一種手性2h-吡喃-2-酮衍生物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種手性2H?吡喃?2?酮衍生物的合成方法：將式(1)所示α,β?不飽和醛與式(2)所示1,3?二羰化合物、催化劑、堿性物質(zhì)、路易斯酸添加劑、分子篩、有機(jī)溶劑混合，在空氣氣氛、室溫條件下攪拌反應(yīng)14～24h，之后反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到式(3)所示手性2H?吡喃?2?酮衍生物；本發(fā)明所述的合成方法，底物適用范圍廣，產(chǎn)率高，選擇性好；采用氧氣作為氧化劑，環(huán)保經(jīng)濟(jì)；反應(yīng)可以直接在空氣中室溫下進(jìn)行，而不需要氮?dú)獗Ｗo(hù)、加熱回流等操作，簡便易行，利于工業(yè)化生產(chǎn)；
【專利說明】
一種手性2H-吡喃-2-酮衍生物的合成方法 (一)
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種手性2H-吡喃-2-酮衍生物的合成方法，具體涉及一種氧氣參與下 氮雜環(huán)卡賓/路易斯酸不對(duì)稱催化α，β_不飽和醛與1，3_二羰基化合物反應(yīng)合成手性2H-吡 喃-2-酮衍生物的方法。 (二)
【背景技術(shù)】
[0002] 1832年，Wohler和Liebig發(fā)現(xiàn)氰根負(fù)離子(CN-)能催化苯甲醛的安息香縮合反應(yīng)， 這是類似卡賓催化可追溯的最早研究歷史。在19世紀(jì)末和20世紀(jì)初，Buchner，Curtius， Staudinger和Kupfer在他們的研究中證明卡賓是確實(shí)存在的，但由于卡賓非常不穩(wěn)定，所 以難以分離得到。后來經(jīng)過一系列的研究，發(fā)現(xiàn)氮雜環(huán)卡賓是相對(duì)穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，且能有效催 化一系列反應(yīng)。近年來氮雜環(huán)卡賓作為有機(jī)小分子催化劑更是迅速發(fā)展，同時(shí)在催化反應(yīng) 中一大類反應(yīng)都要用到一定的氧化劑，但此類氧化劑價(jià)格十分昂貴，且原子經(jīng)濟(jì)性低。本發(fā) 明主要是利用空氣中的氧氣代替了昂貴的氧化劑，而不影響反應(yīng)效果。該方法一定程度上 解決了用氮雜環(huán)卡賓作為催化劑的反應(yīng)中氧化劑成本高的問題。
[0003] 二氫吡喃酮及其衍生物是一類極其重要的有機(jī)合成中間體，廣泛的應(yīng)用于具有潛 在生物藥物活性的多取代γ -內(nèi)酯、吡啶酮以及苯環(huán)型化合物中。已經(jīng)報(bào)道的合成多取代的 手性2Η-吡喃-2-酮衍生物的方法通常都是采用手性氮雜環(huán)卡賓催化下的α，β_飽和 (八即6￥.〇16111.11^』(1.2013,52,8588)或者不飽和醛（八即6￥.〇16111.11^』(1.2010,49,9266) 與1，3_二羰基化合物在昂貴的氧化劑條件下反應(yīng)而得;又或是采用手性氮雜環(huán)卡賓催化帶 有離去基團(tuán)的α，β_不飽和醛以及炔醛與1，3_二羰基化合物而生成（Org. Lett. 2011,13， 4080，0rg.Lett·2011，13，4708，Chem.Commun·2011，47，8670，Chem.Eur.J·2012,18,1914， J. Org. Chem. 2013，78，6223)。然而在上述方法中，所涉及的氧化劑高昂的成本以及難以制 備的帶有離去基團(tuán)的α，β_者不飽和醛嚴(yán)重制約了該化合物的合成，不易工業(yè)化。 (三)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了一種手性2Η-吡喃-2-酮衍生物的合成方法，該方法經(jīng)濟(jì)環(huán)保，操作 簡單，反應(yīng)條件溫和，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0006] -種手性2Η-吡喃-2-酮衍生物的合成方法，所述的合成方法為：
[0007] 將式（1)所示α，β_不飽和醛與式(2)所示1，3_二羰化合物、催化劑、堿性物質(zhì)、路易 斯酸添加劑、分子篩、有機(jī)溶劑混合，在空氣氣氛、室溫(25°C)條件下攪拌反應(yīng)14~24h(優(yōu) 選16~20h)，之后反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到式(3)所示手性2H-吡喃-2-酮衍生物;所述式(2)所 示1，3_二羰化合物與式（1)所示α，β_不飽和醛、催化劑、堿性物質(zhì)、路易斯酸添加劑的投料 物質(zhì)的量之比為1:1.5~3:0.1~0.3:1~3:0.3~0.8,優(yōu)選1:2:0.2:1.5:0.5。
[0009] 式(1)、式(2)或式(3)中，
[0010] R1為苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2-甲氧基苯基、2-硝 基苯基、呋喃基、正丙基或正戊基；
[0011] R2為乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或芐氧基；
[0012] R3為甲基或乙基。
[0013] 本發(fā)明中，所述的催化劑選自式(A)~(D)所示化合物之一：
[0015] 所述的堿性物質(zhì)為1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2 ]辛烷（DABC0)、4-二甲氨基吡啶 (DMAP)、K2C〇3 或 Cs2C〇3。
[0016] 所述的路易斯酸添加劑為LiCl、LiOTf、LiBF3SSc(OTf) 3。
[0017] 所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、甲苯或二氯甲烷;推薦所述有機(jī)溶劑的體積用量以 式（1)所示α，β-不飽和醛的物質(zhì)的量計(jì)為2~8mL/mmo 1，優(yōu)選5mL/mmo 1。
[0018] 所述的分子篩可以為叢、44或5A分子篩(有效孔徑分別3A、4A或Μ的粉末狀白 色固體）；推薦所述分子篩的用量為20~200mg/0. lmmol式(2)所不1,3-二羰化合物，優(yōu)選50 ~150mg/0. lmmol式⑵所示1,3-二羰化合物。
[0019]通常，所述的后處理方法為:反應(yīng)結(jié)束后，先在反應(yīng)液中加入0.5~1.5倍體積量的 水（以稀釋反應(yīng)液及溶解無機(jī)鹽），再用二氯甲烷萃取，萃取液依次經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過 濾，減壓濃縮得到濃縮物，所得濃縮物進(jìn)行柱層析分離，以乙酸乙酯:石油醚體積比為10:1 的混合液作為洗脫劑，收集含目標(biāo)化合物的洗脫液，減壓蒸除溶劑并干燥，得到純化產(chǎn)物。
[0020] 本發(fā)明的有益效果在于：
[0021] 本發(fā)明由α，β-不飽和醛與1,3-二羰化合物反應(yīng)合成2H-吡喃-2-酮衍生物的方法， 底物適用范圍廣，產(chǎn)率高，選擇性好;采用氧氣作為氧化劑，環(huán)保經(jīng)濟(jì);反應(yīng)可以直接在空氣 中室溫下進(jìn)行，而不需要氮?dú)獗Ｗo(hù)、加熱回流等操作，簡便易行，利于工業(yè)化生產(chǎn)。 (四）【附圖說明】
[0022]圖1是實(shí)施例1制得產(chǎn)物的1H NMR譜圖；
[0023] 圖2是實(shí)施例1制得產(chǎn)物的13C NMR譜圖；
[0024]圖3是實(shí)施例1制得產(chǎn)物的HPLC譜圖；
[0025] 圖4是實(shí)施例2制得產(chǎn)物的1H NMR譜圖；
[0026] 圖5是實(shí)施例2制得產(chǎn)物的13C NMR譜圖；
[0027]圖6是實(shí)施例2制得產(chǎn)物的HPLC譜圖；
[0028] 圖7是實(shí)施例3制得產(chǎn)物的1H NMR譜圖；
[0029] 圖8是實(shí)施例3制得產(chǎn)物的13C NMR譜圖；
[0030] 圖9是實(shí)施例3制得產(chǎn)物的HPLC譜圖；
[0031] 圖10是實(shí)施例4制得產(chǎn)物的1H NMR譜圖；
[0032] 圖11是實(shí)施例4制得產(chǎn)物的13C NMR譜圖；
[0033]圖12是實(shí)施例4制得產(chǎn)物的HPLC譜圖；
[0034] 圖13是實(shí)施例5制得產(chǎn)物的1H NMR譜圖；
[0035] 圖14是實(shí)施例5制得產(chǎn)物的13C NMR譜圖；
[0036]圖15是實(shí)施例5制得產(chǎn)物的HPLC譜圖。 (五)【具體實(shí)施方式】
[0037]下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限 于此。
[0038] 分析薄層色譜(TLC)是在Merck 60F 254預(yù)涂硅膠板(0.2毫米厚）上進(jìn)行的。洗脫 后將板用Spectroline Model ENF-24061/F254nm紫外輻射（254納米)進(jìn)行顯色。進(jìn)一步顯 色是用高錳酸鉀或高磷鉬酸溶液染色的。使用活性中性Merck氧化鋁90進(jìn)行柱層析，使用適 當(dāng)體系的重蒸溶劑作為洗脫劑。
[0039]質(zhì)子核磁共振譜(? NMR)用的400分光光度計(jì)Bruker AMX(以⑶Cl3作為溶劑）?；?學(xué)位移咕NMR譜報(bào)告為δ在每百萬份數(shù)(ppm)為單位的低磁場SiMe4(S〇.〇)，相應(yīng)的氘代氯仿 的信號(hào)為（δ7.26，單峰）。多重性被給定為：s (單峰），d(雙峰），t (三重峰峰），dd(雙峰的雙 峰)或m(多重峰）。質(zhì)子(η)的一個(gè)給定的諧振的數(shù)目由nH的指示。偶合常數(shù)報(bào)告為J值，赫 茲。
[0040] 碳核磁共振譜（13C NMR)報(bào)告為δ在每百萬份數(shù)（卯m)為單位的低磁場SiMe4(S 〇.〇)，相應(yīng)的氘代氯仿的信號(hào)為(δ77.0,三重峰）。
[0041] 對(duì)映體過量通過高效液相色譜(HPLC)進(jìn)行分析，使用的手性柱型號(hào)為CHIRALPAK AD-H，或者CHIRALCEL IB來確定。
[0042] 旋光是用Haensdch旋光計(jì)(Polartronic MH8)用10厘米長的裝樣管(濃度為g/100 毫升)測(cè)得。
[0043] 高分辨質(zhì)譜(HRMS)是用QTOF perimer為ESI+測(cè)得。
[0044] 實(shí)施例1
[0045] 稱取催化劑A( 14.6mg，0.04mmo 1，0.2eq)加入小燒瓶中，再加入分析級(jí)四氫咲喃 (2ml)、肉桂酸（52 · 8mg，0 · 4mmol，2eq)和乙酰丙酮（20mg，0 · 2mmol，leq)。然后稱取DABC0 (33 · 6mg，0 · 3mmol，1 · 5eq)、4A分子篩（100mg)和氯化裡（6 ·9mg，0 · lmmol，0 · 5eq)也加入到 小燒瓶中，將所得反應(yīng)液在空氣下室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)完全后，將2mL水加入到小燒瓶中， 再用二氯甲烷萃取(2mLX2)，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到濃縮物。 所得濃縮物進(jìn)行柱層析分離，以乙酸乙酯:石油醚體積比為10:1的混合液作為洗脫劑，收集 含目標(biāo)化合物的洗脫液，減壓蒸除溶劑并干燥，得到純化產(chǎn)物19mg(82%); [a]D2() = -116.4 (c 0.7,CHC13) JH 匪R(500MHz，CDC13)S7.34(t，J = 7.5Hz，2H)，7.28((1, J = 7.4Hz，lH)， 7.14(d，J = 7.5Hz，2H)，4.14(d，J = 6.7Hz，lH)，2.97(dd，J=15.7,7.2Hz，lH)，2.84(dd，J = 15.7,2.5Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.12(s，3H);13C NMR(126MHz，CDC13)S197.9,165.5,160.2， 139·8，129·5，128·0，126·7，117·4，38·9，37·2，29·8，19·1;HRMS(ESI)calcd for Ci4Hi4〇3(M +H)+:231.1016,Found: 231.1043；94%e .e.as determined by HPLC(Chiralcel IB,80: 20hexanes/i-PrOH, lmL/min), tr(major) = 9.5min, tr(minor) = 8.2min.
[0047] 實(shí)施例2
[0048] 稱取催化劑A( 14.6mg，0.04mmo 1，0.2eq)加入小燒瓶中，再加入分析級(jí)四氫咲喃 (2ml)、4_甲氧基肉桂醛(64.8mg，0.4mmol，2eq)和乙酰丙酮（20mg，0.2mmol，leq)。然后稱取 DABC0(33 · 6mg，0 · 3mmol，1 · 5eq、毯分子篩（100mg)和氯化裡(6 · 9mg，0 · lmmol，0 · 5eq)也加入 到小燒瓶中，將所得反應(yīng)液在空氣下室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)完全后，將2mL水加入到小燒瓶 中，再用二氯甲烷萃取(2mL X 2)，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到濃縮 物。所得濃縮物進(jìn)行柱層析分離，以乙酸乙酯:石油醚體積比為10:1的混合液作為洗脫劑， 收集含目標(biāo)化合物的洗脫液，減壓蒸除溶劑并干燥，得到純化產(chǎn)物21 1^(81%);[0]02()=-91.0(c 0.7，CHCl3)NMR(500MHz，CDCl3)S7.06(d，J = 8.6Hz，2H)，6.86(d，J = 8.6Hz， 2H)，4.09(d，J = 5.9Hz，lH)，3.78(s，3H)，2.93(dd，J=15.6,7.1Hz，lH)，2.80(dd，J=15.6， 1·6Ηζ，1Η),2.41(s，3H)，2.12(s，3H) ;13C NMR(126MHz，CDC13)S198.0,165.7,160.0,159.2， 131.6,127.8,117.6,114.8,55.3,38.1,37.4,29.6,19.0;HRMS(ESI)calcd for Ci5Hi6〇4(M+ H)+:261.1121,Found:261.1507；85%e.e.as determined by HPLC(Chiralcel IB,85: 15hexanes/i_Pr0H，lmL/min), tr(major) = 12·6min, tr(minor) = 11 ·6min.
[0050] 實(shí)施例3
[0051 ] 稱取催化劑A( 14.6mg，0.04mmo 1，0.2eq)加入小燒瓶中，再加入分析級(jí)四氫咲喃 (2ml)、4_氟肉桂醛（60mg，0.4mmol，2eq)和乙酰丙酮（20mg，0 · 2mmol，leq)。然后稱取DABC0 (33·6mg，0· 3mmol，1 · 5eq)、4A分子篩（l〇〇mg)和氯化裡(6 ·9mg，0 · lmmol，0· 5eq)也加入到小 燒瓶中，將所得反應(yīng)液在空氣下室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)完全后，將2mL水加入到小燒瓶中，再 用二氯甲烷萃取(2mL X 2 )，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到濃縮物。所 得濃縮物進(jìn)行柱層析分離，以乙酸乙酯:石油醚體積比為10:1的混合液作為洗脫劑，收集含 目標(biāo)化合物的洗脫液，減壓蒸除溶劑并干燥，得到純化產(chǎn)物21mg(81% ); [a]D2() = -91.0(c 0.7,003)5? NMR(500MHz，CDCl3)S7.06(d，J = 8.6Hz，2H)，6.86(d，J = 8.6Hz，2H) ,4.09 (d，J = 5.9Hz，lH)，3.78(s，3H)，2·93(dd，J= 15.6,7· ΙΗζ,ΙΗ)，2.80(dd，J= 15.6,1 ·6Ηζ， 1H)，2.41(s，3H)，2.12(s，3H);13C NMR(126MHz，CDC13)S198.0，165.7，160.0，159.2，131.6， 127 · 8，117·6，114·8，55·3，38·1，37·4，29·6，19·0;HRMS(ESI)calcd for Ci5Hi6〇4(M+H) +: 261.1121,Found:261.1507；85%e.e.as determined by HPLC(Chiralcel IB,85: 15hexanes/i_PrOH，lmL/min), tr(major) = 12·6min, tr(minor) = 11 ·6min.
[0053] 實(shí)施例4
[0054] 稱取催化劑A( 14.6mg，0.04mmo 1，0.2eq)加入小燒瓶中，再加入分析級(jí)四氫咲喃 (2ml)、4_氯肉桂醛（66 · 4mg，0 · 4mmol，2eq)和乙酰丙酮（20mg，0 · 2mmol，leq)。然后稱取 DABC0(33 ·6mg，0 · 3mmol，1 · 5eq)、樣分子篩（lOOmg)和氣化裡（6 ·9mg，0 · 1 mmol，0· 5eq)也加 入到小燒瓶中，將所得反應(yīng)液在空氣下室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)完全后，將2mL水加入到小燒 瓶中，再用二氯甲烷萃取(2mLX2)，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到濃 縮物。所得濃縮物進(jìn)行柱層析分離，以乙酸乙酯：石油醚體積比為10:1的混合液作為洗脫 劑，收集含目標(biāo)化合物的洗脫液，減壓蒸除溶劑并干燥，得到純化產(chǎn)物17mg(64%);[a]D 2() = -21.5(c 0.5,01(:13)5? NMR(500MHz，CDC13)S7.31((1,J = 8.5Hz，2H)，7.09((1,J = 8.4Hz， 2H)，4.15(d，J = 6.6Hz，lH)，2.96(dd，J=15.7,7.3Hz，lH)，2.80(dd，J=15.7,2.5Hz，lH)， 2.43(d，J = 0.8Hz，3H)，2.14(s，3H);13C NMR(126MHz，CDC13)S197.4,165.3,160.6,138.2， 133.8,129.6,128.1,117.2,38.1,36.9,29.8,19.2;HRMS(ESI)calcd for Ci4Hi3C103(M+H )+:265.0626,Found:265.0536；94%e.e.as determined by HPLC(Chiralcel IB,95: 5hexanes/i-Pr0H, lmL/min), tr(major) = 29.9min, tr(minor) = 23.5min.
[0056] 實(shí)施例5
[0057] 稱取催化劑A( 14.6mg，0.04mmo 1，0.2eq)加入小燒瓶中，再加入分析級(jí)四氫咲喃 (2ml)、4_硝基肉桂醛（70.8mg，0.4mmol，2eq)和乙酰丙酮（20mg，0 · 2mmol，leq)。然后稱取 DABC0(33 ·6mg，0 · 3mmο 1，1 · 5eq)、4A.分子篩（l〇〇mg)和氣化裡(6 ·9mg，0 · lmmol，0 · 5eq)也加 入到小燒瓶中，將所得反應(yīng)液在空氣下室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)完全后，將2mL水加入到小燒 瓶中，再用二氯甲烷萃取(2mLX2)，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到濃 縮物。所得濃縮物進(jìn)行柱層析分離，以乙酸乙酯：石油醚體積比為10:1的混合液作為洗脫 劑，收集含目標(biāo)化合物的洗脫液，減壓蒸除溶劑并干燥，得到純化產(chǎn)物21mg(77%);[a]D 2() = -74.0(c 0.5,01(:13)5? NMR(500MHz，CDCl3)S8.20(d，J = 8.7Hz，2H)，7.34((1,J = 8.7Hz， 2H)，4.34(d，J = 6.7Hz，lH)，3.02(dd，J= 15.9,7·5Ηζ，1Η)，2.85(dd，J= 15.9,2·3Ηζ，1Η), 2.47(s，3H),2.21(s，3H) ;13C 匪R(126MHz，CDC13)S196.6,164.7,161.2,147.6,147.3, 127.8,124.6,117.2,38.3,36.3,30.2,19.5;HRMS(ESI)calcd for Ci4Hi3N〇5(M+H)+: 276.0866, Found :276.0923；90 %e.e . as determined by HPLC(Chiralcel AD,90: 10hexanes/i-Pr0H，lmL/min)，tr(major) = 26 · 9min，tr(minor) = 29 · 2min.
[0059] 實(shí)施例6
[0060] 化合物3a的制備，操作方法同實(shí)施例1，不同的試劑、用量條件及反應(yīng)結(jié)果列于表 1，反應(yīng)式如下[a]:
[0062] 催化劑結(jié)構(gòu)式如下：
[0064]表1實(shí)施例6各反應(yīng)的條件及反應(yīng)結(jié)果
[0067] [a]反應(yīng)條件：la(0 · 2mmol)，2a(0 · lmmol)，A(0 · 02mmol)，溶劑（lmL)，反應(yīng)時(shí)間 14 小時(shí).[b]基于2a的分離所得產(chǎn)物的產(chǎn)率.[c]3a的ee值，通過HPLC手性固定相檢測(cè)；主要對(duì) 映體的絕對(duì)構(gòu)型基于3a的旋光度確定.[d]0.1mmol 1^(：1.^]1^(：1(0.1111111〇1)和3人分子篩粉 末(20mg) · [f ]LiCl(0. lmmol)和4_A分子篩粉末(20mg) · [g]LiCl(0. lmmol)和5:A分子篩粉末 (20mg) · [h]Li0Tf(0. lmmol) · [i]LiBF3(0. lmmol)[j]Sc(OTf )3(0. lmmol) ·
[0068] 實(shí)施例7
[0069] 化合物3a~3q的制備：
[0070] 稱取催化劑八（14.611^，0.04111111〇1，0.269)加入小燒瓶中，再加入分析級(jí)四氫咲喃 (2ml)、化合物1 (Ο · 4mmol，2eq)和化合物2 (Ο · 2mmo 1，leq)。然后稱取DABCO(33 · 6mg， Ο · 3mmol，1 · 5eq)、分子篩（lOOmg)和氯化鋰(6.9mg，0 · lmmol，0 · 5eq)也加入到小燒瓶中，將 所得反應(yīng)液在空氣下室溫?cái)嚢?4h。反應(yīng)完全后，將2mL水加入到小燒瓶中，再用二氯甲烷萃 取(2mL X 2 )，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到濃縮物。所得濃縮物進(jìn)行 柱層析分離，以乙酸乙酯:石油醚體積比為10:1的混合液作為洗脫劑，收集含目標(biāo)化合物的 洗脫液，減壓蒸除溶劑并干燥，得到純化產(chǎn)物。反應(yīng)式如下：
[0072]所得產(chǎn)物3a~3q及其產(chǎn)率、ee值如下：
[0074]所得產(chǎn)物3a~3q的數(shù)據(jù)表征如下：
[0075] 5-乙?；?6-甲基-4-苯基-3,4-二氫-2H-吡喃-2-酮(3a):
[0077]無色油狀物，產(chǎn)率：19mg(82%); [a]D2Q = _116.4(c 0.7,01(:13)5? MMR(500MHz, CDCl3)57.34(t,J = 7.5Hz,2H),7.28(d,J = 7.4Hz,lH),7.14(d,J = 7.5Hz,2H) ,4.14(d,J = 6.7Hz,lH),2.97(dd,J=15.7,7.2Hz,lH),2.84(dd,J=15.7,2.5Hz,lH),2.43(s,3H) ,2.12 (s，3H);13C NMR(126MHz，CDC13)S197.9，165.5，160.2，139.8，129.5，128.0，126.7，117.4， 38·9，37·2，29·8，19·1;HRMS(ESI)calcd for Ci4Hi4〇3(M+H) +:231·1016，F(xiàn)ound:231·1043; 94%e.e.as determined by HPLC(Chiralcel IB,80:20hexanes/i-PrOH,lmL/min),tr (major) = 9 · 5min, tr(minor) = 8 · 2min ·
[0078] 5-乙?；?4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃-2-酮(3b):
[0080]黃色固體，產(chǎn)率：21mg(81%); [a]D2Q = -91.0(c 0.7，CHCl3)MlR(500MHz， CDCl3)57.06(d,J = 8.6Hz,2H) ,6.86(d,J = 8.6Hz,2H) ,4.09(d,J = 5.9Hz,lH) ,3.78(s, 3H) ,2.93(dd,J=15.6,7.1Hz,lH) ,2.80(dd,J=15.6,1.6Hz,lH) ,2.41(s,3H) ,2.12(s, 3H);13C 匪R(126MHz，CDC13)S198.0,165.7,160.0,159.2,131.6,127.8,117.6,114.8， 55.3,38.1,37.4,29.6,19.0；HRMS(ESI)calcd for Ci5Hi6〇4(M+H) + : 261.1121, Found: 261.1507；85%e.e.as determined by HPLC(Chiralcel IB,85:15hexanes/i-PrOH,lmL/ min), tr(major) = 12.6min, tr(minor) = 11.6min.
[0081 ] 5-乙?；?4-( 4-氟苯基)-6-甲基-3，4-二氫-2H-吡喃-2-酮(3c)
[0083] 黃色固體，產(chǎn)率：18mg(73%); [a]D2° = -72.0(c 0.6，CHC13)MlR(500MHz， CDCl3)S7.12(dd，J = 8.7,5.2Hz，2H)，7.03(t，J = 8.6Hz，2H)，4.16((1, J = 6.2Hz，lH) ,2.95 (dd，J=15.7,7.2Hz，lH)，2.81(dd，J=15.7,2.5Hz，lH)，2.43(d，J = 0.8Hz，3H)，2.14(s， 3H);13C 匪R(126MHz，CDC13)S197.6,165.4,163.3,161.3,160.4,135.4,128.4,116.5， 38.1,37.2,29.8,19.1；HRMS(ESI)calcd for Ci4Hi3F03(M+H) +:249.0921,Found:249.0977； 91 %e.e.as determined by HPLC(Chiralcel IB,85:15hexanes/i-Pr0H,lmL/min),tr (major) = 12.4min, tr(minor) = 10.4min
[0084] 5-乙?；?4-(4-氯苯基)-6-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃-2-酮（3d)
[0086] 黃色油狀物，產(chǎn)率：17mg(64%); [a]D2Q = -21.5(c 0.5,01(:13)5? MMR(500MHz, CDCl3)57.31(d ,J = 8.5Hz,2H) ,7.09(d ,J = 8.4Hz,2H) ,4.15(d ,J = 6.6Hz , 1H), 2.96(dd ,J = 15.7,7.3Hz,lH),2.80(dd ,J=15.7,2.5Hz,lH),2.43(d ,J = 0.8Hz,3H),2.14(s,3H)；13C NMR(126MHz，CDC13)S197.4,165.3,160.6,138.2,133.8,129.6,128.1,117.2,38.1,36.9， 29.8,19.2;HRMS(ESI)calcd for Ci4Hi3Cl〇3(M+H) +:265.0626,Found:265.0536;94% e.e.as determined by HPLC(Chiralcel IB,95:5hexanes/i-Pr0H,lmL/min),tr(major) =29.9min,t r (minor) = 23.5min.
[0087] 5-乙酰基-6-甲基-4-( 4-硝基苯基)-3,4-二氫-2H-吡喃-2-酮(3e)
[0089] 黃色油狀物，產(chǎn)率：21mg(77%); [a]D2Q = -74.0(c 0.5,01(:13)5? MMR(500MHz， CDCl3)58.20(d ,J = 8.7Hz,2H) ,7.34(d ,J = 8.7Hz,2H) ,4.34(d ,J = 6.7Hz , 1H), 3.02(dd ,J =15·9，7·5Hz，1H)，2·85(dd，J =15·9，2·3Hz，1H)，2·47(s，3H)，2·21(s，3H); 13C 匪R (126MHz,CDC13)5196.6,164.7,161.2,147.6,147.3,127.8,124.6,117.2,38.3,36.3, 30.2,19.5；HRMS(ESI)calcd for C14H13NO5(M+H)+:276.0866,Found:276.0923；90% e.e. as determined by HPLC(Chiralcel AD,90:lOhexanes/i-PrOH,lmL/min),tr(major)= 26.9min, tr(minor) = 29.2min.
[0090] 5-乙?；?4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃-2-酮(3f)
[0092] 白色固體，產(chǎn)率：21mg(80%); [a]D2° = -35.6(c 0.8,CHC13)Mffi(500MHz, CDCl3)S7.26(td，J = 8.1，1.7Hz，lH)，6.97(dd，J = 7.4，1.5Hz，lH)，6.89(dd，J=11.5, 4.3Hz,2H),4.54-4.46(m,lH),3.86(s,3H),2.91-2.82(m,2H),2,42(d,J=0.9Hz,3H),2.08 (s，3H); 13C NMR(126MHz，CDC13)S198.3,166.2,160.4,156.5,129.1,127.2,127.1,121.1， 116.4.110.9.55.2.35.0. 32.9.29.3.19.0；HRMS(ESI)calcd for Ci5Hi6〇4(M+H)+:261.112, Found:261.1283；93%e.e.as determined by HPLC(Chiralcel AD,98:2hexanes/i-Pr0H, lmL/min), tr(major) = 18.5min, tr(minor) = 21. lmin.
[0093] 5-乙酰基-6-甲基-4-(2-硝基苯基)-3,4-二氫-2H-吡喃-2-酮(3g)
[0095] 黃色油狀物，產(chǎn)率：19mg(70%); [a]D2Q = -143.2(c 0.5,003)5? MMR(500MHz， CDCl3)S7.99(dd，J = 8.1，1.2Hz，lH)，7.60-7.56(m，lH)，7.48(td，J = 8.1，1.3Hz，lH) ,7.22 (dd，J = 7.8，1.2Hz，lH)，4.86(d，J = 6.7Hz，lH)，3.07(dd，J=16.1，7.7Hz，lH)，3.00(dd，J = 16·1，2·4Ηζ，1Η)，2.48(d，J = 0.9Hz，3H)，2.09(s，3H);13C 匪R(126MHz，CDC13)S196.7， 165.0. 162.0.148.7.134.3.134.1.129.1.128.2.125.7.116.4.35.8.34.2.29.7.19.3; HRMS(ESI)calcd for C14H13NO5(M+H)+: 276.0866, Found :276.0931 ； 92 %e.e. as determined by HPLC(Chiralcel AD，95:5hexanes/i_Pr0H，lmL/min)，tr(major)= 18.7min, tr(minor) = 20.6min.
[0096] 5-乙?；?4-( 4-呋喃-2-基)-6-甲基-3，4-二氫-2H-吡喃-2-酮(3c)
[0098] 黃色油狀物，產(chǎn)率：16mg(73%); [a]D2Q = -35.7(c 0.7,01(:13)5? MMR(500MHz, CDCl3)57.34(d ,J=1.2Hz,lH) ,6.28(dd ,J = 3.2,1.9Hz , 1H) ,6.09(d ,J = 3.2Hz , 1H) ,4.26 (d,J = 6.6Hz,lH),3.04(dd,J = 15.9,2.1Hz,lH) ,2.84(dd,J=15.9,6.8Hz,lH) ,2.37(s, 3H)，2.31(s，3H); 13C 匪R(126MHz,CDC13)S197.1,165.5,161.0,152.5,142.8,115.7， 110.4，106.6,33.8,32.3,29.8，19.4;HRMS(ESI)calcd for Ci2Hi2〇4(M+H)+:221.0808， Found:221.0834；87%e.e.as determined by HPLC(Chiralcel IB,90:10hexanes/i-PrOH, lmL/min)，tr(major) = 11 .Omin，tr(minor) =9·4min.
[0099] 5-乙酰基-6-甲基-4-丙基-3，4-二氫-2H-吡喃-2-酮(3i)
[0101] 黃色油狀物，產(chǎn)率：14mg(71%);[a]D2° = -4.3(c 0.7,01(:13)5? Mffi(500MHz, CDCl3)S2.98-2.90(m，lH)，2.73(dd，J = 15.9，1.9Hz，lH)，2.59(dd，J=15.9,6.4Hz，lH)， 2.35(s,3H),2.27(s,3H) ,1.53-1.39(m,2H), 1.33 (dd,J = 8.1,4.2Hz,2H) ,0.91( t,J = 7.0Hz，3H);13C NMR(126MHz，CDC13)S197.7，167.0，158.8，120.4,35.6,33.1，32.1，30.2， 19.8,19.3,13.8；HRMS(ESI)calcd for CnHi6〇3(M+Na)+:219.0992,Found: 219.1066；77% e.e.as determined by HPLC(Chiralcel IB,90:lOhexanes/i-Pr0H,lmL/min),tr(major) =8. Omin, tr (minor) = 7.5min.
[0102] 5-乙酰基-6-甲基-4-戊基- 3，4-二氫-2H-吡喃-2-酮(3 j)
[0104] 黃色油狀物，產(chǎn)率：16mg(71%); [a]D2° = -2. l(c 0.7，CHC13)Mffi(500MHz, CDCl3)S2.95-2.87(m，lH)，2.73(dd，J = 15.9，1.8Hz，lH)，2.58(dd，J=15.9,6.4Hz，lH)， 2.35(s，3H) ,2.27(s，3H)，1.30(m，8H) ,0.87(t，J = 6.9Hz，3H) ;13C 匪R(126MHz，CDC13)S 197.8,167.02,158.7,120.4,33.4,33.1,32.3,31.5,30.2,26.2,22.4,19.3,13.9；HRMS (ESI)calcd for Ci3H2〇〇3(M+H) + : 225.1485,Found: 225.1408 ；80%e. e.as determined by HPLC(Chiralcel IB,95:5hexanes/i-Pr0H,lmL/min),tr(major) = 8.6min,tr(minor)= 8.2min.
[0105] 5-乙酰基-4，6-二苯基-3，4-二氫-2H-吡喃-2-酮(3k)
[0107] 無色油狀物，產(chǎn)率：20mg(69%); [a]D2° = -l .8(c 0.8，CHC13)Mffi(500MHz, CDCl3)S7.58-7.53(m，2H)，7.46-7.43(m，lH) ,7.32(t，J = 7.7Hz，2H)，7· 19(t，J = 7.3Hz， 3H)，7.15-7 .ll(m，lH)，7.08-7.04(m，2H)，4.24(dd，J = 7.1，3.1Hz，lH)，2.99(dd，J= 16.0， 7.6Hz，lH)，2.86(dd，J= 16 ·0,3·6Ηζ，1Η)，1.83((1, J = 1 ·0Ηζ，3H) .13C NMR( 126MHz，CDCl3)S 195.8,166.5，154.7,140.0,138.4,133.1,129.1,128.8，128.7,127.6,126.8,117.8,39.5， 36.2,19.0；HRMS(ESI)calcd for CigHieOs(M+H)+:293.1172,Found:293.1146；74%e.e. as determined by HPLC(Chiralcel IB,90:lOhexanes/i-Pr0H,lmL/min),tr(major)= 10.4min, tr (minor) = 9.6min.
[0108] 6-乙基-2-氧代-4-苯基-3,4-二氫-2H-吡喃-5-羧酸乙酯（31)
[0110] 黃色油狀物，產(chǎn)率：19mg(69%);[a]D2Q = -71.0(c 0.6,01(:13)5? MMR(500MHz, CDCl3)57.29(t ,J = 7.4Hz,2H) ,7.23(dd,J=10.5,4.2Hz,lH) ,7.13(d,J = 7.3Hz,2H), 4.27-4.22(m,lH),4.12(q ,J = 7.1Hz,2H),2.92(ddd ,J=13.7,12.1,7.5Hz,2H),2.87-2.77 (m，2H)，1.27(t，J = 7.5Hz，3H)，1.18(t，J = 7.1Hz，3H);13C 匪R( 126MHz，CDC13)S166.3， 165.9,165.8,140.6,129.0,127.4,126.5,109.3,60.8,37.8,36.4,25.4,14.0,11.7；HRMS (ESI)calcd for Ci6Hi8〇4(M+H) + : 275.1278,Found: 275.1105 ；92%e. e.as determined by HPLC(Chiralcel IB,95:5hexanes/i-Pr0H,lmL/min),tr(major) = 6.9min,tr(minor)= 6.lmin.
[0111] 6-乙基-4-苯基-5-丙?；?3,4-二氫-2H-吡喃-2-酮(3m)
[0113] 黃色油狀物，產(chǎn)率：19mg(74%);[a]D2Q = -54.2(c MMR(500MHz, CDCl3)57.34(t,J = 7.4Hz,2H) ,7.28(d,J = 7.4Hz,lH) ,7.14(d,J = 7.3Hz,2H) ,4.11(dd,J = 7.1,2.8Hz,lH) ,2.95(dd,J = 15.7,7.2Hz,lH),2.81(dd,J=15.7,3.0Hz,lH),2.73(qd,J = 13.8,7.1Hz,2H),2.49(dq ,J=17.8,7.2Hz,lH),2.23(dq ,J=17.8,7.2Hz,lH),1.28(t ,J = 7.4Hz,3H) ,0.94(t，J = 7.2Hz，3H) .13C 匪R(126MHz,CDC13)13C 匪R(126MHz,CDC13)S 201.1,165.9,163.7,139.7,129.5,127.9,126.7,116.5,38.7,37.4,34.7,25.3,11.9,7.9; HRMS(ESI)calcd for Ci6Hi8〇3(M+H) + :259.1329,Found:259.1298；90%e.e.as determined by HPLC( Chiral cel IB,80:20hexanes/i-Pr0H, lmL/min), tr(ma jor) =6.5min, tr(minor) = 5.5min.
[0114] 6-甲基-2-氧代-4-苯基-3，4-二氫-2H-吡喃-5-羧酸甲酯（3n)
[0116] 黃色油狀物，產(chǎn)率：20mg(81%);[a]D2Q = -46.0(c 0.8,01(:13)5? MMR(500MHz, CDCl3)57.30(t,J = 7.4Hz,2H),7.24(t,J = 7.4Hz,lH),7.13(d,J = 7.3Hz,2H) ,4.26(d,J = 7.2Hz,lH),3.68(s,3H),2.94(dd ,J = 15.8,7.5Hz,lH) ,2.83(dd ,J = 15.8,2.1Hz , 1H) ,2.48 (s，3H) .13CNMR(126MHz，CDCl3)Sl66.4，166.0，161.7，140.4，129.1，127.5，126.6，109.7， 51·9，37·8，36·5，18·9;HRMS(ESI)calcd for Ci4Hi4〇4(M+H) +:247·0965，F(xiàn)ound:247·0932; 90%e.e.as determined by HPLC(Chiralcel IB,80:20hexanes/i-PrOH,lmL/min),tr (major) = 8 · 8min, tr(minor) = 6 · 3min ·
[0117] 6-甲基-2-氧代-4-苯基-3，4-二氫-2H-吡喃-5-羧酸乙酯（3o)
[0119] 黃色油狀物，產(chǎn)率：20mg(77%); [a]D2Q = -115.0(c 0.8,003)^11 MMR(500MHz， CDCl3)S7.29(dd，J=10.1，4·6Ηζ，2Η) ,7.26-7.23(m，lH) ,7.15-7.12(m，2H)，4.25(d，J = 7.4Hz,lH) ,4.13(q,J = 7.1Ηz,2Η) ,2.94(dd,J=15.9,7.6Hz,lH) ,2.82(dd,J = 15.9, 2.3Hz,lH)，2.47(d，J = 0.8Hz，3H)，1.18(t，J = 7.1Hz，3H).13C NMR(126MHz，CDC13)S166.0， 165.9,161.2,140.6,129.0,127.4,126.6,110.0,60.8,37.8,36.3,18.8,14.0；HRMS(ESI) calcd for Ci5Hi6〇4(M+H) + :261.1121，F(xiàn)ound:261.0925;90%e.e.as determined by HPLC (Chiralcel IB,80 : 20hexanes/i-Pr0H, lmL/min) ,tr(major) = 9. lmin,tr(minor) = 6.5min.
[0120] 6-甲基-2-氧代-4-苯基-3，4-二氫-2H-吡喃-5-羧酸異丙基酯(3p)
[0122] 黃色油狀物，產(chǎn)率：1911^(69%);[0]02() = -135.0((3 0.5,〇1(：13);111匪1?(50冊(cè)!^， ΟΧη3)δ7·31-7.27(m，2H),7.25-7.21(m，lH)，7.15-7·ll(m，2H)，4.98(dt，J=12.5,6.2Hz, 1H) ,4.23(d,J = 6.7Hz,lH) ,2.95(dd,J=15.9,7.7Hz,lH),2.82(dd,J=15.9,2.5Hz,lH), 2.46(d,J = 0.9Hz,3H) ,1.23(d,J = 6.2Hz,3H) ,1.06(d,J = 6.2Hz,3H) ；13C NMR(126MHz, CDC13)5166.2,165.4,160.9,140.8,128.9,127.4,126.6,110.3,68.4,37.9,36.3,21.9, 21.5,18.8；HRMS(ESI)calcd for Ci6Hi8〇4(M+H)+:275.1278,Found:275.1179；90%e.e.as determined by HPLC(Chiralcel IB ,95:5hexanes/i_Pr0H,lmL/min),tr(major)= 8.2min,t r (minor) = 6.4min.
[0123] 6-甲基-2-氧代-4-苯基-3，4-二氫-2H-吡喃-5-羧酸芐酯(3q)
[0125]黃色油狀物，產(chǎn)率：22mg(65%);[a]D2Q = -56.4(c 0.5,01(:13)^11 MMR(500MHz， CDCl3)S7.31(dd，J = 25.2，17.2Hz，6H)，7.12(t，J = 7.2Hz，4H)，5. ll(q，J = 12.5Hz，2H)， 4.27(d,J = 7.4Hz,lH) ,2.95(dd,J=15.9,7.7Hz,lH) ,2.82(d,J=15.8Hz,lH) ,2.49(s, 3H);13C 匪R(126MHz，CDC13)S165.9,165.7,162.0,140.5,135.6,129.1,128.5,128.2， 127.9,127.6,126.6,109.6,66.6,37.9,36.4,18.9；HRMS(ESI)calcd for C2〇Hi8〇4(M+H)+: 323.1278, Found :323.1220；89 %e.e. as determined by HPLC(Chiralcel IB,95: 5hexanes/i_Pr0H，lmL/min), tr(major) = 14 · 8min, tr(minor) = 11 · Omin〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種手性2H-吡喃-2-酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的合成方法為： 將式（1)所示α，β_不飽和醛與式(2)所示1，3_二羰化合物、催化劑、堿性物質(zhì)、路易斯酸 添加劑、分子篩、有機(jī)溶劑混合，在空氣氣氛、室溫條件下攪拌反應(yīng)14~24h，之后反應(yīng)液經(jīng) 后處理，得到式(3)所示手性2H-吡喃-2-酮衍生物;所述式(2)所示1，3_二羰化合物與式（1) 所示α，β_不飽和醛、催化劑、堿性物質(zhì)、路易斯酸添加劑的投料物質(zhì)的量之比為1:1.5~3: O · 1~O · 3:1~3:0 · 3~O · 8，式(1)、式(2)或式(3)中， R1為苯基、4-甲氧基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_硝基苯基、2_甲氧基苯基、2_硝基苯 基、呋喃基、正丙基或正戊基； R2為乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或節(jié)氧基； R3為甲基或乙基； 所述合成方法中，所述的催化劑選自式(A)~(D)所示化合物之一：所述的堿性物質(zhì)為1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2 ]辛烷、4-二甲氨基吡啶、K2CO3或Cs2CO3; 所述的路易斯酸添加劑為LiCULiOTf、LiBF3或Sc(OTf)3; 所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、甲苯或二氯甲烷。2. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述式(2)所示1，3_二羰化合物與式（1) 所示α，β_不飽和醛、催化劑、堿性物質(zhì)、路易斯酸添加劑的投料物質(zhì)的量之比為1:2:0.2: 1·5:0·5〇3. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑的體積用量以式（1)所示 α，β-不飽和醛的物質(zhì)的量計(jì)為2~8mL/mmol。4. 如權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑的體積用量以式（1)所示 α，β-不飽和醛的物質(zhì)的量計(jì)為5mL/mmo 1。5. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的分子篩為3A、4A或5A分子篩。6. 如權(quán)利要求1或5之一所述的合成方法，其特征在于，所述分子篩的用量為20~ 200mg/0.1 mmol式(2)所示 1,3-二羰化合物。7. 如權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述分子篩的用量為50~150mg/ 0.1 mmol式(2)所示1,3-二羰化合物。8. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反應(yīng)的時(shí)間為16~20h。9. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的后處理方法為:反應(yīng)結(jié)束后，先在
【文檔編號(hào)】C07D407/04GK105884728SQ201610168189
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2016年3月23日
【發(fā)明人】鐘國富, 曾曉飛, 謝丹波, 張志明, 陳冬冬
【申請(qǐng)人】杭州師范大學(xué)