含有結(jié)晶性l-肌肽鋅絡(luò)合物的純化物的制造方法
【專利摘要】一種純化物的制造方法，所述純化物為減少了堿金屬鹽的含量并且含有結(jié)晶性L?肌肽鋅絡(luò)合物的純化物，所述制造方法包括使含有結(jié)晶性L?肌肽鋅絡(luò)合物和前述堿金屬鹽的粗品與含有碳數(shù)1～3的醇的液體接觸的工序A。
【專利說明】
含有結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物的純化物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及高效制造減少了含有結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物和堿金屬鹽的粗品中含 有的堿金屬鹽的量的純化物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] L-肌肽鋅絡(luò)合物迄今作為胃潰瘍治療劑使用，作為其固體的形態(tài)，已知存在結(jié)晶 性的絡(luò)合物和無定形狀態(tài)的絡(luò)合物。從無定形狀態(tài)的L-肌肽鋅絡(luò)合物由于是各種螯合物混 合而成的螯合物混合物而結(jié)晶性差、難以純化的方面，難以使鋅與L-肌肽的含有比率固定 的方面來看，工業(yè)化制造、使用存在問題。
[0003] 另一方面，結(jié)晶性的L-肌肽鋅絡(luò)合物根據(jù)下述式（1)所示可知為鋅與L-肌肽的含 有摩爾比基本固定為1:1的絡(luò)合物。進(jìn)而，該結(jié)晶性的L-肌肽鋅絡(luò)合物與無定形狀態(tài)的絡(luò)合 物相比顯示強(qiáng)的抗?jié)冏饔茫虼怂幤分饕褂媒Y(jié)晶性的L-肌肽鋅絡(luò)合物。
[0005] (式（1)中，η表示整數(shù)。）
[0006] 作為制造前述結(jié)晶性的L-肌肽鋅絡(luò)合物的方法，例如已知有使下述式（2)所示的 L-肌肽在氫氧化鈉等堿金屬化合物的存在下與乙酸鋅等鋅鹽反應(yīng)的方法（參見專利文獻(xiàn) 1)〇
[0008]通過前述方法制造的結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物的粗品通常為如下的包晶，相對(duì)于該 粗品的固體成分100質(zhì)量％包含10質(zhì)量％以上的在L-肌肽與鋅鹽之間形成絡(luò)合物時(shí)副產(chǎn)的 堿金屬鹽。該包晶中包含的堿金屬鹽根據(jù)反應(yīng)中使用的堿金屬化合物和鋅鹽的種類而不 同，例如在作為鋅鹽使用乙酸鋅、作為堿金屬化合物使用氫氧化鈉的情況下，為乙酸鈉。
[0009] 如前所述，結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物用作藥品等，因此對(duì)于作為雜質(zhì)的堿金屬鹽優(yōu) 選減少其含量。
[0010] 專利文獻(xiàn)1中公開了使用水洗滌濾出的L-肌肽鋅絡(luò)合物的晶體的方法，該堿金屬 鹽被封入前述粗品的晶體內(nèi)，因此使用水的洗滌無法充分去除封入晶體內(nèi)的堿金屬鹽。另 一方面，專利文獻(xiàn)2中作為去除該堿金屬鹽的方法，公開了與堿金屬鹽的溶解度高的水接觸 的方法，具體而言記載了通過將前述粗品分散在特定量的水中，在特定的溫度下攪拌一定 時(shí)間，使該堿金屬鹽選擇性地溶解、去除的方法。
[0011] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) [0012]專利文獻(xiàn)
[0013] 專利文獻(xiàn)1:日本特公平07-116160號(hào)公報(bào) [0014] 專利文獻(xiàn)2:日本特開2007-204397號(hào)公報(bào)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 發(fā)明要解決的問題
[0016] 然而，本發(fā)明人實(shí)施前述方法、即使用水的洗滌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，若不嚴(yán)格管理水的用 量等，則無法充分減少堿金屬鹽。對(duì)其理由進(jìn)行詳細(xì)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用水洗滌結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物的情況，若與使用水洗滌無定形狀態(tài)的絡(luò)合物的情況相比，則過濾性良好但 不充分，為了取出晶體而進(jìn)行的過濾、離心分離等固液分離操作需要非常長的時(shí)間，而且即 使花長時(shí)間進(jìn)行該操作也難以使殘留的水分量為一定量以下，作為含有大量水分的濕品得 到。并且發(fā)現(xiàn)，由于在濕品所含有的水分中會(huì)溶解并含有前述堿金屬鹽，因此若直接干燥， 則最終得到的結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物中還會(huì)殘留有相當(dāng)量的堿金屬鹽，因而根據(jù)粗品中含 有的堿金屬鹽的量、洗滌所使用的水的量，無法充分減少堿金屬鹽，該情況下，需要進(jìn)一步 對(duì)該濕品進(jìn)行利用水的洗滌等操作。
[0017] 此外，如前所述，由于所得濕品含有大量水分，因此要想減少該濕品中的水分量， 需要在高溫、減壓的嚴(yán)格條件下進(jìn)行長時(shí)間干燥，工業(yè)上實(shí)施存在較大問題。實(shí)際上，專利 文獻(xiàn)2中記載的方法中得到的結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物的濕品含有50質(zhì)量％以上的水，要想 由該濕品得到干燥品需要進(jìn)行非常長時(shí)間的干燥。進(jìn)而，如此得到的干燥品牢固地凝聚，粉 碎需要長時(shí)間，在難以控制粉碎后的粒度方面也存在問題。
[0018] 用于解決問題的方案
[0019] 本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究發(fā)現(xiàn)，如前所述，在洗滌時(shí)使用堿金屬鹽的溶解度高的 水時(shí)的問題在于過濾性。并且考慮，對(duì)于該過濾性的問題，在難以過濾的水自身的性質(zhì)的基 礎(chǔ)上，分散在水中的結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物的分散狀況也產(chǎn)生影響。
[0020] 通常的話，即使在使用堿金屬鹽的溶解度高的水的情況下，有時(shí)也無法減少堿金 屬鹽，因此不考慮進(jìn)行在洗滌中使用其他洗滌介質(zhì)的研究，而本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)使用水時(shí)的問 題在于過濾性，因此進(jìn)行了洗滌介質(zhì)的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過使用堿金屬鹽的溶解度比水低 但操作性提升的醇，能夠解決上述問題，從而完成了本發(fā)明。
[0021] 即，本發(fā)明是一種制造純化物的方法，所述純化物為減少了堿金屬鹽的含量并且 含有結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物的純化物，所述制造方法包括使含有結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物和 前述堿金屬鹽的粗品與含有碳數(shù)1~3的醇的液體接觸的工序A。
[0022]在本發(fā)明中，優(yōu)選前述純化物中的堿金屬鹽的含量相對(duì)于該純化物的固體成分 100質(zhì)量％為〇.5質(zhì)量％以下。優(yōu)選前述純化物中的結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物中的L-肌肽與鋅 的摩爾比（L-肌肽的摩爾數(shù):鋅的摩爾數(shù))為100:95~105，進(jìn)而，優(yōu)選前述純化物中的絡(luò)合 物與前述粗品中的絡(luò)合物滿足下述式(I)。
[0023] 前述純化物中的鋅相對(duì)于L-肌肽的摩爾比/前述粗品中的鋅相對(duì)于L-肌肽的摩爾 比=0.90~1.10 ··· (I)
[0024] 優(yōu)選前述粗品為使L-肌肽、鋅化合物和堿金屬化合物在醇的存在下反應(yīng)而得的粗 品，優(yōu)選前述粗品中的堿金屬鹽的含量相對(duì)于該粗品的固體成分100質(zhì)量％為10質(zhì)量％以 上。
[0025] 優(yōu)選前述碳數(shù)1~3的醇為甲醇，優(yōu)選前述工序A包括下述工序A1或工序A2中的至 少1個(gè)。
[0026] 工序A1:使前述粗品分散在含有碳數(shù)1~3的醇的液體中的工序
[0027] 工序A2:使含有碳數(shù)1~3的醇的液體與過濾單元內(nèi)的前述粗品接觸的工序 [0028] 發(fā)明的效果
[0029] 根據(jù)本發(fā)明，通過使含有結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物的粗品與含有醇的液體接觸，無 需使鋅與L-肌肽的含有比率變化就能夠減少該粗品中含有的堿金屬鹽。進(jìn)而，根據(jù)本發(fā)明， 能夠容易地得到洗滌時(shí)的過濾性良好、結(jié)晶性良好的結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物，因此能夠高 效地得到包括制造粗品時(shí)所使用的溶劑、洗滌粗品時(shí)所使用的醇在內(nèi)的液體的量減少的結(jié) 晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物。
[0030] 以上的優(yōu)異效果認(rèn)為是由于下述情況而發(fā)揮的:通過使用含有醇的液體使得過濾 性與水相比格外提高，以及與含有醇的液體接觸的結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物的分散狀態(tài)的影 響等。
[0031] 認(rèn)為用含有醇的液體洗滌得到的結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物與用水洗滌得到的絡(luò)合 物相比，形成數(shù)量多、比表面積大的絡(luò)合物（即小的顆粒），因此含有醇的液體與結(jié)晶性L-肌 肽鋅絡(luò)合物的接觸效率提高，變得容易去除堿金屬鹽。因此認(rèn)為雖然醇的堿金屬鹽的溶解 度比水低，但能夠高效地減少堿金屬鹽。此外，數(shù)量多、比表面積大的絡(luò)合物通常被認(rèn)為過 濾性差，但認(rèn)為通過使用含有醇的液體，由于結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物的分散狀態(tài)、濾液粘度 的降低等因素，也能夠提高過濾性，這是前所未有的令人驚訝的效果。并且，認(rèn)為由于能夠 以短時(shí)間容易地實(shí)施過濾，因此容易將堿金屬鹽與濾液一起充分去除。
[0032] 此外，認(rèn)為在使用含有醇的液體的情況與使用水的情況下結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物 的分散狀態(tài)不同而且能夠容易地將含有醇的液體去除是主要原因，根據(jù)本發(fā)明，也能夠容 易地得到干燥品，進(jìn)而能夠容易地將該干燥品粉碎。
【具體實(shí)施方式】
[0033] 本發(fā)明涉及一種制造純化物的方法，所述制造方法包括使含有結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò) 合物和堿金屬鹽的粗品（以下也簡(jiǎn)稱為"粗品"）與含有碳數(shù)1~3的醇的液體接觸的工序A， 所述純化物為減少了前述堿金屬鹽的含量并且含有結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物的純化物。
[0034] (粗品）
[0035] 前述粗品如果含有堿金屬鹽和結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物則沒有特別限制，可以是干 燥品，也可以是殘留有制造該粗品時(shí)所使用的溶劑（以下也稱為"殘留溶劑"）的濕品。在本 發(fā)明中，對(duì)作為純化的對(duì)象的該粗品中含有的堿金屬鹽的量沒有特別限定，本發(fā)明的方法 在前述粗品相對(duì)于該粗品的固體成分100質(zhì)量％含有10質(zhì)量％以上的堿金屬鹽的情況下發(fā) 揮更優(yōu)異的效果，特別是在采用下述詳細(xì)說明的再漿化方法的情況下，對(duì)于以相對(duì)于粗品 的固體成分100質(zhì)量％含有10質(zhì)量％以上的堿金屬鹽的粗品作為洗滌對(duì)象，發(fā)揮更優(yōu)異的 效果。另外，考慮到通常的工業(yè)生產(chǎn)，前述粗品的固體成分中優(yōu)選含有堿金屬鹽10~30質(zhì) 量％和結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物70~90質(zhì)量％。不過，在本發(fā)明中，前述粗品中的堿金屬鹽的 含量即使相對(duì)于該粗品的固體成分100質(zhì)量％小于10質(zhì)量％，也發(fā)揮優(yōu)異的效果。因此，并 沒有特別限制，該粗品優(yōu)選在其固體成分中以超過0.1質(zhì)量％且為30質(zhì)量％以下的量含有 堿金屬鹽、以為70質(zhì)量％以上且小于99.9質(zhì)量％的量含有結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物，進(jìn)一步 優(yōu)選以超過0.3質(zhì)量％且為30質(zhì)量％以下的量含有堿金屬鹽、以為70質(zhì)量％以上且小于 99.7質(zhì)量％的量含有結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物。
[0036] 對(duì)以上這種粗品的制造方法沒有特別限制，可以使用用公知的方法制造的粗品。 具體而言，可以通過專利文獻(xiàn)1記載的方法制造，即，在無水或含水極性溶劑中使L-肌肽、鹵 化鋅、硫酸鋅、硝酸鋅、高氯酸鋅、乙酸鋅等羧酸的鋅鹽、乙酰丙酮鋅等鋅化合物和氫氧化 鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、醇鉀、醇鈉等堿金屬化合物反應(yīng)的方法。該反應(yīng)得到的粗品作為雜 質(zhì)含有在反應(yīng)中副產(chǎn)的堿金屬鹽，該堿金屬鹽的種類根據(jù)反應(yīng)所使用的鋅化合物和堿金屬 化合物的種類來決定，例如在作為鋅化合物使用乙酸鋅、作為堿金屬化合物使用氫氧化鈉 的情況下為乙酸鈉。此外，通過前述方法得到的粗品通常含有固體成分和殘留溶劑，在該固 體成分中，含有鋅與L-肌肽的比率為相對(duì)于L-肌肽100摩爾鋅為95~105、優(yōu)選為99~101摩 爾的結(jié)晶性的L-肌肽鋅絡(luò)合物以及10質(zhì)量％以上的堿金屬鹽。對(duì)堿金屬鹽的上限值并沒有 特別限制，為40質(zhì)量％。
[0037] 前述粗品的制造方法不限于前述方法，若為得到含有結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物和1 種以上堿金屬鹽的粗品的方法即可，優(yōu)選使L-肌肽、鋅化合物和堿金屬化合物在醇、特別是 碳數(shù)1~3的醇的存在下反應(yīng)的方法。該方法得到的粗品通常含有結(jié)晶性的L-肌肽鋅絡(luò)合 物、堿金屬鹽和醇。本發(fā)明的方法為使如此含有醇的粗品進(jìn)一步與醇接觸這一本領(lǐng)域技術(shù) 人員迄今未進(jìn)行過的方法，具有前述這種顯著效果。
[0038] 在本發(fā)明中，對(duì)前述粗品沒有特別限制、可以直接使用通過前述方法等得到的粗 品，也可以使用通過公知的純化方法例如用水洗滌的方法(專利文獻(xiàn)1)、用水進(jìn)行再漿化的 方法(專利文獻(xiàn)2)進(jìn)行了 1次以上純化而減少了堿金屬鹽等雜質(zhì)的粗品。
[0039] 此外，前述粗品可以是粉末、塊狀物、或它們混合得到的形狀的干燥品，也可以是 含有殘留溶劑的濕品。作為該濕品，可以是含有碳數(shù)1~3的醇的濕品，也可以在不對(duì)本發(fā)明 產(chǎn)生影響的范圍內(nèi)殘留有其他溶劑和/或水，最優(yōu)選不含其他溶劑和水。
[0040] (含有碳數(shù)1~3的醇的液體）
[0041] 作為在本發(fā)明中用作洗滌介質(zhì)的含有碳數(shù)1~3的醇的液體（以下也稱為"醇液 體"），沒有特別限制，可列舉出含有甲醇、乙醇、2-丙醇等的液體。這些醇可以僅使用一種， 也可以適當(dāng)混合使用多種。本發(fā)明中，特別優(yōu)選單獨(dú)使用甲醇，通過單獨(dú)使用甲醇，使得過 濾性更為良好，進(jìn)而，由于堿金屬鹽的去除效果高，能夠高效地得到高純度的晶體。
[0042] 作為醇液體，可列舉出含有前述醇和除該醇以外的其他成分例如水、醇類、醚類、 酯類、酮類、胺類、腈類或亞砜類的液體，考慮到操作性、安全性的話，前述其他成分優(yōu)選為 水。醇液體優(yōu)選為實(shí)質(zhì)上不含前述其他成分、特別是水的液體。通過使用這種實(shí)質(zhì)上僅由碳 數(shù)1~3的醇形成的液體，即使不控制洗滌時(shí)的溫度、所使用的液體量，也發(fā)揮洗滌時(shí)絡(luò)合物 中的鋅與L-肌肽的含有比率更不容易變化、更不容易產(chǎn)生凝膠等效果。
[0043] 醇液體中的碳數(shù)1~3的醇的含量?jī)?yōu)選為50~100質(zhì)量％，更優(yōu)選為60~100質(zhì) 量％，進(jìn)一步優(yōu)選為80~100質(zhì)量％，特別優(yōu)選為幾乎100質(zhì)量％ (其他成分為0.05質(zhì)量％以 下)。
[0044] 在本發(fā)明中，對(duì)使前述粗品與醇液體接觸的方法沒有特別限制，作為具體方法，可 列舉出使前述粗品分散在醇液體中的方法（以下也稱為"再漿化"）、以及使醇液體與過濾單 元內(nèi)的前述粗品接觸的方法（以下也稱為"沖洗"），優(yōu)選使用它們中的至少一種方法。以下， 對(duì)這些方法進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0045] (再漿化）
[0046] 作為前述再漿化，沒有特別限定，優(yōu)選對(duì)使前述粗品分散在醇液體中而得的分散 液進(jìn)行攪拌的方法，優(yōu)選對(duì)于使前述粗品分散在相對(duì)于前述粗品的固體成分1質(zhì)量份為 0.01質(zhì)量份以上的醇液體中而得的分散液，一邊維持分散液的溫度在1~30 °C -邊攪拌0.5 小時(shí)以上的方法。
[0047] 在該方法中，對(duì)使前述粗品分散在醇液體中的方法沒有特別限制，具體可列舉出 將前述粗品與醇液體混合、進(jìn)行攪拌的方法。此時(shí)，結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物幾乎不溶于醇液 體，成為懸池的分散液的狀態(tài)。該方法中，在這種分散液的狀態(tài)下，一邊維持分散液的溫度 在1~30°C -邊攪拌0.5小時(shí)以上。通過在該條件下攪拌，使作為雜質(zhì)的堿金屬鹽充分溶出 到體系中，能夠得到減少了堿金屬鹽的含量的結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物。此外，考慮到堿金屬 鹽的去除效果、操作性等的話，分散液的溫度更優(yōu)選為5~30°C，進(jìn)行攪拌的時(shí)間更優(yōu)選為1 ~30小時(shí)。
[0048] 相對(duì)于前述粗品的固體成分1質(zhì)量份，在前述方法中使用的醇液體的量?jī)?yōu)選為 〇. 〇 1質(zhì)量份以上，更優(yōu)選為〇. 05質(zhì)量份以上，特別優(yōu)選為0.1質(zhì)量份以上。通過使醇液體的 量為0.01質(zhì)量份以上，使得堿金屬鹽充分溶出到體系中。此外，對(duì)上限并沒有特別限定，考 慮到操作性、效率的話，優(yōu)選為100質(zhì)量份以下，更優(yōu)選為90質(zhì)量份以下。
[0049]需要說明的是，在本發(fā)明中，粗品固體成分是指將作為被純化物的粗品的濕品（未 干燥狀態(tài)的物質(zhì))在大氣中、150 °C下干燥3小時(shí)時(shí)的干燥品的質(zhì)量。該干燥品的質(zhì)量并不一 定與粗品中含有的"L-肌肽鋅絡(luò)合物和雜質(zhì)鹽的總質(zhì)量" 一致，但可認(rèn)為幾乎同等。
[0050] 此外，前述方法中使用的粗品優(yōu)選其固體成分中的堿金屬鹽的含量為10質(zhì)量％以 上。通過使用該鹽的含量為10質(zhì)量％以上的粗品，減少堿金屬鹽的效果更為顯著。具體而 言，通過對(duì)含有10質(zhì)量％以上的堿金屬鹽的粗品實(shí)施前述再漿化方法，雖然還取決于醇液 體的用量，但能夠使堿金屬鹽的含量相對(duì)于所得純化物的固體成分100質(zhì)量％為〇. 5質(zhì)量％ 以下、優(yōu)選為0.3質(zhì)量％以下。
[0051] (沖洗）
[0052] 本發(fā)明中，使前述粗品與醇液體接觸的方法優(yōu)選為使醇液體與過濾單元內(nèi)的前述 粗品接觸的方法。
[0053] 作為該方法中的過濾單元，可列舉出加壓過濾、減壓過濾用的裝置、離心分離機(jī) 等，可列舉出：從過濾單元內(nèi)部通過濾紙等過濾器至少可將堿金屬鹽和醇液體排出到外部 的單元(裝置）。
[0054] 在前述方法中，對(duì)使醇液體與過濾單元內(nèi)的粗品接觸的方法沒有特別限制，具體 可列舉出向過濾器、離心分離機(jī)內(nèi)的粗品中加入醇液體的方法。此時(shí)，優(yōu)選使粗品整體與醇 液體接觸。此外，雖然還要取決于過濾單元、醇液體的用量，但更優(yōu)選向過濾單元內(nèi)的粗品 中加入醇液體后，進(jìn)行攪拌等進(jìn)行混合制成均勻的混合物的狀態(tài)。因此，在使粗品與醇液體 接觸時(shí)，可以是從過濾單元內(nèi)部將醇液體等排出到外部的狀態(tài)，也可以采用為了制成均勻 的混合物的狀態(tài)而暫時(shí)性地不將醇液體等排出到外部的狀態(tài)。
[0055] 對(duì)在前述方法中使用的醇液體的量沒有特別限制，相對(duì)于前述粗品的固體成分1 質(zhì)量份，優(yōu)選為〇. 〇〇 1質(zhì)量份以上，更優(yōu)選為〇. 〇 1質(zhì)量份以上。通過使醇液體的量為〇. 〇〇 1質(zhì) 量份以上，作為粗品使用濕品的情況下，該濕品中含有的殘留溶劑被置換成醇液體，能夠得 到減少了堿金屬鹽的含量的結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物，進(jìn)而能夠使固液分離時(shí)的過濾性良 好。
[0056] (固液分離）
[0057] 在本發(fā)明中，使前述粗品與醇液體接觸而得的物質(zhì)例如前述再漿化中得到的分散 液、前述沖洗中得到的過濾單元內(nèi)的混合物在進(jìn)行固液分離時(shí)的過濾性良好。此外，通過用 過濾、離心分離等公知的方法對(duì)其進(jìn)行固液分離，能夠以短時(shí)間高效地得到減少了堿金屬 鹽的含量且不含過量的殘留溶劑、洗滌介質(zhì)的結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物的濕品。該濕品為本 發(fā)明中的純化物，使該濕品干燥得到的干燥品也是本發(fā)明中的純化物。
[0058] 在得到過濾性差且過量含有殘留溶劑、洗滌介質(zhì)的濕品的情況下，為了去除堿金 屬鹽需要進(jìn)行多次洗滌等操作，而本發(fā)明在能夠使這種操作為最低限度即可這一方面，本 發(fā)明也是非常高效的。
[0059]此外，所得結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物的濕品根據(jù)需要而通過利用自然干燥、鼓風(fēng)干 燥、真空干燥等進(jìn)行干燥，能夠以短時(shí)間容易地得到減少了殘留溶劑、洗滌介質(zhì)量的結(jié)晶性 L-肌肽鋅絡(luò)合物。即，也可以說根據(jù)本發(fā)明可得到干燥性優(yōu)異的濕品。具體而言，通過在常 壓或減壓氣氛下、溫度30~90°C下干燥1~100小時(shí)、優(yōu)選為1~50小時(shí)，能夠容易地得到殘 留溶劑、洗滌介質(zhì)的含量為5質(zhì)量％以下、優(yōu)選為3質(zhì)量％以下結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物。 [0060]對(duì)于如此得到的結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物，堿金屬鹽的含量減少，鋅與L-肌肽的摩 爾比{:鋅(摩爾）/L-肌肽(摩爾）}與粗品中的絡(luò)合物中的鋅與L-肌肽的摩爾比實(shí)質(zhì)上相同。 在此，實(shí)質(zhì)上相同是指，考慮到分析裝置的精度，純化后的摩爾比為純化前摩爾比±1%以 內(nèi)、優(yōu)選為純化前摩爾比±0.8%以內(nèi)，具體而言，相對(duì)于前述粗品中的鋅相對(duì)于L-肌肽的 摩爾比的，所得結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物（純化物）中的鋅相對(duì)于L-肌肽的摩爾比（純化物中 的鋅相對(duì)于L-肌肽的摩爾比/前述粗品中的鋅相對(duì)于L-肌肽的摩爾比）優(yōu)選為0.90~1.10， 更優(yōu)選為〇. 95~1.05，進(jìn)一步優(yōu)選為0.99~1.01。這意味著在純化中幾乎未發(fā)生L-肌肽鋅 絡(luò)合物的分解，或即使發(fā)生了分解，其分解物特別是氫氧化鋅這種鋅化合物不容易作為雜 質(zhì)殘留在純化物中。即，根據(jù)本發(fā)明的方法，由于進(jìn)行固液分離時(shí)的過濾性良好、干燥效率 也良好，因此能夠高效地得到如下的的結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物:堿金屬鹽的含量為0.5質(zhì) 量％以下、優(yōu)選為0.3質(zhì)量％以下，鋅含量為21.46~23.72質(zhì)量％、優(yōu)選為22.35~22.81質(zhì) 量％，對(duì)于鋅與L-肌肽的比率，相對(duì)于L-肌肽100摩爾，鋅為95~105、優(yōu)選為99~101摩爾， 并且殘留溶劑、洗滌介質(zhì)的含量為5質(zhì)量％以下、優(yōu)選為3質(zhì)量％以下。此外，在本發(fā)明中得 到的結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物中不含通常作為藥品等會(huì)構(gòu)成問題的水平的雜質(zhì)。
[0061 ]另外，本發(fā)明的方法可以根據(jù)目的而進(jìn)行多次，可以將前述再漿化的操作與前述 沖洗的操作組合進(jìn)行。具體而言，對(duì)進(jìn)行前述再漿化的操作得到的分散液通過過濾、離心分 離進(jìn)行固液分離所得到的濕品可以進(jìn)行前述沖洗的操作。此外，可以對(duì)由用專利文獻(xiàn)1中記 載的方法使L-肌肽與鋅化合物反應(yīng)而得的反應(yīng)液進(jìn)行固液分離得到的濕品進(jìn)行前述沖洗 的操作。
[0062] 實(shí)施例
[0063] 以下，舉出實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。需要 說明的是，在實(shí)施例中，醇（甲醇、乙醇、異丙醇）在沒有特別聲明的情況下使用水分量為 0.05質(zhì)量％以下的醇。
[0064] 制造例1
[0065]向具備攪拌裝置和溫度計(jì)的10000ml的4 口燒瓶中加入甲醇3730ml、氫氧化鈉124g (3. lmol)，攪拌溶解。溶解后，冷卻至5°C以下，加入L-肌肽350g(1.5mol)并溶解。然后，花30 分鐘滴加將乙酸鋅?二水合物340g(1.55mol)溶于甲醇5000ml而得的溶液，進(jìn)行2小時(shí)熟 化。放置一夜后，用布氏漏斗過濾晶體。取出所得濕品（以下也稱為"原料粗品"）的一部分 (取得量2060g)進(jìn)行分析，結(jié)果其具體為乙酸鈉100g、結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物520g、甲醇 1440g。結(jié)果匯總于表1。
[0066]在以下的試驗(yàn)中，在沒有特別定義的情況下，殘留的乙酸鈉的定量通過匪R進(jìn) 行分析，鋅的定量通過基于0.01M乙二胺四乙酸二鈉液的螯合物滴定求出，鋅的比率設(shè)為結(jié) 晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物中的鋅的含有率，摩爾比設(shè)為結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物中的鋅與L-肌肽 的摩爾比。另外，通過X射線衍射確認(rèn)到所得晶體為結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物。此外，結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物的質(zhì)量可以根據(jù)所得粗品或干燥品的質(zhì)量與除絡(luò)合物以外的其他成分(殘留 乙酸鈉、殘留甲醇等殘留揮發(fā)成分)的質(zhì)量之差求出。
[0069] (1)殘留乙酸鈉相對(duì)于原料粗品的固體成分的比率(質(zhì)量％)
[0070] (2)殘留甲醇相對(duì)于原料粗品的比率(質(zhì)量％ )
[0071] (3)結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物中的鋅的比率
[0072] (4)結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物中的鋅與L-肌肽的摩爾比
[0073]實(shí)施例1(沖洗）
[0074]將制造例1中得到的過濾后的原料粗品206g在位于布氏漏斗上的狀態(tài)下用甲醇 100ml洗滌，得到第一粗品92.2g。以下，將對(duì)原料粗品進(jìn)行再漿化或沖洗得到的粗品也稱為 "第一粗品"，將對(duì)第一粗品進(jìn)行再漿化或沖洗得到的粗品也稱為"第二粗品"。在此，所得第 一粗品為本發(fā)明中的純化物，此外，在由第一粗品得到第二粗品的情況下，該第二粗品也是 本發(fā)明中的純化物。
[0075]得到第一粗品時(shí)的過濾性良好，5分鐘時(shí)不再有餾出濾液，過濾作業(yè)結(jié)束。所得第 一粗品具體為乙酸鈉〇.2g、結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物52g、甲醇40g。尤其，第一粗品中的鋅的 比率為22.59質(zhì)量％，因此可知該第一粗品中含有的絡(luò)合物中的鋅(摩爾）:L-肌肽(摩爾）= 1.000:1.000。將所得第一粗品在80 °C下風(fēng)干3小時(shí)，得到干燥了的白色的固體52.2g(結(jié)晶 性L-肌肽鋅絡(luò)合物52g、乙酸鈉0.2g)。以下，干燥進(jìn)行至水以及醇的殘留量為3%以下，將干 燥后的取得物也稱為干燥品。結(jié)果匯總于表2。
[0078] (1)殘留乙酸鈉相對(duì)于第一粗品的固體成分的比率(質(zhì)量％ )
[0079] (2)殘留甲醇相對(duì)于第一粗品的比率(質(zhì)量％ )
[0080] (3)結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物中的鋅的比率
[0081 ] (4)結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物中的鋅與L-肌肽的摩爾比
[0082]實(shí)施例2(再漿化）
[0083]將制造例1中得到的原料粗品206g投加到1000ml的4口燒瓶中，向其中添加甲醇 800ml。然后，在25°C恒定下攪拌2小時(shí)后，用布氏漏斗過濾，得到第一粗品89. lg。得到該第 一粗品時(shí)的過濾性良好，10分鐘時(shí)不再有餾出濾液，過濾作業(yè)結(jié)束。將所得第一粗品在80°C 下風(fēng)干3小時(shí)，得到干燥品（結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物52g、乙酸鈉 O.lg)。結(jié)果示于表3。
[0084][表3]
[0086] (1)殘留乙酸鈉相對(duì)于第一粗品的固體成分的比率(質(zhì)量％ )
[0087] (2)殘留甲醇相對(duì)于第一粗品的比率(質(zhì)量％ )
[0088] (3)結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物中的鋅的比率
[0089] (4)結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物中的鋅與L-肌肽的摩爾比
[0090]實(shí)施例3(再漿化、沖洗）
[0091] 將與實(shí)施例2同樣操作而得到的第一粗品89. lg在布氏漏斗上用甲醇100ml洗滌， 得到第二粗品86. lg。過濾性良好，5分鐘時(shí)不再有餾出濾液，過濾作業(yè)結(jié)束。將所得第二粗 品在80°C下風(fēng)干3小時(shí)，得到干燥品（結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物52g、乙酸鈉0.05g)。結(jié)果示于 表4。
[0094] (1)殘留乙酸鈉相對(duì)于第二粗品的固體成分的比率(質(zhì)量％ )
[0095] (2)殘留甲醇相對(duì)于第二粗品的比率(質(zhì)量％ )
[0096] (3)結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物中的鋅的比率
[0097] (4)結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物中的鋅與L-肌肽的摩爾比 [0098]實(shí)施例4(沖洗）
[0099] 將對(duì)原料粗品進(jìn)行沖洗的介質(zhì)由甲醇變更為乙醇，除此之外與實(shí)施例1同樣進(jìn)行。 結(jié)果不于表5。
[0100] 另外，以下將第一或第二粗品中含有的揮發(fā)成分也稱為殘留揮發(fā)成分。
[0101] 實(shí)施例5(沖洗）
[0102] 將對(duì)原料粗品進(jìn)行沖洗的介質(zhì)由甲醇變更為異丙醇（以下也稱為"IPA"），除此之 外與實(shí)施例1同樣進(jìn)行。結(jié)果示于表5。
[0103] 實(shí)施例6(沖洗）
[0104] 將對(duì)原料粗品進(jìn)行沖洗的介質(zhì)由甲醇變更為含水甲醇（甲醇：水= 60:40(質(zhì)量 比））、將第一粗品的干燥時(shí)間變更為5小時(shí)，除此之外與實(shí)施例1同樣進(jìn)行。結(jié)果示于表5。
[0107] (1)殘留乙酸鈉相對(duì)于第一粗品的固體成分的比率(質(zhì)量％ )
[0108] (2)殘留揮發(fā)成分相對(duì)于第一粗品的比率(質(zhì)量％ )
[0109] (3)結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物中的鋅的比率
[0110] (4)結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物中的鋅與L-肌肽的摩爾比
[0111] (5)甲醇：水= 60:40
[0112] 實(shí)施例7 (再漿化）
[0113]將在原料粗品中添加的介質(zhì)由甲醇變更為乙醇，除此之外與實(shí)施例2同樣進(jìn)行。結(jié) 果不于表6。
[0114] 實(shí)施例8(再漿化）
[0115] 將在原料粗品中添加的介質(zhì)由甲醇變更為IPA，除此之外與實(shí)施例2同樣進(jìn)行。結(jié) 果不于表6。
[0116] 實(shí)施例9(再漿化）
[0117]將在原料粗品中添加的介質(zhì)由甲醇變更為含水甲醇（甲醇:水= 60:40(質(zhì)量比））、 將第一粗品的干燥時(shí)間變更為5小時(shí)，除此之外與實(shí)施例2同樣進(jìn)行。結(jié)果示于表6。
[0120] (1)殘留乙酸鈉相對(duì)于第一粗品的固體成分的比率(質(zhì)量％)
[0121] (2)殘留揮發(fā)成分相對(duì)于第一粗品的比率(質(zhì)量％ )
[0122] (3)結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物中的鋅的比率
[0123] (4)結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物中的鋅與L-肌肽的摩爾比
[0124] (5)甲醇:水= 60:40
[0125] 比較例1
[0126] 將對(duì)原料粗品進(jìn)行沖洗的介質(zhì)由甲醇變更為水，除此之外與實(shí)施例1同樣進(jìn)行。此 時(shí)的過濾性差，需要5小時(shí)。結(jié)果示于表7。
[0129] (1)殘留乙酸鈉相對(duì)于第一粗品的固體成分的比率(質(zhì)量％)
[0130] (2)殘留揮發(fā)成分相對(duì)于第一粗品的比率(質(zhì)量％ )
[0131] (3)結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物中的鋅的比率
[0132] (4)結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物中的鋅與L-肌肽的摩爾比
[0133] 比較例2
[0134] 將在原料粗品中添加的介質(zhì)由甲醇變更為水，除此之外與實(shí)施例2同樣進(jìn)行。此時(shí) 的過濾性差，需要10小時(shí)。此外，所得第一粗品在80 °C下的風(fēng)干中未干燥，因此在80 °C下減 壓干燥24小時(shí)。結(jié)果不于表8。
[0137] (1)殘留乙酸鈉相對(duì)于第一粗品的固體成分的比率(質(zhì)量％ )
[0138] (2)殘留揮發(fā)成分相對(duì)于第一粗品的比率(質(zhì)量％ )
[0139] (3)結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物中的鋅的比率
[0140] (4)結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物中的鋅與L-肌肽的摩爾比
[0141] 實(shí)施例10
[0142] 代替原料粗品206g使用比較例2中得到的第一粗品（濕品）141.1g，除此之外與實(shí) 施例2同樣進(jìn)行處理。將所得第二粗品在80°C下風(fēng)干4小時(shí)。另外，在該實(shí)施例10中，比較例2 中得到的第一粗品為本發(fā)明中的粗品。結(jié)果示于表9。
[0143] [表 9]
[0145] (1)殘留乙酸鈉相對(duì)于第二粗品的固體成分的比率(質(zhì)量％)
[0146] (2)殘留揮發(fā)成分相對(duì)于第二粗品的比率(質(zhì)量％ )
[0147] (3)結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物中的鋅的比率
[0148] (4)結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物中的鋅與L-肌肽的摩爾比
[0149] 由前述結(jié)果可知，通過作為合成得到的結(jié)晶性的L-肌肽鋅絡(luò)合物的洗滌介質(zhì)使用 含有醇的液體特別是醇、進(jìn)而是甲醇，在充分減少作為雜質(zhì)的堿金屬鹽時(shí)，不需要嚴(yán)格管理 洗滌介質(zhì)的用量等，能夠簡(jiǎn)便地、以短時(shí)間進(jìn)行過濾、離心分離等固液分離操作。此外，能夠 減少殘留揮發(fā)成分，因此能夠由固液分離后的濕品以短時(shí)間、簡(jiǎn)便的方法得到干燥品。 [0150]進(jìn)而，所得結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物的鋅與L-肌肽的含有摩爾比基本固定為1:1，在 洗滌前后該摩爾比基本無變化。
[0151]另外，比較例2中得到的干燥品為牢固地凝聚的物質(zhì)，要想使用該干燥品需要用研 缽等進(jìn)行粉碎，而實(shí)施例1~1 〇中得到的干燥品與比較例2的干燥品相比能夠容易地粉碎， 容易控制粒度。認(rèn)為這是由于通過使用醇得到了內(nèi)聚力弱(容易粉碎)的干燥品。
[0152]綜上，本發(fā)明的制造方法作為得到適宜用于顯示更強(qiáng)的抗?jié)冏饔玫鹊乃幤返腖-肌肽鋅絡(luò)合物的方法，是在工業(yè)上有利的方法。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種純化物的制造方法，所述純化物為減少了堿金屬鹽的含量并且含有結(jié)晶性L-肌 肽鋅絡(luò)合物的純化物， 所述制造方法包括使含有結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物和所述堿金屬鹽的粗品與含有碳數(shù)1 ~3的醇的液體接觸的工序A。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，所述純化物中的堿金屬鹽的含量相對(duì)于該純 化物的固體成分100質(zhì)量％為〇.5質(zhì)量％以下。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其中，所述純化物中的結(jié)晶性L-肌肽鋅絡(luò)合物 中的L-肌肽與鋅的摩爾比即L-肌肽的摩爾數(shù):鋅的摩爾數(shù)為100:95~105。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制造方法，其滿足下述式(I): 所述純化物中的鋅相對(duì)于L-肌肽的摩爾比/所述粗品中的鋅相對(duì)于L-肌肽的摩爾比= 0.90~1.10 ··· (I)05. 根據(jù)權(quán)利要求1~4中的任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述工序A包括下述工序Al或 工序A2中的至少1個(gè)： 工序Al:使所述粗品分散在含有碳數(shù)1~3的醇的液體中的工序； 工序A2:使含有碳數(shù)1~3的醇的液體與過濾單元內(nèi)的所述粗品接觸的工序。6. 根據(jù)權(quán)利要求1~5中的任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述工序A中使用的粗品中的 堿金屬鹽的含量相對(duì)于該粗品的固體成分100質(zhì)量％為10質(zhì)量％以上。7. 根據(jù)權(quán)利要求1~6中的任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述碳數(shù)1~3的醇為甲醇。8. 根據(jù)權(quán)利要求1~7中的任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述粗品為使L-肌肽、鋅化合 物和堿金屬化合物在醇的存在下反應(yīng)而得的粗品。
【文檔編號(hào)】A61P1/04GK105899520SQ201580003873
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2015年2月6日
【發(fā)明人】菊地秀樹, 平野直樹
【申請(qǐng)人】株式會(huì)社德山