一種阿法替尼的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種阿法替尼(I)(結(jié)構(gòu)式如下)的制備方法，包括如下步驟：以N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-4，6-喹唑啉二胺為起始原料，通過與氯乙酰氯反應(yīng)、而后與三烷基膦或三苯基膦生成中間體、再與二甲氨基乙醛反應(yīng)制得阿法替尼。該制備方法步驟少，成本低，環(huán)境污染小，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
_種阿法替尼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種 阿法替尼的制備方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 阿法替尼是由德國的勃林格殷格翰公司研發(fā)的一種多革E1點(diǎn)小分子藥物，其屬于表 皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR)和人表皮受體（HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，也是首個(gè)用于 表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑治療失敗后的肺癌治療藥物。臨床上可用于晚期非小細(xì)胞肺癌 及晚期乳腺癌、腸癌的治療。該藥在2008年2月15日通過美國食品藥品管理局（FDA)的 快速審批通道，商品名為Tovok。阿法替尼（Afatinib，I)，化學(xué)名為4-[(3_氯-4-氟苯 基）氨基]-6- {[4- (N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7- [ (S)-(四氫 呋喃-3-基）氧基]喹唑啉。勃林格殷格翰公司的原研的世界專利第W00250043A1號(hào)和第 TO03094921A2號(hào)報(bào)道了阿法替尼的制備方法：以母核4-[ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝 基-7-氟喹唑啉（IV)為起始原料，在堿性催化劑叔丁醇鉀催化下與S-3-羥基-四氫呋喃 發(fā)生鹵素氟的取代反應(yīng)，生成4-[(3_氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝基-7-[⑶-(四氫呋 喃-3-基）氧基]喹唑啉（V);中間體（V)經(jīng)過6-位的硝基還原，得到相應(yīng)的氨基化合物 VI ;該化合物VI與溴代巴豆酸酰氯發(fā)生酰胺化反應(yīng)得到中間體VII，該中間體VII經(jīng)過與 二甲胺的胺化反應(yīng)，得到阿法替尼（I)。
[0003]
[0004] 由此看出，阿法替尼制備技術(shù)的關(guān)鍵是喹唑啉母核的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和成環(huán)時(shí)機(jī)的選 擇。目前阿法替尼的制備方法，是通過4-位官能團(tuán)化的喹唑啉母核IV依次進(jìn)行7-和6-位 的官能團(tuán)修飾。該方法是先制備喹唑啉母核，再進(jìn)行側(cè)鏈官能團(tuán)轉(zhuǎn)換。該方法由于步驟較 多，總收率也較低，且多數(shù)步驟需要通過柱層析來分離和純化，因而不適合產(chǎn)業(yè)化的要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于尋求新的制備途徑，按照綠色化學(xué)的原子經(jīng)濟(jì)性合成理念，提 供一種改進(jìn)的阿法替尼的制備方法，該制備方法簡(jiǎn)潔、經(jīng)濟(jì)和環(huán)保，適合工業(yè)化放大的要 求。
【具體實(shí)施方式】
[0006] 下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。下述實(shí)施例應(yīng)理解為僅用于說明本發(fā)明 而不是用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0007] 實(shí)施例一：
[0008]
[0009] 第一步：于500mL三口瓶中加入化合物（II) (37. 5g，0. lOmol)、三乙胺（15. 2g， 0. 15mol)和二氯甲烷300mL，攪拌下加入滴加氯乙酰氯（13. 5g，0. 12mol)，控溫在5~10°C 攪拌2小時(shí)。倒入200ml水，分出有機(jī)相，有機(jī)相干燥，減壓蒸掉溶劑，得到42. 8g (IX)，淺棕 色固體，收率為95%。
[0010] 第二步：于500mL三口瓶中加入化合物（IX) (45. lg，0. lOmol)和甲苯300mL，攪拌 下分批次加入三苯基膦（28. 8g，0. llmol)，控溫在室溫?cái)嚢柽^夜。然后加入120ml氫氧化鈉 水溶液（lmol/L)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，固體完全溶解，分出有機(jī)相，干燥，減壓蒸掉甲苯。得到 61g(X)，白色固體，收率為90%。
[0011] 第三步：于500mL三口瓶中加入化合物（X)(67. 7g，0. 10mol)、化合物（VIII) (9.6g，0. llmol)和甲苯300mL，控溫在室溫?cái)嚢柽^夜。然后減壓蒸掉甲苯，所得固體用乙醇 重結(jié)晶。得到43. 7g(l)，白色固體，收率為90%。
[0012] 實(shí)施例二：
[0013]
[0014] 第一步：于500mL三口瓶中加入化合物（II) (37. 5g，0. lOmol)、三乙胺（15. 2g， 0· 15mol)和二氯甲烷300mL，攪拌下加入滴加溴乙酰氯（18.9g，0. 12mol)，控溫在5-10°C攪 拌2小時(shí)。倒入200ml 7K，分出有機(jī)相，有機(jī)相干燥，減壓蒸掉溶劑，得到46. lg (XII)，淺棕 色固體，收率為93%。
[0015] 第二步：于500mL三口瓶中加入化合物（XII) (49.6g，0. lOmol)和甲苯300mL，攪 拌下分批次加入三正丁基膦（22. 3g，0. llmol)，控溫在室溫?cái)嚢柽^夜。然后加入120ml氫氧 化鈉水溶液（lmol/L)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，固體完全溶解，分出有機(jī)相，干燥，減壓蒸掉甲苯。 得到56. lg(XI)，白色固體，收率為91%。
[0016] 第三步：于500mL三口瓶中加入化合物（XI) (61. 7g，0. 10mol)、化合物（VIII) (9.6g，0. llmol)和甲苯300mL，控溫在室溫?cái)嚢柽^夜。然后減壓蒸掉甲苯，所得固體用 乙醇重結(jié)晶。得到43. 7g (1)，白色固體，收率為90 %。熔點(diǎn)：178 °C。i-NMR (CD30D): δ = 2. 47-2. 27 (m，2H)，2. 96 (s，6H)，4. 03 (m，2H)，3. 92-4. 07 (m，2H)，4. 03-4. 18 (m，2H)， 5. 32 (m，1H)，6. 26 (s，4H)，6. 80 (m，1H)，6. 99 (m，1H)，7. 27 (s，1H)，7. 30 (t，1H)，7. 66 (m，1H)， 7. 96 (dd，1H)，8. 62 (s，1H)，9. 07 (s，1H) ppm
[0017] 需要指出的是，上述實(shí)施例僅為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的在于讓熟
[0018] 悉此項(xiàng)技術(shù)的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的 保護(hù)范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍 之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種阿法替尼（4-[(3_氯-4-氟苯基）氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基）-1-氧 代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基）氧基]喹唑啉，（I)的制備方法；2. 權(quán)利要求1化合物的制備方法包括以下步驟： 第一步：使通式（II)的化合物與通式（III)的化合物在適宜的溶劑中發(fā)生反應(yīng)，可制 得通式（IV)的化合物；其中Rl為氯或溴；R2為氯，溴或羥基。 第二步：使通式（IV)的化合物與通式（VI)的化合物在適宜的溶劑中發(fā)生反應(yīng)，可制得 通式（V)的化合物；其中R為苯基或C1-C5的直連烷基； 第三步：使用通式（V)的化合物與通式（VIII)的化合物或相應(yīng)醛的等價(jià)物在適宜的溶 劑中發(fā)生反應(yīng)，可制得通式（I)的化合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，第一步的溶劑需要無水處理。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，第一步需要在氮?dú)獗Ｗo(hù)下完成。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，第三步需要在無水條件下進(jìn)行。
【文檔編號(hào)】C07D405/12GK105884750SQ201410557479
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2014年10月21日
【發(fā)明人】吳曉明, 吳曉杰, 鄭文金
【申請(qǐng)人】廊坊華通醫(yī)藥科技有限公司