯并咲喃酮。
[0024] 在柱層析時(shí)發(fā)現(xiàn)，異苯并呋喃酮和丁苯酞極性差別很小，不易分離。第一次柱層析 的結(jié)果：異苯并咲喃酮還有4. 78% ;第二次柱層析的結(jié)果：異苯并咲喃酮還有2. 04% ;第 三次柱層析的結(jié)果：異苯并呋喃酮還有1. 02% ;第四次柱層析的結(jié)果：異苯并呋喃酮還有 0.081%。由此可見(jiàn)，只有通過(guò)四次柱層析后才能得到雜質(zhì)都<0.1% (經(jīng)HPLC檢測(cè)）的產(chǎn) 品，丁苯酞總收率只有34. 2 %。
[0025] 因此，另一方面，本發(fā)明還提供一種制備高純度丁苯酞的工藝，其特征在于，包括 以下步驟：
[0026] 步驟1，按上述方法合成丁苯酞粗品；
[0027] 步驟2,將丁苯酞粗品溶于溶劑中，用堿性物質(zhì)進(jìn)行水解，再加入酸性水溶液調(diào)節(jié) 體系呈酸性，得丁苯酞中間體重復(fù)上述調(diào)酸調(diào)堿過(guò)程，或者通過(guò)重結(jié)晶的方法，得到純度提 高的丁苯酞中間體；
[0028] 步驟3,然后將丁苯酞中間體溶于酸性溶劑中，減壓去除溶劑，獲得高純度的丁苯 酞。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，步驟2中，將丁苯酞粗品加入溶劑中，所述溶劑優(yōu)選 為極性溶劑，例如水和/或醇類溶劑或其混合物，所述醇類溶劑優(yōu)選為低級(jí)醇，如碳原子為 1至8的醇，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇和丁醇，也可以是醇與水的混合溶劑，例如甲醇水溶液或 乙醇水溶液。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，步驟2中，所述堿性物質(zhì)可以是堿金屬或堿土金屬 氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，更優(yōu)選氫氧化鋰和氫氧化鈉。經(jīng)堿性物質(zhì) 水解處理后，升溫至回流反應(yīng)，然后減壓蒸去溶劑。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，步驟2中，加入酸性水溶液調(diào)節(jié)體系呈酸性，調(diào)酸時(shí) 所用的酸性水溶液可以是有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸水溶液，例如鹽酸水溶液、硫酸水溶液、檸檬酸水 溶液或酒石酸水溶液，優(yōu)選采用檸檬酸水溶液。調(diào)酸后析出固體，離心或過(guò)濾后，得到丁苯 酞中間體。
[0032] 本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)酸進(jìn)行篩選，例如采用檸檬酸水溶液，其酸度正適合于將丁苯 酞中間體酸化并以固體形式析出，而鄰羧基苯甲醛和鄰羧基苯甲醇則很少析出。非限定性 地，可能是因?yàn)猷忯然郊兹┖袜忯然郊状嫉膒Ka值都小于丁苯酞中間體的pKa值。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，步驟2中，可以通過(guò)重結(jié)晶方法獲得雜質(zhì)都< 0. 1% (經(jīng)HPLC檢測(cè)）的高純度丁苯酞中間體。也可以重復(fù)上述調(diào)酸調(diào)堿過(guò)程多次，例如2~4 次，優(yōu)選3次，任選在此過(guò)程中加入活性炭，即可獲得純度不斷提高丁苯酞中間體。
[0034] 例如，通過(guò)上述調(diào)酸堿過(guò)程，第一次的結(jié)果：異苯并呋喃酮還有1. 7%;第二次的結(jié) 果：異苯并呋喃酮還有〇. 38% ;第三次的結(jié)果：異苯并呋喃酮僅剩余0. 01%，這樣經(jīng)過(guò)三次 調(diào)酸堿后，就能得到雜質(zhì)< 〇. 1 %、甚至低至〇. 01 %的丁苯酞中間體。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，步驟3中，將較高純度的丁苯酞中間體溶于酸與溶 劑的混合體系中，所述溶劑可以是極性或非極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選與水不互溶的有機(jī)溶劑，如 烴類、鹵代烴、醚類或酯類溶劑，優(yōu)選甲基叔丁基醚和乙酸乙酯，更優(yōu)選乙酸乙酯。所述酸可 以是無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，優(yōu)選無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸、硝酸等，更優(yōu)選濃鹽酸。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，步驟3中，丁苯酞中間體在酸與溶劑的混合體系中 分層后，有機(jī)相經(jīng)洗滌（例如可以用水）、干燥（例如在無(wú)水硫酸鎂上），然后減壓蒸去溶 劑，得到合格的高純度丁苯酞產(chǎn)品。
[0037] 以下示例性給出本發(fā)明一種具體的合成工藝路線：
[0038]
[0039] 其中：第一步是合成丁苯酞的本發(fā)明方法；第一步至第三步是純化丁苯酞粗品進(jìn) 而獲得高純度丁苯酞的本發(fā)明工藝。
[0040] 本發(fā)明的有益效果表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：
[0041] 1、本發(fā)明合成丁苯酞的方法中，避免使用低閃點(diǎn)和容易揮發(fā)的溶劑如乙醚，大大 提高了工藝安全性以及工業(yè)實(shí)用性；
[0042] 2、本發(fā)明純化丁苯酞的工藝，操作簡(jiǎn)單，所用試劑易于大量采購(gòu)，且不需要柱層析 純化產(chǎn)品以及高溫、高真空度下減壓蒸餾，成本更低，有利于并且易于工業(yè)化放大生產(chǎn)；
[0043] 3、通過(guò)簡(jiǎn)單的調(diào)酸堿，即能獲得雜質(zhì)<0.1%、甚至低至0.01% (經(jīng)HPLC檢測(cè)） 的丁苯酞中間體，進(jìn)而保證關(guān)環(huán)后獲得高純度的丁苯酞產(chǎn)品，總收率也達(dá)到了 52. 6% ;而且 經(jīng)過(guò)小試三批和車間驗(yàn)證三批的結(jié)果確認(rèn)本發(fā)明能確保雜質(zhì)< 0. 1%，并且收率穩(wěn)定。
【附圖說(shuō)明】
[0044] 圖1 :實(shí)施例1獲得的丁苯酞粗品的HPLC純度結(jié)果；
[0045] 圖2 :實(shí)施例1獲得的丁苯酞粗品使用柱層析方法過(guò)柱純化兩次后的HPLC純度結(jié) 果；
[0046] 圖3 :實(shí)施例1獲得的丁苯酞粗品使用柱層析方法過(guò)柱純化三次后的HPLC純度結(jié) 果；
[0047] 圖4 :實(shí)施例1獲得的丁苯酞粗品使用柱層析方法過(guò)柱純化四次后的HPLC純度結(jié) 果；
[0048] 圖5 :實(shí)施例2第一次調(diào)酸調(diào)堿后丁苯酞中間體的HPLC純度結(jié)果；
[0049] 圖6 :實(shí)施例2第二次調(diào)酸調(diào)堿后丁苯酞中間體的HPLC純度結(jié)果；和
[0050] 圖7 :實(shí)施例2第三次調(diào)酸調(diào)堿后酸性條件脫除溶劑所得丁苯酞產(chǎn)品的HPLC純度 結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】
[0051] 通過(guò)下面的實(shí)施例可以更具體的理解本發(fā)明，但其是舉例說(shuō)明而不是限制本發(fā)明 的范圍。
[0052] 實(shí)施例1 :合成丁苯酞
[0053]
[0054] 干凈的反應(yīng)爸內(nèi)投入鄰羧基苯甲醛（15. 0kg)和無(wú)水四氫咲喃（60. 0kg)，攪拌溶 清后，冷卻至〇°C，慢慢加入n-BuMgCl (2. 0M，102. 0kg)，溫度控制在0~10°C，加完后，HPLC 檢測(cè)至原料消失，滴加10%氯化銨水溶液（60. 0kg)，加完后再加入濃鹽酸（20. 0kg)，用乙 酸乙酯萃取，有機(jī)相減壓濃縮至干得丁苯酞粗品。
[0055] 圖1表示所獲得的丁苯酞粗品的HPLC純度結(jié)果，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)下表1 :
[0056]
[0057] 圖2表示所獲得的丁苯酞粗品使用柱層析方法過(guò)柱純化兩次后的HPLC純度結(jié)果， 具體數(shù)據(jù)見(jiàn)下表2 :
[0058] Peak Results
[0059]
[0060] 圖3表示所獲得的丁苯酞粗品使用柱層析方法過(guò)柱純化三次后的HPLC純度結(jié)果， 具體數(shù)據(jù)見(jiàn)下表3 :
[0061] Peak Results
[0062]
[0063] 圖4表示所獲得的丁苯酞粗品使用柱層析方法過(guò)柱純化四次后的的HPLC純度結(jié) 果，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)下表4:
[0064]
[0065] 實(shí)施例2 :純化丁苯酞
[0066]
[0067] 將按實(shí)施例1方法獲得的丁苯酞粗品（24kg)加入甲醇和水，攪拌下加入氫氧化鋰 (8. 4kg)，升溫至回流反應(yīng)，減壓蒸去甲醇，再加入水和檸檬酸水溶液（50. 0kg)，離心，固體 用水淋洗；圖5表示第一次調(diào)酸調(diào)堿后丁苯酞中間體的HPLC純度結(jié)果（5. 107min為丁苯酞 中間體，6. 310min為丁苯酞），具體數(shù)據(jù)見(jiàn)下表5 :
[0068]
[0069] 離心固體加入水和氫氧化鈉（3. 0kg)，攪拌溶清后，加入活性炭（1. 0kg)，攪拌lh， 過(guò)濾，濾液加入檸檬酸水溶液（50. 0kg)，離心，固體用水淋洗，圖6表示第二次調(diào)酸調(diào)堿后 丁苯酞中間體的HPLC純度結(jié)果（5. 107min為丁苯酞中間體，6. 307min為丁苯酞），具體數(shù) 據(jù)見(jiàn)下表6 :
[0070]
[0071] 離心固體加入水和氫氧化鈉（3. 0kg)，攪拌溶清后，加入檸檬酸水溶液（50. 0kg)， 離心，固體用水淋洗，離心固體經(jīng)HPLC檢測(cè)單雜都< 0. 1% ;
[0072] 離心固體再加入到乙酸乙酯和濃鹽酸，攪拌和分層后，有機(jī)相用水洗滌，無(wú)水硫酸 鎂干燥，減壓蒸去乙酸乙酯，得到合格的高純度丁苯酞產(chǎn)品（收率：52. 6% )。
[0073] 圖7表示第三次調(diào)酸調(diào)堿后酸性條件脫除溶劑所得丁苯酞產(chǎn)品的HPLC純度結(jié)果， 具體數(shù)據(jù)見(jiàn)下表7 :
[0074]
[0075] 實(shí)施例3 :純化丁苯酞
[0076] 將按實(shí)施例1方法獲得的丁苯酞粗品（12Kg)加入丁醇和水，攪拌下加入氫氧化鈉 (7. lkg)，升溫至回流反應(yīng)，減壓蒸去丁醇，再加入水和酒石酸水溶液（28. 0kg)，離心，固體 用水淋洗；第一次調(diào)酸調(diào)堿后所得丁苯酞中間體的純度為94. 5%。
[0077] 上述離心固體加入水和氫氧化鈉（1. 6kg)，攪拌溶清后，加入活性炭（0. 6kg)，攪 拌2h，過(guò)濾，濾液加入酒石酸水溶液（28. 0kg)，離心，固體用水淋洗；第二次調(diào)酸調(diào)堿后丁 苯酞中間體的HPLC純度為97 %。
[0078] 離心固體加入水和氫氧化鈉（1. 6kg)，攪拌溶清后，加入酒石酸水溶液（28. 0kg)， 離心，固體用水淋洗，離心固體經(jīng)HPLC檢測(cè)單雜均< 0. 1% ;
[0079] 離心固體再加入到甲基叔丁基醚和濃鹽酸，攪拌和分層后，有機(jī)相用水洗滌，無(wú)水 硫酸鎂干燥，減壓蒸去甲基叔丁基醚，得到合格的高純度丁苯酞產(chǎn)品（收率：48. 6% )。
[0080] 實(shí)施例4 :純化丁苯酞
[0081] 將按實(shí)施例1方法獲得的丁苯酞粗品（17Kg)加入乙醇和水，攪拌下加入氫氧化鉀 (14. 2kg)，升溫至回流反應(yīng)，減壓蒸去乙醇，再加入水和鹽酸的水溶液（33. 0kg)，離心，固體 用水淋洗；第一次調(diào)酸調(diào)堿后所得丁苯酞中間體的純度為89. 2%。
[0082] 上述離心固體加入水和氫氧化鉀（2. 4kg)，攪拌溶清后，加入活性炭（0. 9kg)，攪 拌2h，過(guò)濾，濾液加入鹽酸水溶液（33. 0kg)，離心，固體用水淋洗；第二次調(diào)酸調(diào)堿后丁苯 酞中間體的HPLC純度為93. 5%。
[0083] 上述離心固體加入水和氫氧化鉀（2.4kg)，攪拌溶清后，加入鹽酸水溶液 (33. 0kg)，離心，固體用水淋洗，離心固體經(jīng)HPLC檢測(cè)丁苯酞中間體的HPLC純度為97. 8%。
[0084] 上述離心固體加入水和氫氧化鉀（2.4kg)，攪拌溶清后，加入鹽酸水溶液 (33. 0kg)，離心，固體用水淋洗，離心固體經(jīng)HPLC檢測(cè)，所有單雜都小于0. 1 %。
[0085] 上述離心固體再加入到甲基叔丁基醚和濃鹽酸，攪拌和分層后，有機(jī)相用水洗滌， 無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸去甲基叔丁基醚，得到合格的高純度丁苯酞產(chǎn)品（收率：46. 5% )。
[0086] 實(shí)施例5 :純化丁苯酞
[0087] 將按實(shí)施例1方法獲得的丁苯酞粗品（10. 2Kg)加入丙醇，攪拌下加入氫氧化鋰 (3.6kg)的水溶液，升溫至回流反應(yīng)，減壓蒸去丙醇，再加入水和硫酸的水溶液（15.8kg)， 離心，固體用水淋洗；第一次調(diào)酸調(diào)堿后所得丁苯酞中間體的純度為94. 7%。
[0088] 上述離心固體加入水和氫氧化鋰（0. 6kg)，攪拌溶清后，加入活性炭（0. 45kg)，攪 拌2h，過(guò)濾，濾液加入硫酸水溶液（15. 8kg)，離心，固體用水淋洗；第二次調(diào)酸調(diào)堿后丁苯 酞中間體的HPLC純度為97. 6%。
[0089] 上述離心固體加入水和氫氧化鋰（0.6kg)，攪拌溶清后，加入硫酸水溶液 (15. 8kg)，離心，固體用水淋洗，離心固體經(jīng)HPLC檢測(cè)，所有單雜都小于0. 1 %。
[0090] 上述離心固體再加入到乙酸乙酯和濃鹽酸，攪拌和分層后，有機(jī)相用水洗滌，無(wú)水 硫酸鎂干燥，減壓蒸去甲基叔丁基醚，得到合格的高純度丁苯酞產(chǎn)品（收率：51. 2% )。
[0091] 以上結(jié)合【具體實(shí)施方式】和范例性實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，不過(guò)這些說(shuō)明并 不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，在不偏離本發(fā)明精神和范圍的情況下， 可以對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案及其實(shí)施方式進(jìn)行多種等價(jià)替換、修飾或改進(jìn)，這些均落入本發(fā)明 的范圍內(nèi)。本發(fā)明的保護(hù)范圍以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成丁苯酞的方法，其特征在于，以鄰甲?；郊姿嶙鳛槠鹗荚?，以THF為溶 劑和正丁基氯化鎂格氏試劑反應(yīng)，調(diào)酸后制備得到丁苯酞產(chǎn)品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，將鄰羧基苯甲醛和四氫呋喃攪拌混合后 冷卻，優(yōu)選冷卻至(TC，慢慢加入格氏試劑n-BuMgCl，將溫度控制在O~KTC范圍內(nèi)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，格氏試劑加完后，待原料消失，滴加氯 化銨水溶液，加完后再加入濃鹽酸，然后進(jìn)行萃取，優(yōu)選采用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相減壓 濃縮至干，即獲得丁苯酞粗品。4. 一種制備高純度丁苯酞的工藝，其特征在于，包括以下步驟： 步驟1，根據(jù)權(quán)利要求1至3之一所述的方法制備丁苯酞粗品； 步驟2,將該丁苯酞粗品溶于溶劑中，用堿性物質(zhì)進(jìn)行水解，再加入酸性水溶液調(diào)節(jié)體 系呈酸性，得丁苯酞中間體，重復(fù)上述調(diào)酸調(diào)堿過(guò)程，或者通過(guò)重結(jié)晶的方法，得到純度提 高的丁苯酞中間體； 步驟3,將步驟2獲得的丁苯酞中間體溶于酸性溶劑中，減壓去除溶劑，獲得高純度的 丁苯酞。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的工藝，其特征在于，步驟2中，所述溶劑為極性溶劑，例如水和 /或醇類溶劑或其混合物，所述醇類溶劑為碳原子為1至8的醇，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇和丁 醇，也可以是醇與水的混合溶劑，例如甲醇水溶液或乙醇水溶液；所述堿性物質(zhì)是堿金屬或 堿土金屬氫氧化物，優(yōu)選氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，更優(yōu)選氫氧化鋰和氫氧化鈉。6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的工藝，其特征在于，步驟2中，調(diào)酸時(shí)所用的酸性水溶液 是有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸水溶液，例如鹽酸水溶液、硫酸水溶液、檸檬酸水溶液或酒石酸水溶液， 優(yōu)選檸檬酸水溶液。7. 根據(jù)權(quán)利要求4至6之一所述的工藝，其特征在于，步驟2中，通過(guò)重結(jié)晶方法獲得 雜質(zhì)都< 0. 1 %的高純度丁苯酞中間體，或者重復(fù)調(diào)酸調(diào)堿過(guò)程2~4次，優(yōu)選3次，即可獲 得純度不斷提高丁苯酞中間體。8. 根據(jù)權(quán)利要求4至7之一所述的工藝，其特征在于，步驟3中，所述溶劑是極性或非 極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選與水不互溶的有機(jī)溶劑，如烴類、鹵代烴、醚類或酯類溶劑，優(yōu)選甲基叔 丁基醚和乙酸乙酯，更優(yōu)選乙酸乙酯；所述酸是無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，優(yōu)選無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、硫 酸、硝酸，更優(yōu)選濃鹽酸。9. 根據(jù)權(quán)利要求4至8之一所述的工藝，其特征在于，步驟3中，丁苯酞中間體在酸與 溶劑的混合體系中分層后，有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥，然后減壓蒸去溶劑，得到高純度丁苯酞。10. 根據(jù)權(quán)利要求4至9之一所述的工藝獲得的丁苯酞，其中異苯并呋喃酮含量 < 0· 1%、優(yōu)選< 0· 01%。
【文檔編號(hào)】C07D307/88GK105884726SQ201510027695
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2015年1月16日
【發(fā)明人】邱小龍, 王虎, 吳杏怡, 游正偉, 鄧賢明, 江中興, 鄒平, 顧惠慧
【申請(qǐng)人】海門慧聚藥業(yè)有限公司, 福建省寶諾醫(yī)藥有限公司