一種制備布魯頓酪氨酸激酶(btk)激酶抑制劑的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了制備式(I)化合物的方法，式(I)化合物為小分子布魯頓酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)激酶抑制劑，已經(jīng)證明能夠抑制慢性淋巴細(xì)胞白血病等相關(guān)疾病。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種制備布魯頓酪氨酸激酶（BTK)激酶抑制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物及其藥物中間體合成領(lǐng)域，尤其涉及布魯頓酪氨酸激酶 (Bruton' s tyrosine kinase, BTK)激酶抑制劑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明提供式（I)化合物和式（5)化合物的合成方法：
[0003]
[0004] 式（I)化合物是一個(gè)高選擇性小分子布魯頓釀氨酸激酶（Bruton' s tyrosine kinase，Btk)激酶抑制劑，是慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL)治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。Btk抑制劑是 一種非受體酪氨酸激酶Tec家族的成員，是在除了 T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞之外的所有 造血細(xì)胞類(lèi)型中表達(dá)的關(guān)鍵信號(hào)酶。Btk在連接細(xì)胞表面B細(xì)胞受體（B-cell receptor， BCR)刺激至下游細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答的B細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑中扮演至關(guān)重要的角色。Btk是B細(xì)胞 發(fā)育、激活、信號(hào)傳導(dǎo)和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物。另外，Btk在眾多其它造血細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑 中起作用，例如在巨噬細(xì)胞中的Toll樣受體（Toll like receptor，TLR)和細(xì)胞因子受體 介導(dǎo)的TNF-α產(chǎn)生、在肥大細(xì)胞中的免疫球蛋白E受體（Fc ε RI)信號(hào)傳導(dǎo)、在B-譜系淋 巴樣細(xì)胞中抑制Fas/ΑΡΟ-Ι細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)以及膠原刺激的血小板聚集。
[0005] 類(lèi)似于式（I)類(lèi)化合物的合成主要見(jiàn)文獻(xiàn)W02014025976A1，反應(yīng)式如下：
[0006]
[0007] 該方法中采用酯基水解成羧酸，然后經(jīng)Boc酸酐處理后再成酰胺，最后再脫去Boc 酸酐得到目標(biāo)產(chǎn)品，該反應(yīng)操作復(fù)雜，收率低。
[0008]
[0009] 該方法是采用氰基水解的方法成酰胺，脫保護(hù)和氰基的水解同時(shí)進(jìn)行，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) 該方法存在很多問(wèn)題，出現(xiàn)很多雜質(zhì)，而且反應(yīng)不完全，后處理需要柱層析分離產(chǎn)品。
[0010] 需要制備式（I)化合物和式（5)化合物的新的和有效的方法。
[0011] 某@化學(xué)術(shù)語(yǔ)
[0012] 除非另有定義，否則本文所有科技術(shù)語(yǔ)具有的涵義與權(quán)利要求主題所屬領(lǐng)域技術(shù) 人員通常理解的涵義相同。除非另有說(shuō)明，本文全文引用的所有專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)、公開(kāi)材料 通過(guò)引用方式整體并入本文。如果本文對(duì)術(shù)語(yǔ)有多個(gè)定義，以本章的定義為準(zhǔn)。
[0013] 應(yīng)理解，上述簡(jiǎn)述和下文的詳述為示例性且僅用于解釋?zhuān)粚?duì)本發(fā)明主題作任 何限制。在本申請(qǐng)中，除非另有具體說(shuō)明，否則使用單數(shù)時(shí)也包括復(fù)數(shù)。還應(yīng)注意，除非另 有說(shuō)明，否則所用"或"、"或者"表示"和/或"。此外，所用術(shù)語(yǔ)"包括"以及其它形式，例如 "包含"、"含"和"含有"并非限制性。
[0014] 可在參考文獻(xiàn)（包括 Carey and Sundberg " ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4?ED. " Vols.A(2000)and B(2001)，Plenum Press，New York)中找到對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)術(shù)語(yǔ)的定 義。除非另有說(shuō)明，否則采用本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的常規(guī)方法，如質(zhì)譜、NMR、IR和UV/Vis光 譜法和藥理學(xué)方法。除非提出具體定義，否則本文在分析化學(xué)、有機(jī)合成化學(xué)以及藥物和藥 物化學(xué)的有關(guān)描述中采用的術(shù)語(yǔ)是本領(lǐng)域已知的。可在化學(xué)合成、化學(xué)分析、藥物制備、制 劑和遞送，以及對(duì)患者的治療中使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。例如，可利用廠商對(duì)試劑盒的使用說(shuō)明，或 者按照本領(lǐng)域公知的方式或本發(fā)明的說(shuō)明來(lái)實(shí)施反應(yīng)和進(jìn)行純化。通?？筛鶕?jù)本說(shuō)明書(shū)中 引用和討論的多個(gè)概要性和較具體的文獻(xiàn)中的描述，按照本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法實(shí)施上述 技術(shù)和方法。在本說(shuō)明書(shū)中，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇基團(tuán)及其取代基以提供穩(wěn)定的結(jié)構(gòu) 部分和化合物。
[0015] 當(dāng)通過(guò)從左向右書(shū)寫(xiě)的常規(guī)化學(xué)式描述取代基時(shí)，該取代基也同樣包括從右向左 書(shū)寫(xiě)結(jié)構(gòu)式時(shí)所得到的在化學(xué)上等同的取代基。舉例而言，ch 20等同于och2。
[0016] 本文所用術(shù)語(yǔ)"部分"、"結(jié)構(gòu)部分"、"化學(xué)部分"、"基團(tuán)"、"化學(xué)基團(tuán)"是指分子中 的特定片段或官能團(tuán)。化學(xué)部分通常被認(rèn)為是嵌入或附加到分子上的化學(xué)實(shí)體。
[0017] 術(shù)語(yǔ)"鍵"或"單鍵"是指，通過(guò)鍵使兩個(gè)原子或兩個(gè)部分相連得到更大結(jié)構(gòu)部分 的化學(xué)鍵。
[0018] 本文所用Q n包括Q 2、(； .......Q n。舉例而言，所述4"基團(tuán)是指該部分中 具有1-4個(gè)碳原子，即基團(tuán)包含1個(gè)碳原子，2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子或4個(gè)碳原子。因此， 舉例而言4烷基"是指在有1-4個(gè)碳原子的烷基，即所述烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。本文中的數(shù)字范圍，例如"1-10"是指給定范圍中的 各個(gè)整數(shù)，例如" 1-10個(gè)碳原子"是指該基團(tuán)可具有1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子、4 個(gè)碳原子、5個(gè)碳原子、6個(gè)碳原子、7個(gè)碳原子、8個(gè)碳原子、9個(gè)碳原子或10個(gè)碳原子。
[0019] 本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語(yǔ)"烷基"是指任選取代的直鏈或任選取代的支鏈的一 價(jià)飽和烴。本文的"烷基"可具有1-約6個(gè)碳原子，例如具有1-約6個(gè)碳原子，優(yōu)選1-約 3個(gè)碳原子。本文的烷基實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、 2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2_二甲基-1-丙 基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊 基、4 -甲基戊基、2, 2- 一甲基-1-丁基、3, 3- 一甲基-1-丁基、2_乙基_1_ 丁基、?Η丁 基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基和己基等。本文定義的基團(tuán)，如 "烷基"出現(xiàn)數(shù)字范圍時(shí)，例如烷基"或 6烷基"是指可由1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、 3個(gè)碳原子、4個(gè)碳原子、5個(gè)碳原子或6個(gè)碳原子構(gòu)成的烷基，本文的烷基也包含未指定數(shù) 字范圍的情況。
[0020] 本文組合使用的"烷基"包括與其他基團(tuán)結(jié)合的烷基，例如烷氧基中的烷基、單烷 基氨基、二烷基氨基中的"烷基"等。
[0021] 本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語(yǔ)"鹵代"是指任選被取代的基團(tuán)的其中一個(gè)或多個(gè)氫 原子被替換成氟、氯、溴、碘原子或其組合。在一些實(shí)施方式中，使用彼此相同的鹵素原子替 換兩個(gè)或多個(gè)氫原子（例如二氟甲基、三氟甲基）；在其它實(shí)施方式中使用彼此并不完全相 同的鹵素原子替換兩個(gè)或多個(gè)氫原子（例如1-氯-1-氟-1-碘乙基）。鹵代烷基的非限定 性實(shí)例為氟甲基和溴乙基。
[0022] 本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"、"鹵代"或"鹵化物"是指氟、氯、溴和碘。
[0023] 本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指烷基醚基（0-烷基），并且其中的術(shù)語(yǔ) 烷基如上文的定義。烷氧基的非限定性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。
[0024] 本文使用的術(shù)語(yǔ)"單烷基氨基"是指_NHRa基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基。單烷 基氨基的非限定性實(shí)例包括甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基等。
[0025] 本文使用的術(shù)語(yǔ)"雙烷基氨基"、"二烷基氨基"是指_NRaRb基團(tuán)，其中R a和Ra是以 上定義的獨(dú)立烷基。"雙烷基氨基"、"二烷基氨基"的非限定性實(shí)例包括二甲基氨基、二乙基 氣基、一丙基氨S、甲基乙基氨1基等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0026] 本發(fā)明提供了一種制備式（5)化合物的方法，
[0027]
[0028] 其中，
[0029] 札獨(dú)立地選自氫、甲氧基、C16烷基，鹵素；
[0030] m 為 0，1 或 2;
[0031] η為 1 或2;
[0032] 所述方法包括以下步驟：
[0033] (b)式3的化合物
[0034]
[0035] 其中
[0036] PG選自叔丁氧基羰基（Boc)、三苯甲基（Trt)、芐基（Bn)和對(duì)甲氧基芐基（PMB)， 札和111的定義與以上相同，
[0037] 在適當(dāng)條件下脫去保護(hù)基，得到式4化合物，
[0038]
[0039] (c)式4化合物在酸性條件下將氰基水解為酰胺，得到式5化合物。
[0040]
[0041] 或先將式3化合物進(jìn)行氰基水解成酰胺，得到式7化合物，然后再脫去PG保護(hù)基， 得到式5化合物。
[0042]
[0043] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中選自氫、鹵素；
[0044] 在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，步驟（b)中所述脫保護(hù)的條件為氯化氫氣體或鹽 酸去Boc或氫化去芐，
[0045] 在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，步驟（c)中所述的酸性條件為多聚磷酸（PPA)或 多聚磷酸與水的混合物；
[0046] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述方法可以進(jìn)一步包括
[0047] (d)式5化合物與式6化合物的酰氯或酸酐反應(yīng)，或式5化合物與式6化合物在縮 合劑存在的條件下反應(yīng)得到式（I)化合物，所述縮合劑選自N，N_二異丙基碳二亞胺（DIC)、 1^二環(huán)己基碳二亞胺（0(：〇、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基）碳二亞胺鹽酸鹽郵01)、1羥 基苯并三唑〇1(?〇、6-氯苯并三氮唑-1，1，3,3-四甲基脲六氟磷酸酯〇1(：1'1])或2-(7-偶 氮苯并三氮唑）-N，Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU):
[0048]
[0049] 其中，
[0050] Rp為氫或鹵素；
[0051] m 為 0，1，或 2;
[0052] η 為 1 或 2 ;
[0053] 私選自氫、C13烷基，鹵代C13烷基，C13烷氧基-甲基，羥基-甲基、單C 13烷基氨 基-甲基、雙Q 3烷基氨基-甲基、哌啶基-甲基；
[0054] 在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，式5化合物與式6化合物的酰氯反應(yīng)，私選自氫、 甲基、鹵代甲基、甲氧基-甲基、羥基-甲基、哌啶基-甲基；
[0055] 在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，步驟（d)中式5化合物與式6化合物的酰氯或酸 酐反應(yīng)，或式5化合物與式6化合物在N，N-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)、6_氯苯并三氮唑-1， 1，3,3_四甲基脲六氟磷酸酯（HCTU)或2-(7-偶氮苯并三氮唑）-N，N，N'，N'-四甲基脲 六氟磷酸酯（HATU)存在的條件下反應(yīng)，得到式（I)化合物 ：
[0056] 在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，步驟（d)中式5化合物與式6化合物的酰氯或酸 酐反應(yīng)，或式5化合物與式6化合物在2-(7-偶氮苯并三氮唑）-Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲 六氟磷酸酯（HATU)存在的條件下反應(yīng)，得到式（I)化合物；
[0057] 在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，步驟（d)中式5化合物與式6化合物的酰氯反應(yīng) 得到式（I)化合物；
[0058] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括
[0059] (a)式1化合物和式2化合物在堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到式3化合物：
[0060]
[0061] 其中，
[0062] 札為氫或鹵素；
[0063] m 為 0，1，或 2;
[0064] η 為 1 或 2 ;
[0065] PG為叔丁氧基羰基或三苯甲基；
[0066] R3為苯磺酰基（Ts)、甲磺?；∕s)、對(duì)甲苯磺酰基、或?qū)β缺交酋；?br>[0067] 在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，R3選自對(duì)甲苯磺?；?qū)β缺交酋；?，步驟（a)所 述的堿選自碳酸鉀、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等。
[0068] 在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，PG為叔丁氧基撰基或芐基；
[0069] 本發(fā)明還提供式4和式7所示化合物
[0070]
[0071] 其中，
[0072]札選自氫或鹵素；
[0073] PG為叔丁氧基撰基、二苯甲基、芐基或?qū)籽趸S基；
[0074] m選自 0，1，或 2;
[0075] η 選自 1 或 2 ;
[0076] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，上述式4和式7所示化合物中的PG為叔丁氧基羰基 或芐基。
【具體實(shí)施方式】
[0077] 如上文的
【發(fā)明內(nèi)容】
部分所述，本發(fā)明的涉及制備通式I化合物的方法，
[0078]
[0079] 在本發(fā)明的方法的一個(gè)實(shí)施方式中，步驟（a)中所用0R3為常用的離去基團(tuán)，其中 R3為苯磺?；═s)、甲磺?；∕s)、對(duì)甲苯磺?；?duì)氯苯磺?；?。PG為胺基的常用保護(hù) 基，如叔丁氧基羰基（Boc)、三苯甲基（Trt)、芐基（Bn)及對(duì)甲氧基芐基（PMB)等。該反應(yīng)一 般在堿性條件下進(jìn)行，所用堿選自但不限于：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫，氫氧化鈉、氫氧化鋰、 叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或它們的組合，優(yōu)選為碳酸銫；反應(yīng)中所用的溶劑選自但不限于：DMF、 DMS0、NMP、二氧六環(huán)、甲苯、乙腈或它們的組合，優(yōu)選為DMF或NMP。反應(yīng)溫度為0-190°C，優(yōu) 選為 80-120°C。
[0080] 在本發(fā)明的方法的一個(gè)實(shí)施方式中，步驟（b)中所述PG為胺基的常用保護(hù)基如叔 丁氧基羰基、三苯甲基、芐基、對(duì)甲氧基芐基等；其中當(dāng)PG為芐基時(shí)在酸性條件下脫去保護(hù) 基，例如氯化氫氣體、鹽酸或三氟乙酸等，當(dāng)PG為芐基或?qū)籽趸S基時(shí)，采用的脫保護(hù)方 法為加氫或用三氟乙酸；反應(yīng)中所用的溶劑選自，但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、 甲醇、乙醇或它們的組合。
[0081] 在本發(fā)明的方法的一個(gè)實(shí)施方式中，步驟（c)中所述的氰基在酸性條件下水解為 酰胺，所采用的酸選自但不限于鹽酸、醋酸、多聚磷酸或其與水的混合物等，優(yōu)選為多聚磷 酸或多聚磷酸與水的混合物；反應(yīng)溫度為0-150°C，優(yōu)選為80-120°C ;反應(yīng)時(shí)間為3-24小 時(shí)，優(yōu)選為3-10小時(shí)。
[0082] 在本發(fā)明的方法的一個(gè)實(shí)施方式中，步驟（d)中所用的成酰胺的方法為式6化合 物的酰氯、酸酐或用縮合劑直接和式6化合物縮合成酰胺，優(yōu)選為式6化合物的酰氯或酸 酐；其中縮合劑選自N，N-二異丙基碳二亞胺（DIC)、N，N-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)、1-乙 基-3-(3-二甲氨丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（EDCI)、N-羥基苯并三唑（HOBt)、6_氯苯并三氮 唑-1，1，3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（HCTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑）-N，N，N'，N'-四甲 基脲六氟磷酸酯（HATU)或其任意組合等。
[0083] 實(shí)施例
[0084] 以下將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的制備方法進(jìn)行更詳細(xì)的描述。然而，本領(lǐng)域技術(shù)員 應(yīng)當(dāng)理解，以下實(shí)施例僅是為了說(shuō)明的目的，而非對(duì)本發(fā)明的限定。本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)當(dāng) 由所附的權(quán)利要求書(shū)來(lái)限定。
[0085] 實(shí)施例1 : (R)-3-(5-氨基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基）-1Η-吡唑-1-基）四氫 吡咯-1-甲酸叔丁酯（化合物3a)的制備
[0086]
[0087] 向一個(gè)干燥的10L三口瓶中依次加入化合物la(600g，2. 17mol)，化合物2a(815g， 2.39mol)，粉末狀碳酸銫（1417g，4.35mol)和N，N-甲基甲酰胺（DMF，6L)，機(jī)械攪拌，加熱 內(nèi)溫升至80°C (約需1. 5小時(shí)），2小時(shí)后送HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，停止加熱，冷卻至室 溫，再加入10L乙酸乙酯和15L水，攪拌30分鐘（轉(zhuǎn)速200)，靜置，分液，水相棄去，有機(jī)相 用lkg無(wú)水硫酸鈉機(jī)攪干燥，過(guò)濾，濾液濃縮得深紅棕色油狀物，該粗品用二氧六環(huán)重結(jié)晶 二次，得淡黃色粉末狀固體450g，收率46. 4%。
[0088] 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ 7.41 (2H，t，J = 7·6Ηζ)，7.35 (2H，d，J = 8·4Ηζ)， 7. 20 (1H，t，J = 7. 6Hz)，7. 09-7. 14 (4H，m)，4. 63-4. 79 (1H，m)，4. 13 (2H，s)，3. 63-3. 79 (3H， m)，3.34-3.41(lH，m)，2.37-2.51(m，lH)，2. 11-2. 19(lH，m)，1.45(9H，s)
[0089] 實(shí)施例2 : (R) -5-氨基-3- (4-苯氧基苯基）-1-(四氫吡咯-3-基）-1H-吡唑-4-腈 鹽酸鹽（化合物4a)的制備
[0090]
[0091] 向干燥的10L三口瓶中加入化合物3a(463g)，二氯甲烷6L，待溶解后，冰水浴降溫 至5°C，通入干燥的HC1氣體1小時(shí)，然后攪拌過(guò)夜。抽濾，用二氯甲烷1L洗滌一次，晾干， 得385g淡黃色粉末狀固體（97. 0% )。
[0092] 4 NMR(400MHz，DMS0) : δ 9. 36-9. 67 (2H，brs)，7. 86 (2H，d，J = 8· 8HZ)，7. 40 (2H， t, J = 8. 0Hz), 7. 16 (1H, t, J = 7. 6Hz), 7. 08 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 04 (2H, d, J = 8. 0Hz), 6. 94 (2H, s), 5. 10-5. 13 (1H, m), 3. 39-3. 58 (4H, m), 2. 25-2. 34 (1H, m), 2. 13-2. 20 (1H, m).
[0093] 實(shí)施例3 : (R) -5-氨基-3- (4-苯氧基苯基）-1-(四氫吡咯-3-基）-1H-吡唑-4-甲 酰胺（化合物5a)的制備
[0094]
[0095] 在一個(gè)干燥的10L三口瓶中依次加入3. 8kg多聚磷酸，380mL去離子水，機(jī)攪稀 釋后，加熱升溫至內(nèi)溫80°C，分批加入化合物4a(380g，0. 995mol)，加完后，內(nèi)溫升至90~ 95°C，攪拌8小時(shí)，送HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，降至室溫后，在機(jī)攪下，將反應(yīng)瓶中粘稠 狀反應(yīng)液分批倒入冰水中，倒完后一邊加入碎冰，一邊加入氫氧化鈉溶液，調(diào)pH至5~6 時(shí)停止加入，所得白色粉末狀固體抽濾，用水洗兩次（1L/次），干燥得淡黃色泡沫狀固體 5a(350g,96. 8% ) 〇
[0096] 4匪1?(400 MHz, CDC13) : δ 7. 49(2H，d，J = 8. 4Hz)，7· 35(2H，t，J = 7. 6Hz)， 7. 13(lH，t，J = 7. 6Hz)，7. 06(2H，d，J = 8. 4Hz)，7. 04(2H，d，J = 7. 6Hz)，6. 78(2H， s)，5. 06-5. 26 (2H，brs)，4. 83-4. 87 (1H，m)，3. 43 (1H，d，J = 7. 2Hz)，3. 38 (1H，td，J = 9. 6Hz，2. 8Hz)，3. 11 (1H，d，J = 7. 2Hz)，3. 09 (1H，d，J = 7. 2Hz)，2. 83 (1H，q，J = 8. 8Hz)， 2. 32-2. 40 (1H, m), 2. 11-2. 20 (1H, m).
[0097] 實(shí)施例4 :(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基）四氫吡 咯-3-基）-3- (4-苯氧基苯基）-1H-吡唑-4-甲酰胺（化合物6a)的制備
[0098]
[0099] 在一個(gè)干燥的2L三口瓶中依次加入4-甲氧基巴豆酸（52.28,0.45!11〇1)，11^二氯 甲烷，磁力攪拌，待溶解后加入草酰氯（57. 2g，0. 45mol)，冰浴降溫至內(nèi)溫5°C (氮?dú)獗Ｗo(hù)）， 加入3滴N，N-二甲基甲酰胺（DMF)，反應(yīng)引發(fā)，大量氣體放出，半小時(shí)后撤去冰浴，繼續(xù)在 室溫?cái)嚢柚翛](méi)有氣體放出，約4~5小時(shí)。充分濃縮，除去溶劑，得到淺黃色油狀液體，溶于 500mL二氯甲烷轉(zhuǎn)移入恒壓漏斗中待用。
[0100] 在一個(gè)干燥的5L三口瓶中依次加入化合物5a(174g，0. 48mol)，1. 5L二氯甲烷和 0此4(938,0.72!11〇1)，待溶解后降溫至內(nèi)溫-51：(冰鹽浴，氮?dú)獗Ｗo(hù)）。用恒壓漏斗慢速加 入上述新制備的4-甲氧基巴豆酸的酰氯溶液，用時(shí)1. 5小時(shí)。加完后繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)。送 HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，反應(yīng)瓶中加入1L水，攪拌1小時(shí)，轉(zhuǎn)移入5L分液漏斗中，分出有 機(jī)相，用飽和檸檬酸溶液（1L)洗滌一次，水洗兩次（2L/次），250g無(wú)水硫酸鈉機(jī)攪干燥5 小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮，粗品用乙酸乙酯打漿處理，得到化合物6a(130g，58. 7% )，HPLC純度 為 98. 5%。
[0101] 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ 7. 47-7. 50(m，2H)，7. 35-7. 39(m，2H)，7· 13-7. 17(m， 1H) ,7. 05-7. 09(m,4H) ,6. 94(dd, J = 4. 0, 14. 8Hz, 1H) , 6. 36 (dd, J = 7. 2,23. 2Hz, 1H) ,5. 55 (s, 1H) , 5. 52 (s, 1H) ,5. 23(brs, 2H) ,4. 62-4. 74 (m, 1H) , 3. 97-4. 11 (m,5H), 3. 60-3. 78 (m, 1H), 3. 41&3. 38 (s, 3H), 2. 30-2. 78 (m, 2H). m/z = 462 [M+l] +〇
[0102] 實(shí)施例5 :(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-溴丁-2-烯?；┧臍溥量?3-基）-3-(4-苯 氧基苯基）-1H-吡唑-4-甲酰胺（6a_l)
[0103]
[0104] 實(shí)施例5的合成通過(guò)使用化合物5a和4-溴巴豆酸，類(lèi)似于實(shí)施例4中所述的步 驟來(lái)完成。
[0105] 4 MMR(400 MHz，CDC13) δ 7. 48-7. 50(m，2H)，7. 35-7. 39(m，2H)，7· 14-7. 18(m， 1H)，7· 69-7. 09 (m，5H)，6· 34 (dd，J = 10. 8, 22. 0Hz，1H)，5· 2-5. 6 (brs，4H)，4· 61-4. 73 (m， 1H)，3. 90-4. 12 (m，5H)，3. 62-3. 76 (m，1H)，2. 30-2. 78 (m，2H) · m/z = 510 [M+l]+。
[0106] 實(shí)施例6 :(S)-1-(1-丙?；哙?3-基）-5-胺基-3-(4-(3, 5-二氟苯氧基）苯 基）-1H-吡唑-4-甲酰胺（化合物6b)的制備
[0107]
[0108] 化合物5b的合成參照上述實(shí)施例1~3,化合物6b的合成如下：
[0109] 在一個(gè)干燥的10L三口瓶中依次加入化合物5b(413g，1.0mol)，4L二氯甲烷和二 異丙基乙胺（DIEA) (323g，2. 5mol)，待溶解后降溫至內(nèi)溫-20°C。用恒壓漏斗慢速滴加丙烯 酸酐（126g，1. Omol)和二氯甲烷（1L)的混合液，用時(shí)1. 5小時(shí)。加完后繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)。 送HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，反應(yīng)瓶中加入2L水，攪拌1小時(shí)，放出有機(jī)相，用飽和檸檬酸 溶液（2L)洗滌一次，水洗兩次（2L/次），無(wú)水硫酸鈉機(jī)攪干燥，過(guò)濾，濾液濃縮，粗品用乙酸 乙酯打漿，得到化合物6b (242g，51. 8% )，HPLC純度為98. 5%。
[0110] 4 NMR(300MHz，CDC13) δ 7. 56(dd，J = 8· 6,2· 8Hz，2H)，7. 13(dd，J = 8· 6,3· 0Hz， 2H)，6· 53-6. 61 (m，3H)，6· 37-6. 47 (m，2H)，5· 67-5. 74 (m，1H)，5· 58-5. 61 (d，2H)，5· 25 (brs， 2H)，4· 66-4. 77 (m，1H)，3· 92-4. 07 (m，3H)，3· 64-3. 74 (m，1H)，1· 55-2. 15 (m，4H) · m/z = 468[M+1] +。
[0111] 實(shí)施例7 :(R，E)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-1-(1-(4-(哌啶-1-基）丁-2-烯 酰基）四氫吡咯-3-基）-1H-吡唑-4-甲酰胺（化合物6c)的制備
[0112]
[0113] 化合物3c和化合物4c的合成參照上述實(shí)施例1和實(shí)施例3,化合物6c的合成如 下：
[0114] 在一個(gè)干燥的氫化藎中依次加入化合物4c (45. 3g，0· lmol)，500mL乙醇和把碳 (10%，3. 0g)，通入氫氣排空3次，通入氫氣，升至5. 0大氣壓加氫反應(yīng)12小時(shí)，抽濾除去鈀 碳，濾液濃縮得化合物5a，幾乎定量收率。
[0115] 將上述得到的化合物5a、（E)-4-(哌啶-1-基）丁-2-烯酸（16.9g，0. lmol)和 6-氯苯并三氮唑-1，1，3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU) (46g，0. 12mol)加入到N，N-二甲 基甲酰胺（200mL)中，室溫反應(yīng)12小時(shí)。送HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，反應(yīng)瓶中加入1L水 和1L二氯甲烷，放出有機(jī)相，用飽和檸檬酸溶液（2L)洗滌一次，水洗兩次（2L/次），無(wú)水硫 酸鈉機(jī)攪干燥，過(guò)濾，濾液濃縮，粗品用乙酸乙酯打漿，得到化合物6c (28. 8g，56. 0% )。 [0116] 4 NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 45-7. 48(m，2H)，7· 35(t，J = 7· 6Hz，2H)，7· 14(t， J = 7. 6Hz，1H)，7· 03-7. 06 (m，4H)，6· 84-6. 92 (m，1H)，6· 41-6. 52 (m，1H)，5· 54 (s，1H)， 5. 51 (s，1H)，5. 12-5. 30 (brs，2H)，4. 62-4. 74 (m，1H)，3. 85-4. 14 (m，3H)，3. 69-3. 78 (m， 0· 5H)，3. 59-3. 66 (m，0· 5H)，3. 24-3. 36 (m，2H)，2. 55-2. 79 (m，5H)，2. 28-2. 44 (m，1H)， 1.66-1. 79 (m,4H), 1.44-1. 57 (m,2H).m/z = 515[M+l]+〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1.制備式（5)化合物的方法， 其中，R1獨(dú)立地選自氧、甲氧基、C1 6烷基，鹵素； m為0,1或2 ; η為1或2 ; 所述方法包括以下步驟： (b)式3的化合物 其中PG選自叔丁氧基羰基（Boc)、三苯甲基（Trt)、芐基（Bn)和對(duì)甲氧基芐基（PMB)，R1和 m的定義與以上相同， 在適當(dāng)條件下脫去保護(hù)基·彳縣剎式4仆合物.(C)式4化合物在酸性條件下將氰基水解為酰胺，得到式5化合物?；蛳葘⑹?化合物進(jìn)行氰基水解成酰胺，得到式7化合物，然后再脫去PG保護(hù)基，得到 丈Fi ik會(huì)物-〇2. 權(quán)利要求1所述方法，其中R1選自氫、鹵素。3. 權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述方法，其中，步驟（b)中所述脫保護(hù)的條件為氯化氫氣體或 鹽酸去Boc或氫化去芐。4. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述方法，其中，步驟（c)中所述的酸性條件為多聚磷酸（PPA) 或多聚磷酸與水的混合物。5. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述方法，進(jìn)一步包括 (d)式5化合物與式6化合物的酰氯或酸酐反應(yīng)，或式5化合物與式6化合物在縮合劑 存在的條件下反應(yīng)得到式（I)化合物，所述縮合劑選自N，N-二異丙基碳二亞胺（DIC)、N， N-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)U-乙基-3-(3-二甲氨丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（EDCI)、N-羥 基苯并三唑（HOBt)、6_氯苯并三氮唑_1，1，3, 3-四甲基脲六氟磷酸酯（HCTU)或2-(7-偶 氮苯并三氮唑）-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU): 共τ，R1，為氫或鹵素； m 為 0,1，或 2 ; η為1或2 ; R2選自氫、C13烷基，鹵代C13烷基，C13烷氧基-甲基，羥基-甲基、單C 13烷基氨基-甲 基、雙C13烷基氨基-甲基、哌啶基-甲基。6. 權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述方法，其中R2選自氫、甲基、鹵代甲基、甲氧基-甲基、羥 基-甲基、哌啶基-甲基。7. 權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述方法，其中，步驟（d)中式5化合物與式6化合物的酰氯或 酸酐反應(yīng)，得到式（I)化合物。8. 權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述方法，進(jìn)一步包括 (a)式1化合物和式2化合物在堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到式3化合物： 其中，R1為氫或鹵素； m 為 0,1，或 2 ; η為1或2 ; PG為叔丁氧基撰基或芐基； R3為苯磺?；═s)、甲磺?；∕s)、對(duì)甲苯磺?；⒒?qū)β缺交酋；?. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，R1選自對(duì)甲苯磺酰基或?qū)β缺交酋；?，步驟（a) 所述的堿選自碳酸鉀、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等。10. 權(quán)利要求8-9任一項(xiàng)所述方法，其中，PG為叔丁氧基羰基或芐基。11. 式4和式7化合物其中， R1選自氫或鹵素； PG為叔丁氧基羰基、三苯甲基、芐基或?qū)籽趸S基； m選自0，1，或2 ; η選自1或2。12. 權(quán)利要求11所述化合物，其中PG為叔丁氧基羰基或芐基。
【文檔編號(hào)】C07D401/04GK105884747SQ201410429218
【公開(kāi)日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2014年8月28日
【發(fā)明人】楊利民, 孫德廣, 殷靜, 張傳玉, 韓軍儒, 冀?jīng)_, 張曉軍, 楊衛(wèi)民, 韓永信
【申請(qǐng)人】北京賽林泰醫(yī)藥技術(shù)有限公司