胰高血糖素類似物的制作方法【專利摘要】本發(fā)明提供了用于治療肥胖和體重超重、糖尿病及其他相關代謝性疾病的材料和方法。特別地，本發(fā)明提供了多種在這樣的方法中有效的新胰高血糖素類似物肽。所述肽可通過具有與人胰高血糖素相比提高的對GLP?1受體的選擇性來介導其作用。【專利說明】胰高血糖素類似物
技術領域：
[0001]本發(fā)明涉及胰高血糖素類似物及其例如在治療肥胖和體重超重、糖尿病及其他代謝性疾病中的醫(yī)療用途?！?br>背景技術：
】[0002]前胰高血糖素原(pre-proglucagon)是158個氨基酸的前體多肽，其在組織中被差異性加工而形成大量結構上相關的胰高血糖素原衍生肽，包括胰高血糖素（glucagon，Glu)、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-likepeptide-1，GLP-1)、胰高血糖素樣肽-2(glucagon-likepeptide-2，GLP_2)和胃泌酸調節(jié)素(oxyntomodulin，0ΧΜ)。這些分子參與廣泛多種生理功能，包括葡萄糖內穩(wěn)態(tài)、胰島素分泌、胃排空和腸生長，以及食物攝取調節(jié)。[0003]胰高血糖素是29個氨基酸的肽，其對應于前胰高血糖素原的53位至81位氨基酸。胃泌酸調節(jié)素(0ΧΜ)是37個氨基酸的肽，其包含胰高血糖素的全部29個氨基酸序列和八肽羧基端延伸（前高血糖素原的82位至89位氨基酸，被稱為"間插肽1(interveningpeptide1)"或IP-1)ALP-1的主要生物學活性片段作為30個氨基酸的對應于前胰高血糖素原之98至127位氨基酸的C端酰胺化肽而產生。[0004]胰高血糖素幫助維持血液中的葡萄糖水平，這通過與肝細胞上的胰高血糖素受體結合并經由糖原分解而使肝釋放以糖原形式儲存的葡萄糖來實現。隨著這些儲存的耗盡，胰高血糖素刺激肝通過糖異生作用合成額外的葡萄糖。這些葡萄糖釋放到血流中，從而防止發(fā)生低血糖。[0005]GLP-1通過提高葡萄糖刺激的胰島素分泌來降低升高的血糖水平，并且主要通過降低食物攝取來促進體重減輕。[0006]0ΧΜ響應于食物攝入并且與膳食的卡路里含量成比例地釋放到血液中。已顯示0ΧΜ在人中抑制食欲并抑制食物攝取(Cohen等，JournalofEndocrinologyandMetabolism，88,4696-4701，2003;W02003/022304)。除與GLP-1類似的那些食欲抑制作用以外，0ΧΜ還必定通過其他機制來影響體重，因為經胃泌酸調節(jié)素處理的大鼠與經對飼(pair-fed)大鼠相比顯示出更低的體重增長(Bloom，Endocrinology2004，145,2687)。用(《]\1處理肥胖的嚙齒類動物還提高其葡萄糖耐量(Parlevliet等，AmJPhysiolEndocrinolMetab，294，E142_7,2008)并抑制體重增長(W02003/022304)。[0007]0ΧΜ活化胰高血糖素受體和GLP-1受體二者，其對于胰高血糖素受體具有比GLP-1受體兩倍更高的效力，但是比天然胰高血糖素和GLP-1對于其各自受體的效力低。人胰高血糖素也能夠活化這兩種受體，但對胰高血糖素受體比GLP-1受體有更強的偏愛。另一方面，GLP-1不能活化胰高血糖素受體。胃泌酸調節(jié)素的作用機制還不是很清楚。特別是不知道該激素的一些肝外作用是通過GLP-1受體和胰高血糖素受體介導，還是通過一種或更多種尚未鑒定出的受體介導。[0008]已顯示，另一些肽結合并活化胰高血糖素受體和GLP-1受體二者（Hjort等，JournalofBiologicalChemistry，269,30121_30124,1994)，而且抑制體重增長并降低食物攝?。▍⒁?，例如TO2006/134340、TO2007/100535、TO2008/10101、TO2008/152403、TO2009/155257、TO2009/155258、TO2010/070252、TO2010/070253、TO2010/070255、W02010/07025UW02011/006497^WO2011/160630^WO2011/160633^WO2013/092703^WO2014/041195)。[0009]肥胖是日益增多的全球性健康問題，其與多種疾病相關，特別是心血管疾病(cardiovasculardisease，CVD)、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停、某些類型的癌癥和骨關節(jié)炎。因此，已發(fā)現肥胖降低預期壽命。根據世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization)的2005預測，全世界有4億成人(年齡>15)歸類為肥胖。在美國，目前認為肥胖是可預防性死亡(preventabledeath)的僅次于吸煙的第二主要原因。[0010]肥胖的增多驅使糖尿病增多，并且約90%患有2型糖尿病的人可歸類為肥胖。全世界有2.46億人患有糖尿病，到2025年，估計將會有3.8億人患糖尿病。許多人還有另外的心血管風險因素，包括高/異常LDL和甘油三酯以及低HDL。[0011]發(fā)明概述[0012]第一方面[0013]在第一方面，本發(fā)明提供了具有下式的化合物，或者其可藥用鹽或溶劑合物：[0014]R^X-Z-R2[0015]其中[0016]R1是Η(即，氫）、&-4烷基、乙?；⒓柞；?、苯甲?；蛉阴；?；[0017]R2是〇Η或ΝΗ2;[0018]X是具有以下序列的肽：[0019]H-X2-X3-GTFTSDYSKYLD-X16-X17-AA-X20-DFV-X24-WLL-X28-A[0020]其中[0021]父2選自厶1&、0-厶1&、561'、1'1-]\16-361'、厶〇3(3、厶〇4(3和厶〇5(3;[0022]Χ3選自Gin和His;[0023]X16選自Ser和Ψ;[0024]X17選自Lys和Ψ;[0025]X20選自His和Ψ;[0026]X24選自Glu和Ψ;并且[0027]X28選自Ser和Ψ;[0028]其中當X2是Ser時，X3是His;[0029]其中每個Ψ是獨立地選自Lys、Arg、0rn和Cys的殘基，并且其中每個殘基Ψ的側鏈與未脂性取代基綴合；[0030]并且其中Z不存在或者是1至20個氨基酸單元的序列，所述氨基酸單元獨立地選自Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr和Orn〇[0031]在一些實施方案中，X17是Ψ。[0032]在一些實施方案中，僅XI7是Ψ，即所述化合物包含一個且僅一個殘基Ψ，其存在于第17位。[0033]肽X可具有選自以下的序列：[0034]HAQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA[0074][0075]第二方面[0076]在第二方面，本發(fā)明提供了具有下式的化合物，或者其可藥用鹽或溶劑合物：[0077]R^X-Z-R2[0078]其中[0079]R1是Η(即，氫）、&-4烷基、乙?；⒓柞；⒈郊柞；蛉阴；?；[0080]R2是〇Η或懸；[0081]X是具有以下序列的肽：[0082]X1-X2-X3-GTFTSDYSKYL-X15-X16-X17-X18-A-X20-DF1-X24-WLE-X28-X29[0083]其中[0084]Π選自His和Tyr;[0085]父2選自厶;113、0-361'、厶1&、0-厶1&、厶1311、？1'〇、厶〇3(3、厶〇4(3和厶〇5(3;[0086]X3選自Gin和His;[0087]X15選自Asp和Glu;[0088]X16選自Glu、Lys和Ψ;[0089]X17選自Lys、Arg和Ψ;[0090]X18選自Ala和Arg;[0091]X20選自Iys、His和Ψ;[0092]X24選自Glu、Lys和Ψ;[0093]X28選自Ser、Glu、Lys和Ψ;[0094]X29選自Ala和Glu;[0095]其中每個Ψ是獨立地選自Lys、Arg、0rn和Cys的殘基，并且其中每個殘基Ψ的側鏈與未脂性取代基綴合；[0096]并且其中Z不存在或者是1至20個氨基酸單元的序列，所述氨基酸單元獨立地選自Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr和Orn〇[0097]在第二方面的一些實施方案中，Ψ存在于乂16、乂17、乂20、乂24和乂28中的一處。任選地，Ψ存在于乂16、乂17、乂20、乂24和乂28中的不超過一處。可期望的是，這是該分子中存在的唯一殘基Ψ。[0098]方面2.1[0099]在第二方面的一些實施方案中：[0100]XI是His;[0101]父2選自0-561'、厶1&、0-厶1&、厶1311、？1'〇、厶〇3(3、厶〇4(3和厶〇5(3;[0102]X3選自Gin和His;[0103]X16選自Glu、Lys和Ψ;[0104]X17選自Lys、Arg和Ψ;[0105]X18選自Ala和Arg;[0106]X20選自Lys和Ψ;[0107]X24選自Glu、Lys和Ψ;[0108]X28選自Ser、Lys和Ψ;[0109]X29是Ala。[0110]在第二方面的一些實施方案中，Ψ存在于X16、X17、X24和X28中的一處。任選地，Ψ存在于Χ16、Χ17、Χ24和Χ28中的不超過一處?？善谕氖?，這是該分子中存在的唯一殘基Ψ。[0111]方面2.1.1[0112]在某些實例中：[0113]XI是His;[0114]X2選自Ala、D-Ala、Abu和Pro;[0115]X3是Gin;[0116]X16選自Glu和Ψ;[0117]X17選自Lys和Ψ;[0118]X18是Ala;[0119]X20選自Lys和Ψ;[0120]X24選自Glu和Ψ;[0121]X28選自Ser和Ψ;[0122]X29是Ala。[0123]肽X可具有選自以下的序列：[0144][0145]方面2.1.2[0146]在一些作為替代的實例中：[0147]XI是His;[0148]X2選自Ac3c、Ac4c和Ac5c;[0149]X3選自Gin和His;[0150]X16選自Glu、Lys和Ψ;[0151]X17選自Lys、Arg和Ψ;[0152]Χ18選自Ala和Arg;[0153]X20選自Lys和Ψ;[0154]Χ24選自Glu、Lys和Ψ;[0155]Χ28選自Ser、Lys和Ψ;[0156]Χ29是Ala。[0157]肽X可具有選自以下的序列：[0202][0203]方面2.2[0204]在第二方面的一些作為替代的實施方案中：[0205]XI是His;[0206]X2是Aib;[0207]X3是Gin;[0208]X15選自Asp和Glu;[0209]X16選自Glu、Lys和Ψ;[0210]X17是Arg;[0211]X18是Ala;[0212]X20選自Lys、His和Ψ;[0213]X24選自Glu、Lys和Ψ;[0214]X28選自Ser和Ψ;[0215]X29是Ala。[0216]在一些實施方案中，X16和X24中的一個是Lys或Ψ而另一4是Glu。[0217]作為替代或補充，X15是Glu并且X16是Lys或Ψ。[0218]肽X可具有選自以下的序列：[0239][0240]方面2.3[0241]在第二方面的一些作為替代的實施方案中：[0242]XI是Tyr;[0243]X2是Aib;[0244]X3是Gin;[0245]X16選自Glu和Ψ;[0246]X17選自Lys和Ψ;[0247]X18是Ala[0248]X20選自Lys和Ψ;[0249]X24選自Glu和Ψ;[0250]X28選自Ser和Ψ;[0251]X29是Ala。[0252]肽X可具有以下序列：[0253]Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEWLESA[0254]或[0255]Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDEiMAKDFIEWLESA。[0256]本發(fā)明的化合物可以是：[0257]H-Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEWLESA-NH2[0258]或[0259]H-Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDEMAKDFIEWLESA-NH2[0260][0261]方面2.4[0262]在第二方面的一些作為替代的實施方案中，X28和X29二者均是Glu。[0263]例如：[0264]XI是His;[0265]X2是Aib;[0266]X3是Gin[0267]X16選自Glu和Ψ;[0268]X17選自Lys和Ψ;[0269]Χ18選自Ala和Ψ;[0270]Χ20選自Lys和Ψ;[0271]Χ24選自Glu和Ψ;[0272]Χ28是Glu;[0273]X29是Glu。[0274]肽X可具有以下序列：[0275]H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEWLEEE[0276]或[0277]H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEMAKDFIEWLEEE[0278][0279]本發(fā)明的化合物可以是：[0280]H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEWLEEE-NH2[0281]或[0282]H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEMAKDFIEWLEEE-NH2[0283][0284]為了避免疑問，在本發(fā)明的所有方面，未明確說明允許可變性的那些位置是固定的，并且因此可僅包含指明的殘基。[0285]在所有方面，本發(fā)明的化合物可包含一個或更多個殘基Ψ。每個殘基Ψ獨立地選自Lys、Arg、0rn和Cys，并且如下文中更詳細描述的，每個殘基Ψ的側鏈與親脂性取代基綴合。[0286]可期望的是，本發(fā)明的化合物包含不超過三個殘基Ψ或者不超過兩個殘基Ψ。特別地，可期望的是，所述化合物包含不超過一個殘基Ψ，即無殘基Ψ或者正好一個殘基Ψ。[0287]親脂性取代基通常與所述側鏈α-碳的遠端的官能團綴合。因此，親脂性取代基的存在可降低或者完全消除側鏈參與由該官能團介導之相互作用（例如，分子內或分子間相互作用）的能力。因此，所述化合物的整體特性可對作為殘基Ψ存在之實際氨基酸的變化相對不敏感。因而，認為允許Ψ的任意位置可存在任意的殘基LyS、Arg、0rn和Cys。然而，在某些實施方案中，可有利地是，Ψ是Lys。[0288]當殘基Ψ存在時，殘基Lys、Arg、0rn或Cys的側鏈與親脂性取代基綴合。[0289]親脂性取代基可具有式Z1，其中Z1是與相關Lys、Arg、0rn或Cys殘基的側鏈直接綴合(共價連接）的親脂性部分;或者具有Zt2,其中Z1是親脂性部分，Z2是間隔區(qū)（spacer)并且Z1通過Z2與相關殘基的側鏈綴合。[0290]在本發(fā)明的任意方面，R1可選自烷基(例如，甲基）。[0291]對于僅由天然氨基酸構成的那些肽序列X或X-Z，本發(fā)明還提供了編碼如本文中限定的肽X或X-Z的核酸(其可以是DNA或RNA)。對于包含由與Lys、Arg或Cys殘基綴合之親脂性部分組成的殘基Ψ的化合物，所述核酸可在相關位置編碼適當的Lys、Arg或Cys。[0292]還提供了包含這樣的核酸的表達載體和包含這樣的核酸或表達載體的宿主細胞。所述宿主細胞通常能夠表達并任選地分泌所編碼的肽X或x-z。[0293]本發(fā)明的化合物是胰高血糖素類似物肽。本文中提及胰高血糖素類似物時應根據上下文需要解釋為提及本發(fā)明化合物或者肽X或X-Z。除非上下文另外說明或排除，否則提及本發(fā)明化合物時應認為包括其任何可藥用鹽(例如，乙酸鹽或氯化物鹽)或溶劑合物。[0294]本發(fā)明提供了組合物，其包含與載體混合的本文中限定的本發(fā)明化合物(包括其可藥用鹽或溶劑合物，如已經描述的）、編碼肽X或X-Z的核酸、含有此類核酸的表達載體或者含有此類核酸或表達載體的宿主細胞。在一些優(yōu)選實施方案中，所述組合物是藥物組合物并且所述載體是可藥用載體。所述胰高血糖素類似物肽可以是胰高血糖素類似物的可藥用鹽的形式。[0295]本文中所述的化合物尤其可用于預防體重增長或促進體重減輕。"預防"意指與不進行治療相比時抑制或降低體重增長，但不一定意味著暗示體重增長完全停止。所述肽可引起食物攝取降低和/或能量消耗提高，導致觀察到的對體重的影響。獨立于其對體重的影響，本發(fā)明化合物可對葡萄糖控制和/或循環(huán)膽固醇水平具有有益影響，能夠降低循環(huán)LDL水平和提高HDL/LDL比值。因此，本發(fā)明化合物可用于由體重超重引起或以其為特征的任何病癥的直接或間接治療，例如治療和/或預防肥胖、病態(tài)肥胖、肥胖相關炎癥、肥胖相關膽囊疾病、肥胖誘發(fā)的睡眠呼吸暫停。其還可用于預防由以下引起或以其為特征的病癥:葡萄糖控制不當或血脂異常(例如，升高的LDL水平或降低的HDL/LDL比值）、糖尿病(尤其是2型糖尿?。?、代謝綜合征、高血壓、致動脈粥樣硬化性血脂異常、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周動脈疾病、卒中或微血管疾病。本發(fā)明化合物對這些疾病的效果可歸因于其對于體重的影響或與所述影響相關，或者可與所述影響無關。[0296]本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物，其用于醫(yī)學治療方法，特別是用于治療上述疾病的方法。[0297]本發(fā)明還通過了本發(fā)明化合物在制備用于治療上述疾病的藥物中的用途。[0298]本發(fā)明的化合物可作為聯合治療的一部分與用于治療糖尿病、肥胖、血脂異?；蚋哐獕旱乃巹┮黄鹗┯?。[0299]在這樣的情況下，兩種活性劑可一起或分開給予，并且可作為同一藥物制劑的一部分或作為分開制劑來給予。[0300]因此，本發(fā)明的化合物可與抗糖尿病劑組合使用，所述抗糖尿病劑包括但不限于：雙胍類(例如，二甲雙胍）、磺酰脲類、美格列奈類(meglitinide)或格列奈類(例如，那格列奈）、DPP-IV抑制劑、格列酮類、SGLT2抑制劑、胰島素或胰島素類似物。胰島素類似物的實例包括但不限于：LantusTM、NovorapidTM、HumalogTM、Novomix?、ActraphaneHMTM、Levemir?和Apidra?。[0301]所述化合物還可與抗肥胖劑組合使用，所述抗肥胖劑包括但不限于:胰高血糖素樣肽受體1激動劑、肽YY或其類似物、大麻素受體1詰抗劑（cannabinoidreceptor1antagonist)、脂肪酶抑制劑、黑皮質素受體4激動劑（melanocortinreceptor4agonist)、黑素濃集激素受體1詰抗劑（melaninconcentratinghormonereceptor1antagonist)、芬特明（單獨或與托吡酯組合）、去甲腎上腺素/多巴胺重攝取抑制劑和阿片樣受體詰抗劑(opioidreceptorantagonist)的組合(例如，安非他酮和納曲酮的組合)或血清素能劑（serotonergicagent)(例如，氯卡色林（lorcaserin))。[0302]所述化合物還可與抗高血壓劑組合使用，所述抗高血壓劑包括但不限于:血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑、利尿劑、阻斷劑或鈣通道阻斷劑。[0303]所述化合物可與抗血脂異常劑組合使用，所述抗血脂異常劑包括但不限于:他汀類、貝特類、煙酸類或膽固醇吸收抑制劑。[0304]因此，本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明化合物和例如上述抗糖尿病劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑或抗血脂異常劑的組合物或治療性藥盒(therapeutickit)。還提供了這樣的組合物或治療用藥盒，其用于醫(yī)學治療方法，尤其是用于治療上述病癥的方法。[0305]本發(fā)明的化合物可通過合成化學來制備。因此，本發(fā)明提供了合成本發(fā)明化合物的方法。[0306]如已經描述的，本發(fā)明延伸至編碼肽序列X或X-Z的核酸，以及包含上述核酸序列(任選地與指導其表達的序列可操作地連接）的表達載體和包含所述核酸或表達載體的宿主細胞。優(yōu)選地，所述宿主細胞能夠表達并任選地分泌本發(fā)明化合物。[0307]本發(fā)明提供了產生本發(fā)明化合物的方法，所述方法包括在適于表達肽序列X或X-Z的條件下培養(yǎng)所述宿主細胞并純化由此產生的化合物。這在所述肽僅包含天然氨基酸時特別有用。[0308]當本發(fā)明化合物包含一個或更多個非天然氨基酸和/或殘基Ψ時，所述方法可包括表達與序列X或X-Z具有一個或更多個差異的肽序列，任選地純化由此產生的化合物，并添加或修飾(例如，化學修飾)一個或更多個氨基酸以產生本發(fā)明化合物或者包含氨基酸序列X或X-Z的化合物。[0309]無論使用哪種方法來制備本發(fā)明化合物，其均可包括對序列X或X-Z進行修飾(例如，化學修飾）（尤其地引入本說明書中其他部分限定的一個或更多個親脂性部分）的一個或更多個另外的步驟。[0310]本發(fā)明還提供了本發(fā)明的核酸、本發(fā)明的表達載體或能夠表達并任選地分泌本發(fā)明化合物的宿主細胞，其用于醫(yī)學治療方法。應理解，所述核酸、表達載體和宿主細胞可用于治療本文中所述的任何可用本發(fā)明化合物本身進行治療的疾病。因此，除非上下文另有要求，否則提及包含本發(fā)明化合物的治療組合物、施用本發(fā)明化合物或其任何治療用途時，應解釋為涵蓋等同使用本發(fā)明的核酸、表達載體或宿主細胞。[0311]發(fā)明詳述[0312]在整個本說明書中，使用天然氨基酸的常規(guī)單字母和三字母代碼以及其他氨基酸的被普遍接受的縮寫，例如D-Ala或DAla(D_丙氨酸）、Aib(a-氨基異丁酸）、〇rn(鳥氨酸）、NMeSer或N-Me-Ser(N-甲基絲氨酸）、Ac3c(1-氨基環(huán)丙烷羧酸）、Ac4c(1-氨基環(huán)丁烷羧酸）、Ac5c(l-氨基環(huán)戊烷羧酸）、Abu((S)-2-氨基丁酸）。[0313]Ac3C、Ac4C和Ac5c具有相似的結構，并且在一定程度上可以互換，盡管Ac4c可以是優(yōu)選的。[0314]胰高血糖素是29個氨基酸的肽，其對應于前胰高血糖素原的第53至81位氨基酸，并具有如下序列：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr。胃泌酸調節(jié)素（0ΧΜ)是37個氨基酸的肽，其包含胰高血糖素的全部29個氨基酸序列和八肽羧基端延伸（前胰高血糖素原的第82至89位氨基酸，具有序列Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala，并稱為"間插肽1"或IP-1;因此人胃泌酸調節(jié)素的全長序列是His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala)dGLP-1的主要生物活性片段是作為30個氨基酸的C端酰胺化肽產生的，其對應于前胰高血糖素原的第98至127位氨基酸。[0315]因此，術語"天然胰高血糖素"是指具有序列!1-汜8-5奸-6111-617-11^-?1^-11^-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-〇H的天然人胰高血糖素。[0316]本發(fā)明化合物的序列X內的氨基酸可認為是在常規(guī)N端至C端方向上從1至29連續(xù)編號的。提及在X內的"位置"應相應地解釋為提及在天然人胰高血糖素和其他分子內的位置。[0317]本發(fā)明化合物可包含1至20個氨基酸的C端肽序列Z，例如以穩(wěn)定胰高血糖素類似物肽的構象和/或二級結構，和/或以使胰高血糖素類似物肽更耐酶促水解，例如如W099/46283中所述。[0318]當存在時，Z表示1至20個氨基酸殘基的肽序列，例如1至15個，更優(yōu)選1至10個，特別是1至7個氨基酸殘基，例如1、2、3、4、5、6或7個氨基酸殘基，例如6個氨基酸殘基。肽序列Z中的每個氨基酸殘基可獨立地選自厶]^、1^11、361'、1'111'、15^、〇5^、6111、1^8、厶找、01311(2,4-二氨基丁酸）、Dpr(2，3-二氨基丙酸)和Orn(鳥氨酸）。優(yōu)選地，所述氨基酸殘基選自Ser、Thr、丁5^、6111、1^8、4找、01311、0口1'和〇1'11，更優(yōu)選地僅選自6111、1^8和〇5^。上述氨基酸可具有〇-構型或L-構型，在某些實施方案中，其具有L-構型。特別優(yōu)選的序列Z為4、5、6、7個連續(xù)的賴氨酸殘基序列（即，Lys3、Lys4、Lys5、Lys6或Lys7)，并且特別是5或6個連續(xù)的賴氨酸殘基。Z的另一些示例性序列示于W001/04156中?；蛘撸蛄衂的C端殘基可以是Cys殘基。這可有助于對化合物進行修飾(例如，PEG化，或與白蛋白綴合）。在這些實施方案中，序列Z可以例如是僅一個氨基酸長(即，Z=Cys)，或者可以是2、3、4、5、6個或甚至更多個氨基酸長。因此，另一些氨基酸充當肽X和末端Cys殘基之間的間隔區(qū)。[0319]肽序列Z與人0ΧΜ的IP-1部分的相應序列（其具有序列Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-116^1&)具有不超過25%的序列同一性。[0320]給定肽或多肽序列相對于另一個多肽序列(例如IP-1)的"氨基酸序列同一性百分比（％)"計算為：當將二者相互比對時(如果需要的話引入空位以獲得最佳比對），給定肽序列中與另一多肽相應序列中相應位置的氨基酸殘基相同的氨基酸殘基的百分比。同一性百分比的值可使用WU-BLAST-2確定（Altschul等，MethodsinEnzymology，266:460-480(1996))JU-BLAST-2使用若干檢索參數，其中大多數參數設置為默認值?？烧{整的參數設置為以下值：重疊跨度(overlapspan)=1，重疊分數(overlapfraction)=0·125,字閾值(wordthreshold)(T)=11。如下確定氨基酸序列同一"性百分比的值：通過用如由WU-BLAST-2確定的匹配相同殘基的數目除以參考序列殘基的總數（忽略通過WU-BLAST-2引入到參考序列中以使比對得分最大化的空位），再乘以1〇〇。[0321]因此，當Z與IP-1的8個氨基酸進行最佳比對時，其具有不超過2個氨基酸與IP-1的相應氨基酸相同。[0322]在某些實施方案中，Z不存在。[0323]如果本發(fā)明化合物包含殘基Ψ，則Ψ包括側鏈與親脂性取代基綴合的殘基Lys、Arg、0rn或Cys?？蓛?yōu)選Lys。親脂性取代基可與氨基酸側鏈中的原子共價鍵合，或者作為替代的地可通過間隔區(qū)與氨基酸側鏈綴合。[0324]不希望受到任何特定理論的束縛，認為親脂性取代基與血流中的血漿蛋白（例如白蛋白）結合，從而保護本發(fā)明的化合物不被酶促降解，并因此提高所述化合物的半衰期。其還可調節(jié)化合物例如針對胰高血糖素受體和/或GLP-1受體的效力。[0325]在某些實施方案中，僅一個氨基酸側鏈與親脂性取代基綴合。在另一些實施方案中，兩個氨基酸側鏈各自與親脂性取代基綴合。在又一些實施方案中，三個或更多個氨基酸側鏈各自與親脂性取代基綴合。當化合物包含兩個或更多個親脂性取代基時，它們可以相同或不同。[0326]親脂性取代基可包含親脂性部分Z1或由其組成，所述親脂性部分可與氨基酸側鏈中的原子直接共價鍵合，或者作為替代地可通過間隔區(qū)Z2與氨基酸側鏈綴合。[0327]在此使用術語"綴合"來描述一個可識別化學部分與另一個可識別化學部分的物理連接，以及這樣的部分之間的結構關系。其不應理解為暗示任何特定的合成方法。[0328]親脂性部分可通過酯、磺酰酯、硫酯、酰胺、氨基甲酸酯、脲或磺胺與氨基酸側鏈或與間隔區(qū)連接。因此，應當理解，優(yōu)選地親脂性取代基包括形成所述酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺胺的一部分的?；⒒酋；原子、0原子或為S原子。優(yōu)選地，親脂性取代基中的?；c氨基酸側鏈或間隔區(qū)形成酰胺或酯的一部分。[0329]親脂性部分可包含具有4至30個C原子的烴鏈。優(yōu)選地，其具有至少8或12個C原子，并且優(yōu)選地具有24個或更少的C原子，或20個或更少的C原子。烴鏈可以是直鏈或支鏈的，并且可以是飽和或不飽和的。應該理解，烴鏈優(yōu)選地被這樣的部分取代，所述部分形成與氨基酸側鏈或間隔區(qū)的連接的一部分，例如?；⒒酋；原子、0原子或S原子。最優(yōu)選地，烴鏈被?；〈⒁虼怂鰺N鏈可以是烷?；?例如棕櫚?；?、己?；⒃鹿瘐；⑷舛罐Ⅴ；蛴仓；?的一部分。[0330]因此，親脂性部分可具有如下所示的式：[0332]A可以是例如酰基、磺酰基、NH、N-烷基、0原子或S原子，優(yōu)選酰基。η是3至29,優(yōu)選7至25,更優(yōu)選11至21，甚至更優(yōu)選15至19的整數。[0333]烴鏈可被進一步取代。例如，其可被選自ΝΗ2、0Η和C00H的多至3個取代基進一步取代，尤其是在分子的遠離間隔區(qū)或肽的游離端處取代。例如，其可包含游離的羧酸基團。[0334]如果烴鏈被進一步取代，則優(yōu)選地其被僅一個取代基進一步取代。作為替代或補充，烴鏈可包含環(huán)烷烴或雜環(huán)烷烴，例如如下所示：[0336]優(yōu)選地，所述環(huán)烷烴或雜環(huán)烷烴是六元環(huán)。最優(yōu)選地，其是哌啶。[0337]或者，親脂性部分可基于環(huán)戊烷并菲骨架，其可以是部分不飽和或完全不飽和的，或者是飽和的。骨架中的每個碳原子可被Me或OH取代。例如，親脂性取代基可以是膽?；?cholyl)、脫氧膽?；?deoxycholyl)或石膽?；╨ithocholyl)。[0338]如上所述，親脂性部分可通過間隔區(qū)與氨基酸側鏈綴合。當存在時，間隔區(qū)與親脂性部分和氨基酸側鏈連接。間隔區(qū)可獨立地通過酯、磺酰酯、硫酯、酰胺、氨基甲酸酯、脲或磺胺與親脂性部分和氨基酸側鏈連接。因此，其可包含獨立地選自?；?、磺?；原子、0原子或S原子的兩個部分。所述間隔區(qū)可以具有下式：[0340]其中B和D各自獨立地選自?；?、磺?；?、NH、N-烷基、0原子和S原子，優(yōu)選地選自?；蚇H。優(yōu)選地，η是1至10(優(yōu)選1至5)的整數。間隔區(qū)可進一步被選自以下的一個或更多個取代基取代:Co-6烷基、C〇-6烷基胺、C〇-6烷基羥基和C〇-6烷基羧基。[0341]或者，間隔區(qū)可具有上述式的2個或更多個重復單元。每個重復單元的B、D和η各自獨立地選擇。相鄰重復單元可通過其各自的Β和D部分彼此共價連接。例如，相鄰重復單元的Β和D部分可一起形成酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺。間隔區(qū)各端的游離Β和D單元與如上所述的氨基酸側鏈和親脂性部分連接。[0342]優(yōu)選地，間隔區(qū)具有5個或更少、4個或更少、或3個或更少的重復單元。最優(yōu)選地，間隔區(qū)具有2個重復單元，或者是單個單元。[0343]間隔區(qū)（或者間隔區(qū)的一個或更多個重復單元，如果其具有重復單元的話)可以是例如天然或非天然氨基酸。應當理解，對于具有功能化側鏈的氨基酸，Β和/或D可以是氨基酸側鏈中的部分。間隔區(qū)可以是任何天然或非天然氨基酸。例如，間隔區(qū)（或者間隔區(qū)的一個或更多個重復單元，如果其具有重復單元的話)可以是Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gin、Asn、a-Glu、γ_Glu、Asp、SerThr、Gaba、Aib、0_Ala、5_氨基戊?；?-氨基己?；?、7-氨基庚?；?、8-氨基辛?；?、9-氨基壬?；?0-氨基癸?；?。[0344]例如，間隔區(qū)可以是選自丫-6111、63匕3、0-41&和€[-6111的單個氨基酸。[0345]具有立體結構形成中心（stereogeniccenter)的間隔區(qū)內的氨基酸可以是外消旋的、對映體富集的或對映純的。在一些實施方案中，所述氨基酸或間隔區(qū)內的氨基酸或每個氨基酸獨立地為L-氨基酸。在一些實施方案中，所述氨基酸或每個氨基酸獨立地為D-氨基酸。[0346]含有親脂性部分和間隔區(qū)的親脂性取代基的實例如下式所示：ο[0348]在此，本發(fā)明化合物中的Lys殘基通過酰胺部分與γ-Glu(間隔區(qū)）共價連接。棕櫚?；?，十六烷?；?通過酰胺部分與γ-Glu間隔區(qū)共價連接，因此形成了十六烷?；?異Glu基團。[0349]此基團可作為Ψ存在于本發(fā)明的任何化合物中。[0350]作為替代或補充，本發(fā)明化合物中的一個或更多個氨基酸側鏈可與聚合物部分綴合，例如以便提高溶解度和/或體內（例如，血漿中）半衰期和/或生物利用度。還已知這樣的修飾降低治療性蛋白質和肽的清除率(例如，腎清除率）。[0351]技術人員讀者將知曉可用于使用例如"ComprehensiveOrganicTransformations,AGuidetoFunctionalGroupPreparations"，第二版，Larock，R.C.;Wiley-VCH:NewYork，1999中列出的一般合成方法進行間隔區(qū)和親脂性部分的偶聯反應的合適技術。這樣的轉化可發(fā)生在合成過程中的任何合適階段。[0352]聚合物部分優(yōu)選是水溶性(兩親的或親水的）、無毒以及藥學惰性的。合適的聚合物部分包括聚乙二醇(PEG)、PEG的均聚物或共聚物、PEG的單甲基取代聚合物(mPEG)和聚氧乙稀甘油（polyoxyethyleneglycerol，P0G)。參見例如Int·J.Hematology68:1(1998);BioconjugateChem.6:150(1995);和Crit.Rev.Therap.DrugCarrierSys.9:249(1992)〇[0353]其他合適的聚合物部分包括聚氨基酸，例如聚賴氨酸、聚天冬氨酸和聚谷氨酸(參見例如Gombotz等（1995)，BioconjiugateChem.，第6卷：332-351;Hudecz(1992)，BioconiugateChem.，第3卷，49_57;Tsukada等（1984)，J.Natl.CancerInst.，第73卷，：721-729;和Pratesi等（1985)，Br.J.Cancer，第52卷：841-848)〇[0354]聚合物部分可以是直鏈或支鏈的。其分子量可以是500-40，000Da，例如500-10，000Da、1000-5000Da、10，000-20，000Da或20，000-40，000Da。[0355]本發(fā)明化合物可包含兩個或更多個這樣的部分，在這種情況下，所有這些部分的總分子量通常落在上述提供的范圍內。[0356]聚合物部分可與氨基酸側鏈的氨基、羧基或巰基偶聯(通過共價鍵）。優(yōu)選的實例是Cys殘基的疏基和Lys殘基的ε氨基。也可使用Asp和Glu殘基的羧基。[0357]技術人員讀者將很好地知曉可用于進行偶聯反應的合適技術。例如，使用商購自NektarTherapeutics的試劑通過馬來酰亞胺基鍵可將具有甲氧基的PEG部分與Cys疏基偶聯。合適化學過程的細節(jié)還參見W02008/101017及以上引用的參考文獻。[0358]肽合成[0359]本發(fā)明的化合物可通過標準合成方法、重組表達系統(tǒng)或任何其他現有技術方法制造。因此，胰高血糖素類似物可以多種方法合成，包括例如包括以下的方法：[0360](a)通過固相或液相方法逐步或通過片段組裝來合成肽，并分離和純化最終肽產物;或者[0361](b)在宿主細胞中表達編碼所述肽的核酸構建體，并從宿主細胞或培養(yǎng)基中回收表達產物;或者[0362](c)實現編碼所述肽的核酸構建體的無細胞體外表達，并回收表達產物；[0363]或者方法(a)、（b)和(c)的任意組合以獲得肽片段，隨后連接所述片段以獲得肽，并回收所述肽。[0364]優(yōu)選通過固相或液相肽合成來合成本發(fā)明的類似物。在這方面，參考W098/11125，以及Fields，GB等，2002，"Principlesandpracticeofsolid-phasepeptidesynthesis"·In:SyntheticPeptides(第二版），以及本文中的實施例。[0365]對于重組表達，通常將本發(fā)明的核酸片段插入到合適的載體中以形成攜帶本發(fā)明核酸片段的克隆或表達載體;這樣的新載體也是本發(fā)明的一部分。根據應用的目的和類型，載體可以是質粒、噬菌體、粘粒、微型染色體或病毒的形式，而且僅在某些細胞中瞬時表達的裸DNA也是重要的載體。本發(fā)明的優(yōu)選克隆和表達載體(質粒載體)能夠自主復制，從而能夠產生用于高水平表達或用于后續(xù)克隆的高水平復制的高拷貝數。[0366]總體上，表達載體包含5'-3'方向上的且可操作連接的以下特征：用于驅動本發(fā)明核酸片段表達的啟動子，任選地編碼能進行分泌(分泌到細胞外相或適當時分泌到周質(periplasma)中）的前導肽的核酸序列，編碼本發(fā)明肽的核酸片段和任選地編碼終止子的核酸序列。其可包含另外的特征，例如選擇標記和復制起點。當對生產菌株或細胞系中的表達載體進行操作時，優(yōu)選地所述載體能夠插入到宿主細胞基因組中的。本領域技術人員對合適的載體非常熟悉，并能夠根據其特定的要求來設計載體。[0367]本發(fā)明的載體用于轉化宿主細胞以產生本發(fā)明的化合物。這樣的轉化細胞(其也是本發(fā)明的一部分)可以是用于擴增本發(fā)明核酸片段和載體或者用于重組產生本發(fā)明肽的培養(yǎng)細胞或細胞系。[0368]本發(fā)明的優(yōu)選經轉化細胞是微生物，例如細菌（例如以下物種：埃希菌屬(Escherichia)(例如大腸桿菌(E.coli))、芽孢桿菌屬(Bacillus)(例如枯草芽孢桿菌(Bacillussubtilis))、沙門菌屬(Salmonella)或分枝桿菌屬(Mycobacterium)(優(yōu)選非致病性的，例如牛分枝桿菌（M.bovis)BCG)、酵母（例如，釀酒酵母（Saccharomycescerevisiae)和巴斯德畢赤酵母(Pichiapastoris)))和原生動物。或者，經轉化細胞可來源于多細胞生物，即，其可以是真菌細胞、昆蟲細胞、藻類細胞、植物細胞或動物細胞，例如哺乳動物細胞。為了克隆和/或優(yōu)化表達的目的，優(yōu)選的是，經轉化細胞能夠復制本發(fā)明的核酸片段。表達所述核酸片段的細胞可用于本發(fā)明的一些實施方案;其可用于小規(guī)?；虼笠?guī)模制備本發(fā)明的肽。[0369]當通過經轉化細胞來產生本發(fā)明的肽時，將表達產物分泌到培養(yǎng)基中是方便的，盡管并不必要。[0370]絲方[0371]相關化合物與GLP-1或胰高血糖素(Glu)受體的結合可用作激動劑活性的指示，但通常優(yōu)選使用生物學測定，其測量由化合物與相關受體的結合引起的細胞內信號傳導。例如，通過胰高血糖素激動劑激活胰高血糖素受體會刺激細胞環(huán)AMP(cAMP)形成。類似地，通過GLP-1激動劑激活GLP-1受體會刺激細胞cAMP形成。因此，在表達這兩種受體中的一種的合適細胞內產生cAMP可用于監(jiān)測相關受體活性。因此，可使用一對合適的細胞類型(每種細胞類型表達一種受體而不表達另一種)來確定對這兩種類型受體的激動劑活性。[0372]本領域技術人員將知曉合適的測定方式，并在下文中提供了實例。GLP-1受體和/或胰高血糖素受體可具有如實例中描述的受體序列。例如，測定可使用具有原始登錄號GI:4503947的人胰高血糖素受體(胰高血糖素-R)和/或具有原始登錄號GI:166795283的人胰高血糖素樣肽1受體(GLP-1R)。（在其中涉及前體蛋白的序列的情況下，顯然應該理解的是，測定可使用缺少信號序列的成熟蛋白質）。[0373]EC5Q值可用作激動劑對給定受體效力的數值量度。EC5Q值是在特定測定中達到化合物最大活性的一半所需的化合物濃度的量度。因此，例如，在特定測試中，EC5Q[GLP-1]低于胰高血糖素的EC5Q[GLP-1]的化合物可被認為是與胰高血糖素相比具有更高的GLP-1受體激動劑效力。[0374]本說明書中所述的化合物通常是GluGLP-Ι雙重激動劑，如其對于胰高血糖素受體和GLP-1受體二者均能夠刺激cAMP形成的觀察結果確定的。每種受體的刺激可在獨立測定中進行測量，然后彼此進行比較。[0375]通過將給定化合物對GLP-1受體的EC5Q值(EC5Q[GLP-1-R])與對胰高血糖素受體的EC5〇值(EC5Q[胰高血糖素R])相比較，可如下計算相對GLP-1R選擇性：[0376]相對GLP-1R選擇性[化合物]=(EC5Q[GLP-1R])/(EC5Q[胰高血糖素-R])[0377]術語"EC5Q"代表通常對特定受體或者用于受體功能的特定標志物的水平的半數最大有效濃度，并且根據特定的生物化學環(huán)境，也可指抑制活性或拮抗活性。[0378]不希望受到任何特定理論的束縛，化合物的相對選擇性可允許直接比較其對GLP-1或胰高血糖素受體的作用與其對其他受體的作用。例如，化合物的相對GLP-1選擇性越高，與胰高血糖素受體相比，化合物對GLP-1受體可越有效。通常來說，將來自相同物種的胰高血糖素受體和GLP-1受體（例如胰高血糖素受體和GLP-1受體，或者鼠胰高血糖素受體和GLP-1受體)的結果進行比較。[0379]對于特定的胰高血糖素-R激動劑活性水平，本發(fā)明化合物可具有比人胰高血糖素更高的相對GLP-1R選擇性，所述化合物可顯示出比胰高血糖素更高水平的GLP-1R激動劑活性（即，對GLP-1受體效力更大）。應理解，只要實現合適的相對GLP-1R選擇性，則特定化合物對胰高血糖素受體和GLP-1受體的絕對效力可高于、低于、或約等于天然人胰高血糖素的絕對效力。[0380]然而，本發(fā)明的化合物可具有比人胰高血糖素更低的EC5Q[GLP-1R]。所述化合物可具有比胰高血糖素更低的EC5Q[GLP-1-R]，同時保持其EC5Q[胰高血糖素-R]與人胰高血糖素的EC5Q[胰高血糖素-R]相比高出小于10倍、高出小于5倍，或高出小于2倍。[0381]本發(fā)明化合物的EC5Q[胰高血糖素-R]可小于人胰高血糖素的EC5Q[胰高血糖素-R]的2倍。所述化合物的EC5Q[胰高血糖素-R]可小于人胰高血糖素的EC5Q[胰高血糖素-R]的2倍，并且其EC5Q[GLP-1R]小于人胰高血糖素EC5Q[GLP-1R]的一半、小于人胰高血糖素的EC50[GLP-1R]的五分之一或小于人胰高血糖素的EC5Q[GLP-1R]的十分之一。[0382]化合物的相對GLP-1R選擇性可以是0.05至20。例如，化合物的相對選擇性可以是0.05-0.20、0·1-0·30、0·2-0.5、0.3-0.7或0.5-1·0;1.0-2.0、1·5-3·0、2·0-4·0或2.5-5.0;或0.05-20、0.075-15、0.1-10、0.15-5、0.75-2.5或0.9-1.1。[0383]在某些實施方案中，可期望任何給定化合物對胰高血糖素-R和GLP-1R二者(例如，對于人胰高血糖素受體和GLP-1受體)的EC5Q均小于InM。[0384]治療用途[0385]如下文中所討論的，本發(fā)明的化合物可為尤其是肥胖和代謝性疾病(包括糖尿?。┨峁┯形Φ闹委熀?或預防選擇。[0386]糖尿病包括一組代謝性疾病，其特征為由胰島素分泌、胰島素作用的缺陷或這二者導致的高血糖。糖尿病的急性癥狀包括尿產生過多、所導致的補償性口渴和流體攝入增多、視力模糊、不明原因的體重減輕、嗜睡和能量代謝改變。糖尿病的長期高血糖與多種器官(特別是眼、腎、神經、心臟和血管）的長期損傷、功能不良和衰竭相關?；谥虏√卣鲗⑻悄虿》譃?型糖尿病、2型糖尿病和妊娠期糖尿病。[0387]1型糖尿病占所有糖尿病病例的5%至10%，其由分泌胰島素的胰腺辟田胞的自身免疫性破壞造成。[0388]2型糖尿病占糖尿病病例的90%至95%，其由一系列復雜代謝紊亂引起。2型糖尿病是內源性胰島素產生不足以維持血糖水平低于診斷閾值的結果。[0389]妊娠期糖尿病是指妊娠期間鑒定出的任何程度的葡萄糖不耐受。[0390]前驅糖尿病包括空腹血糖受損和葡萄糖耐量受損，并且是指當血糖水平升高但仍低于確立的糖尿病臨床診斷水平時發(fā)生的那些狀態(tài)。[0391]由于另一些代謝風險因素的高度流行，一大部分2型糖尿病和前驅糖尿病患者的發(fā)病和死亡風險升高，所述代謝風險因素包括腹部肥胖(腹部內臟周圍脂肪組織過多）、致動脈粥樣硬化性血脂異常(血脂紊亂，包括高甘油三酯、低HDL膽固醇和/或高LDL膽固醇，其促使斑塊在動脈壁中積聚））、血壓升高（高血壓）、血栓前狀態(tài)(例如，血液中高纖維蛋白原或纖溶酶原激活物抑制劑1)和促炎癥狀態(tài)(例如，血液中C反應蛋白升高）。[0392]相反地，肥胖導致前驅糖尿病、2型糖尿病以及例如某些類型的癌癥、阻塞性睡眠呼吸暫停和膽囊疾病的發(fā)病風險升高。[0393]血脂異常與心血管疾病的風險升高相關。由于血漿HDL濃度與動脈粥樣硬化性疾病的風險之間存在負相關性，故高密度脂蛋白（HighDensityLipoprotein，HDL)具有重要的臨床意義。存儲在動脈粥樣硬化斑塊中的大多數膽固醇來源于LDL，并因此高濃度的低密度脂蛋白（LowDensityLipoproteins，LDL)與動脈粥樣硬化緊密相關。HDL/LDL比值是動脈粥樣硬化(特別是冠狀動脈粥樣硬化)的臨床風險指標。[0394]代謝綜合征的特征在于個體中的一組代謝風險因素。其包括腹部肥胖(腹部內臟周圍脂肪組織過多）、致動脈粥樣硬化性血脂異常(血脂紊亂，包括高甘油三酯、低HDL膽固醇和/或高LDL膽固醇，其促使斑塊在動脈壁中積聚）、血壓升高(高血壓）、胰島素抵抗和葡萄糖不耐受、血栓前狀態(tài)(例如，血液中高纖維蛋白原或纖溶酶原激活物抑制劑1)和促炎征狀態(tài)(例如，血液中C反應蛋白升尚）。[0395]患代謝綜合征的個體患冠心病以及與動脈硬化的其他表現相關的其他疾?。ɡ?，卒中和周圍血管病變)的風險提高。該綜合征的主要潛在風險因素看來是腹部肥胖。[0396]不希望受到任何特定理論的束縛，認為本發(fā)明化合物充當人胰高血糖素受體和人GLP1受體的雙重激動劑，在此縮寫為雙重GluGLP-Ι激動劑。所述雙重激動劑可將胰高血糖素對例如脂肪代謝的作用與GLP-1對例如血糖水平和食物攝取的作用組合。因此，其可加速消除過多脂肪組織，誘導可持續(xù)的體重減輕以及改善血糖控制。GluGLP-Ι雙重激動劑還可降低心血管風險因素，例如高膽固醇、高LDL-膽固醇或低HDL/LDL膽固醇比值。[0397]因此，本發(fā)明化合物可作為藥劑用于有此需要的對象中，用于防止體重增長、促進體重減輕、減輕體重過重或治療肥胖(例如，通過控制食欲、進食、食物攝取、卡路里攝取和/或能量消耗），包括病態(tài)肥胖以及相關疾病和健康狀況，包括但不限于肥胖相關炎癥、肥胖相關膽囊疾病和肥胖誘導的睡眠呼吸暫停。本發(fā)明化合物還可用于在有此需要的對象中治療由葡萄糖控制受損引起或與之相關的病癥，包括代謝綜合征、胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、前驅糖尿病、空腹血糖升高、2型糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周動脈疾病和卒中。這些病癥中的一些可與肥胖相關。然而，本發(fā)明化合物對這些病癥的作用可全部或部分地通過對體重的作用來介導，或者可不依賴于對體重的作用。[0398]雙重GlpGLP-Ι激動劑的協同作用也可導致心血管風險因素(例如高膽固醇和LDL)降低，這可完全不依賴于其對體重的作用。[0399]因此，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在有此需要的個體中治療如上所述病癥的用途。[0400]本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物，其用于醫(yī)學治療方法，特別是用于如上所述病癥的治療方法。[0401]在一個優(yōu)選的方面，所描述的化合物可用于治療糖尿病，尤其是2型糖尿病。[0402]在一個具體的實施方案中，本發(fā)明包括化合物用于在有此需要的個體中治療糖尿病(尤其是2型糖尿?。┑挠猛?。[0403]在一個同樣優(yōu)選的方面，所描述的化合物可用于防止體重增長或促進體重減輕。[0404]在一個具體的實施方案中，本發(fā)明包括化合物在有此需要的個體中防止體重增長或促進體重減輕的用途。[0405]在一個具體的實施方案中，本發(fā)明包括化合物在治療由體重超重引起或以其為特征的病癥的方法中的用途，例如在有此需要的個體中治療和/或預防肥胖、病態(tài)肥胖、術前病態(tài)肥胖、肥胖相關炎癥癥、肥胖相關膽囊疾病、肥胖誘導的睡眠呼吸暫停、前驅糖尿病、糖尿病(尤其是2型糖尿病）、高血壓、致動脈粥樣硬化性血脂異常、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周動脈疾病、卒中或微脈管疾病。[0406]在另一個方面，所描述的化合物可用于降低循環(huán)LDL水平和/或提高HDL/LDL比值的方法中。[0407]在一個具體的實施方案中，本發(fā)明包括化合物在有此需要的個體中降低循環(huán)LDL水平和/或提高HDL/LDL比值的方法中的用途。[0408]在另一個方面中，所描述的化合物可用于降低循環(huán)甘油三酯水平的方法。[0409]藥物組合物[0410]本發(fā)明的化合物可配制成藥物組合物用于儲存或施用。這樣的組合物通常包含可藥用載體中合適形式的治療有效量的本發(fā)明化合物。[0411]本發(fā)明化合物的治療有效量將取決于施用途徑、被治療哺乳動物的類型和所考慮的具體哺乳動物的身體特征。確定此量的這些因素及其關系是醫(yī)學領域技術人員公知的?？烧{整該量和施用方法以達到最佳效力，并且可取決于醫(yī)學領域技術人員公知的因素，例如體重、飲食、同時用藥及其他因素。最適于人使用的劑量大小和給藥方案可由通過本發(fā)明所獲得的結果來指導，并且可在適當設計的臨床試驗中加以驗證。本發(fā)明化合物可特別用于治療人。[0412]有效劑量和治療方案可通過常規(guī)方法來確定，在實驗動物中從低劑量開始，然后在提高劑量的同時監(jiān)測效果，并且還系統(tǒng)地改變給藥方案。當為給定對象確定最佳劑量時，臨床醫(yī)生會考慮到許多因素。這樣的考慮是本領域技術人員已知的。[0413]術語"可藥用載體"包括任何標準藥物載體。用于治療用途的可藥用載體是制藥領域中是公知的，并描述于例如Remingtor/sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.(A.R.Gennaro編輯.1985)中。例如，可使用微酸性或生理pH的無菌鹽水和磷酸緩沖鹽水。pH緩沖劑可以是磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、三(羥甲基)氨基甲烷(TRIS)、N-三(羥甲基）甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)、碳酸氫銨、二乙醇胺、組氨酸鹽(其是優(yōu)選的緩沖劑）、精氨酸鹽、賴氨酸鹽或乙酸鹽或其混合物。該術語還包括在美國藥典中列出的用于動物(包括人）的任何藥劑。[0414]術語"可藥用鹽"是指任一種本發(fā)明化合物的鹽。鹽包括可藥用鹽，例如酸加成鹽(acidadditionsalt)和堿式鹽(basicsalt)。酸加成鹽的實例包括鹽酸鹽、梓檬酸鹽和乙酸鹽。堿式鹽的實例包括其中陽離子選自堿金屬離子(例如鈉離子和鉀離子）、堿土金屬離子(例如鈣離子)和銨離子+N(R3)3(R4)的鹽，其中R3和R4獨立地表示任選地經取代的燒基、任選地經取代的C2-6烯基、任選地經取代的芳基或任選地經取代的雜芳基。可藥用鹽的其他實例描述于"Remington'sPharmaceuticalSciences"，第17版.AlfonsoR.Gennaro(編輯），MarkPublishingCompany，Easton，PA，U.S.A.，1985年和更近的版本中，以及EncyclopaediaofPharmaceuticalTechnology中。[0415]"治療"是指用于獲得有益或期望的臨床結果的方法。對于本發(fā)明的目的，有益或期望的臨床結果包括但不限于減輕癥狀、減輕疾病程度、穩(wěn)定（即，不惡化)疾病狀態(tài)、延遲或減緩疾病進展、改善或減輕疾病狀態(tài)以及緩解(remission)(無論是部分還是全部），無論是可檢出或不可檢出的。"治療"還可以指與不接受治療的預期存活相比延長存活期。"治療"是以防止失調發(fā)生或改變失調的病理狀況為目的而進行的介入。因此，在某些實施方案中，"治療"是指治療性治療和預防性或防范性措施。需要治療的對象包括已患有失調的對象和待預防失調發(fā)生的對象。治療是指當與未治療相比時抑制或減輕病理狀況或癥狀(例如，體重增長、尚血糖）的提尚，并不必然地意味著暗不相關病癥的完全終止。[0416]藥物組合物可以是單位劑量的形式。在這樣的形式中，組合物被分成含有合適量活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是經包裝的制劑，所述包裝包括獨立量的制劑，例如，包裝的片劑、膠囊劑和小瓶或安瓿中的粉末。單位劑量形式本身也可以是膠囊劑、扁囊劑（cachet)或片劑，或者其可以是合適數量的任何這些包裝形式。其可以單劑量可注射形式提供，例如以注射筆(pen)的形式。在某些實施方案中，包裝形式包括帶有使用說明書的標簽或插頁?？蓪⒔M合物配制成適于任何合適的施用途徑和方法?？伤幱幂d體或稀釋劑包括適于經口、經直腸、經鼻、局部(包括口含和舌下）、經陰道或腸胃外(包括皮下、肌內、靜脈內、皮內和經皮)施用的制劑中使用的那些。所述制劑可方便地以單位劑量的形式提供，并且可以通過藥學領域中公知的任何方法來制備。[0417]皮下或經皮的施用方式可特別適于本文中所描述的化合物。[0418]通過例如共價、疏水和靜電相互作用，本發(fā)明組合物可進一步配混在藥物載體、藥物遞送系統(tǒng)和高級藥物遞送系統(tǒng)中或者與其附著，以便進一步提高化合物的穩(wěn)定性、提高生物利用度、提高溶解度、降低不良作用、實現本領域技術人員公知的時間治療(chronotherapy)，以及提高患者依從性或其任意組合。載體、藥物遞送系統(tǒng)和高級藥物遞送系統(tǒng)的實例包括但不限于:聚合物，例如纖維素及衍生物;多糖，例如葡聚糖及衍生物、淀粉及衍生物;聚（乙烯醇）、丙烯酸類和甲基丙烯酸類酯聚合物、聚乳酸和聚乙醇酸及其嵌段共聚物、聚乙二醇;載體蛋白，例如白蛋白；凝膠，例如，熱膠凝系統(tǒng)，例如本領域技術人員公知的嵌段共聚物系統(tǒng);膠束、脂質體、微球體、納米顆粒、液晶及其分散體;脂質-水系統(tǒng)中的相行為領域技術人員公知的L2相及其分散體;聚合物膠束、復合乳劑、自乳化乳劑、自微乳化乳劑、環(huán)糊精及其衍生物，以及樹狀聚合物。[0419]聯合治療[0420]本發(fā)明的化合物或組合物可作為聯合治療的一部分與用于治療肥胖、高血壓、血脂異常和糖尿病的藥劑一起施用。[0421]在這種情況下，兩種活性藥劑可作為同一藥物制劑的一部分或作為單獨的制劑一起或分開給予。[0422]因此，本發(fā)明的化合物或組合物還可與抗肥胖劑組合使用，所述抗肥胖劑包括但不限于:胰高血糖素樣肽受體1激動劑、肽YY或其類似物、大麻素受體1拮抗劑、脂肪酶抑制劑、黑皮質素受體4激動劑、黑素濃集激素受體1拮抗劑、芬特明（單獨或與托吡酯組合）、去甲腎上腺素/多巴胺重攝取抑制劑和阿片受體拮抗劑的組合(例如，安非他酮和納曲酮的組合)或血清素能劑(例如氯卡色林）。[0423]本發(fā)明的化合物或組合物可與抗高血壓劑組合使用，所述抗高血壓劑包括但不限于:血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑、利尿劑、阻斷劑或鈣通道阻斷劑。[0424]本發(fā)明的化合物或組合物可與血脂異常劑組合使用，所述血脂異常劑包括但不限于:他汀類、貝特類、煙酸類和/或膽固醇吸收抑制劑。[0425]此外，本發(fā)明的化合物或組合物可與抗糖尿病劑組合使用，所述抗糖尿病劑包括但不限于:雙胍類(例如二甲雙胍）、磺酰脲類、美格列奈類或列奈類(例如，那格列奈）、DPP_IV抑制劑、SGLT2抑制劑、格列酮類、不同的GLP-1激動劑、胰島素或胰島素類似物。在一個優(yōu)選的實施方案中，將化合物或其鹽與胰島素或胰島素類似物、DPP-IV抑制劑、磺酰脲類或二甲雙胍(特別是磺酰脲類和二甲雙胍)組合使用以實現充分的血糖控制。胰島素類似物的實例包括但不限于：!^111：118、1^0￥01&。丨(1、!1111]1&1〇8、1^0￥0111丨1和4(31^&。11&116腿、1^￥6111；[1'和Apidra。實施例[0426]實施例1:胰高血糖素類似物的一般合成[0427]在微波輔助合成器中，使用標準Fmoc策略，利用聚苯乙稀樹脂(TentaGelSRam)在NMP中進行固相肽合成（Solidphasepeptidesynthesis，SPPS)。使用HATU作為偶聯劑，DIPEA作為堿。使用哌啶（在匪P中20%)用于脫保護。在適用情況下使用假脯氨酸：Fmoc-Phe_Thr(psiMe，Mepro)-〇H和Fmoc-Asp-Ser(psiMe，Mepro)-〇H(購買自Novabiochem)〇[0428]所使用的縮寫如下：[0429]Boc：叔丁氧基羰基[0430]ivDde：l-(4,4-二甲基-2,6_二氧代環(huán)亞己基)-3-甲基丁基[0431]DDE：l-(4,4-二甲基-2,6-二氧代環(huán)亞己基)-乙基[0432]DCM：二氯甲烷[0433]DMF：N，N_二甲基甲酰胺[0434]DIPEA：二異丙基乙胺[0435]EDT：1，2-乙二硫醇[0436]EtOH：乙醇[0437]Et20：乙醚[0438]HATU：N-[(二甲氨基）-1Η-1，2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物[0439]MeCN：乙腈[0440]NMP：N-甲基吡咯烷酮[0441]TFA：三氟乙酸[0442]TIS：三異丙基硅烷[0443]切割：[0444]在室溫(r.t.)下通過用95/2.5/2.5%(v/v)TFA/TIS/水處理2小時，將粗肽從樹脂上切割下來。在減壓下除去大部分的TFA，使粗肽沉淀并用乙醚洗滌，并在環(huán)境溫度下使其干燥至恒重。[0445]合成了以下化合物：[0446]化合物編號[0464][0465]上文中描述了K(十六烷?；?異Glu)修飾。[0466]實施例2:胰高血糖素受體和GLP-1受體效力測定[0467]合成編碼人胰高血糖素受體(胰高血糖素-R)(原始登錄號P47871)或人胰高血糖素樣肽1受體(GLP-1R)(原始登錄號P43220)的cDNA并將其克隆到含有Zeocin抗性標記的哺乳動物表達載體中。[0468]通過Attractene法將編碼胰高血糖素-R或GLP-1-R的哺乳動物表達載體轉染到中國倉鼠卵巢(CH0)細胞中。在通過Zeocin選擇(250yg/mL)對選擇壓力抗性的細胞進行有限稀釋之后，獲得穩(wěn)定表達的克隆。挑選表達胰高血糖素-R和GLP-1-R的細胞克隆，使其增殖并在如下所述的胰高血糖素-R和GLP-1-R效力測定中進行測試。選擇一個表達胰高血糖素-R的克隆和一個表達GLP-1-R的克隆用于化合物分析(profiling)。[0469]在測定前24小時，將表達人高血糖素-R或人GLP-1-R的CH0細胞以30,000個細胞/孔接種到96孔微量滴定板中，并在100μΙ生長培養(yǎng)基中培養(yǎng)。在分析當天，除去培養(yǎng)基并將細胞用200μ1測定緩沖液(Krebs-Ringer緩沖液，KRBH)洗滌一次。除去緩沖液，將細胞在含有濃度遞增的受試肽的去離子水中的1〇μ1KRBH(KRBH+10mMHEPES，5mMNaHC03,0.1%(V/V)BSA)和O.lmMIBMX中于室溫下孵育15分鐘。通過添加裂解緩沖液（0.1%w/vBSA，5mMHEPES，0.3%v/vTween-20)使反應終止。在細胞于室溫下裂解10分鐘之后，將裂解物轉移至丨J384孔板中，添加如在AlphaScreen?cAMPFunctionalAssayKit中包含的10μ1接受體/供體珠混合物。在暗處于室溫下孵育1小時后，使用來自Perkin-Elmer的AlphaScreen?cAMPFunctionalAssayKit根據制造商說明書測定cAMP含量。使用計算機輔助曲線擬合計算EC5Q以及與參考化合物(胰高血糖素和GLP-1)相比的相對效力。如先前所定義來計算GLP-1/胰高血糖素比值。參見表1。[0470]表1[0471][0472]實施例3:對內源性GLP-1受體的激動劑活性[0473]使用鼠胰島瘤細胞系測定受試化合物對內源性GLP-1受體的激動劑活性。使用細胞內cAMP作為受體活化的指標。[0474]將細胞以10，000個細胞/孔的密度在384孔板中培養(yǎng)24小時。除去培養(yǎng)基，在26°C下經過15分鐘向孔中添加含有受試化合物或GLP-1(從O.lpM至ΙΟΟηΜ的遞增濃度)或者溶劑對照（0.1%(v/v)DMS0)的10yLKRBH緩沖液(NaCl130mM、KCl3.6mM、NaH2P〇4〇.5mM、MgS〇40.5mM、CaCl21.5mM)〇[0475]使用AlphaScreencAMPFunctionalAssayKit(PerkinElmer)測量細胞的cAMP含量。使用Envision(PerkinElmer)根據制造商的推薦進行測量。[0476]所有測量一式四份地進行。[0477]使用在含有0.1%(v/v)DMS0的KRBH緩沖液中制備的cAMP標準曲線將結果轉化成cAMP濃度。所得cAMP曲線繪制成相對于log(測試化合物濃度)的絕對cAMP濃度(nM)，并使用曲線擬合程序XLfit進行分析。[0478]描述每一種受試化合物對內源性GLP-1受體的效力和激動劑活性二者的所計算參數為：[0479]pEC50(EC50的負對數值，導致cAMP水平半數最大升高的濃度，反映了受試化合物的效力）；[0480]對照百分比（CTL%)(每一種測試化合物濃度的cAMP提高％，基于GLP-1誘導的最大cAMP響應(100%CTL)進行歸一化）。參見表2。[0481]表2.[0483]實施例4:對內源性胰高血糖素受體的激動劑活性[0484]通過測量受試化合物對原代大鼠肝細胞中的糖原合成速率的影響來確定其對內源性胰高血糖素受體的激動劑活性。在胰高血糖素受體活化之后，預期糖原合成速率將被抑制。通過對確定時間段內并入細胞糖原儲備物中的放射性標記的葡萄糖的量進行計數來確定糖原合成速率。[0485]在37°C和5%⑶2下，將原代大鼠肝細胞以40，000個細胞/孔的密度在24孔板中培養(yǎng)24小時。[0486]棄去培養(yǎng)基并用PBS洗滌細胞。然后向孔中添加含0.1%BSA和濃度為22.5mM葡萄糖的180yL基于KRBH的緩沖液，接著添加受試化合物和40yCi/mlD-[U14C]葡萄糖(分別為20yL)。繼續(xù)孵育3小時。[0487]在孵育期結束時，抽出孵育緩沖液并將細胞用冰冷roS洗滌一次，之后通過在室溫下用100yLlmol/1NaOH孵育30分鐘來裂解。[0488]將細胞裂解物轉移到96孔濾板上，并通過將濾板在4°C下孵育120分鐘接著用冰冷乙醇(70%)洗滌濾板4次來使糖原沉淀。將所得沉淀物過濾至干，并通過使用Topcount閃爍計數器根據制造商的推薦確定并入的14C_葡萄糖的量。[0489]包括具有載劑對照（KRffl緩沖液中0.1%(v/v)DMS0)的孔作為未抑制糖原合成(100%CTL)以供參考。包括未添加D-[U14C]葡萄糖的孔作為非特異性背景信號(從所有值中減去）的對照。使用內源胰高血糖素肽作為陽性對照。[0490]所有處理至少一式三份地進行。[0491]描述每一種受試化合物對內源性胰高血糖素受體的效力和激動劑活性二者的所計算參數是PEC50和CTL%。[0492]通過計算減去背景CPM/孔之后在受試化合物存在下的CPM/孔與載劑對照的CPM/孔相比的百分比來確定CTL%:[0493][CPM/孔(基礎)-CPM/孔(樣品）]*100/[CPM/孔(基礎)-CPM/孔(對照）][0494]胰高血糖素受體的活化劑將導致糖原合成速率被抑制，并會給出0%CTL(完全抑制)與100%CTL(沒有可觀察到的抑制)之間的CTL%值。[0495]將所得活性曲線繪制為相對于log(受試化合物濃度）的絕對計數（單位：cpm/樣品），并使用曲線擬合程序XLfit進行分析。[0496]pEC50(EC50的負對數值)反映了受試化合物的效力。[0497]表3.[0499]關于胰高血糖素-R活化引用的術語EC5q和pEC5〇可同等地視為關于糖原合成的IC50和pIC50〇【主權項】1.具有下式的化合物，或者其可藥用鹽或溶劑合物：R1-X-Z-R2其中R1是H(即，氫）、Ch烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙?；?；R2是OH或NH2;X是具有以下序列的妝：H-X2-X3-GTFTSDYSKYLD-X16-X17-AA-X20-DFV-X24-WLL-X28-A其中X2選自Ala、D_Ala、Ser、N-Me-Ser、Ac3c、Ac4c和Ac5c;X3選自Gln和His;X16選自Ser和Ψ;Χ17選自Lys和Ψ;Χ20選自His和Ψ;Χ24選自Glu和Ψ;并且Χ28選自Ser和Ψ;其中當Χ2是Ser時，Χ3是His;其中每個Ψ是獨立地選自Lys、Arg、Orn和Cys的殘基，并且其中每個殘基Ψ的側鏈與親脂性取代基綴合；并且其中Z不存在或者是1至20個氨基酸單元的序列，所述氨基酸單元獨立地選自Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr和Orn〇2.根據權利要求1所述的化合物，其中X17是Ψ。3.根據權利要求2所述的化合物，其中所述化合物包含一個且僅一個殘基Ψ，其存在于第17位。4.根據權利要求1所述的化合物，其中肽X具有選自以下的序列：HAQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSAH-NMeSer-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSAH-Ac3c-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHSHGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSAHAHGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSAH-DAla-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSAH-Ac3c-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA和H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA〇5.根據權利要求4所述的化合物，其選自：H-HAQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA-NH2H-H-NMeSer-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-NH2H-H-Ac3c-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-NH2H-HSHGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA-NH2H-HAHGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA-NH2H-H-DAla-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-NH2H-H-Ac3c-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-NH2和H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-NH2〇6.根據權利要求3所述的化合物，其中肽X具有選自以下的序列：HAQGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEffLLSAH-NMeSer-QGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSAH-Ac3c-QGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSAHSHGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSAHAHGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEffLLSAH-DAla-HGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEffLLSAH-Ac3c-HGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSA和H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSA。7.根據權利要求6所述的化合物，其選自：H-Haqgtftsdyskyldswaahdfvewllsa-NH2H-H-NMeSer-QGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSA-NH2H-H-Ac3c-QGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSA-NH2h-hshgtftsdyskyldswaahdfvewllsa-nh2h-hahgtftsdyskyldswaahdfvewllsa-nh2H-H-DAla-HGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEffLLSA-NH2H-H-Ac3c-HGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSA-NH2和H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSA-NH2。8.具有下式的化合物，或者其可藥用鹽或溶劑合物：R1-X-Z-R2其中R1是H(即，氫）、Cp4烷基、乙?；?、甲酰基、苯甲?；蛉阴；?；R2是OH或NH2;X是具有以下序列的妝：X1-X2-X3-GTFTSDYSKYL-X15-X16-X17-X18-A-X20-DFI-X24-WLE-X28-X29其中Xl選自His和Tyr;X2選自Aib、D-Ser、Ala、D-Ala、Abu、Pro、Ac3c、Ac4c和Ac5c;X3選自Gln和His;X15選自Asp和Glu;X16選自Glu、Lys和Ψ;Χ17選自Lys、Arg和Ψ;Χ18選自Ala和Arg;X20選自Lys、His和Ψ;Χ24選自Glu、Lys和Ψ;Χ28選自Ser、Glu、Lys和Ψ;Χ29選自Ala和Glu;其中每個Ψ是獨立地選自Lys、Arg、Orn和Cys的殘基，并且其中每個殘基Ψ的側鏈與親脂性取代基綴合；并且其中Z不存在或者是1至20個氨基酸單元的序列，所述氨基酸單元獨立地選自Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr和Orn〇9.根據權利要求8所述的化合物，其中Ψ存在于乂16、乂17、乂20、乂24和乂28中的一處。10.根據權利要求9所述的化合物，其中Ψ存在于乂16、乂17、乂20、乂24和乂28中的僅一處。11.根據權利要求8至10中任一項所述的化合物，其中：Xl是His;X2選自D-Ser、Ala、D-Ala、Abu、Pro、Ac3c、Ac4c和Ac5c;X3選自Gln和His;X16選自Glu、Lys和Ψ;Χ17選自Lys、Arg和Ψ;Χ18選自Ala和Arg;X20選自Lys和Ψ;Χ24選自Glu、Lys和Ψ;X28選自Ser、Lys和Ψ;X29是Ala。12.根據權利要求11所述的化合物，其中Ψ存在于X16、X17、X24和X28中的一處。13.根據權利要求12所述的化合物，其中Ψ存在于X16、X17、X20和X24中的僅一處。14.根據權利要求11至13中任一項所述的化合物，其中：Xl是His;X2選自Ala、D_Ala、Abu和Pro;X3是Gin;X16選自Glu和Ψ;X17選自Lys和Ψ;X18是Ala;X20選自Lys和Ψ;X24選自Glu和Ψ;X28選自Ser和Ψ;X29是Ala。15.根據權利要求14所述的化合物，其中肽X具有選自以下的序列：H-Abu-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEffLESAHAQGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEffLESAH-DAla-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEWLESA和HPQGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEffLESA〇16.根據權利要求15所述的化合物，其選自：H-H-Abu-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEffLESA-NH2H-HAQGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEffLESA-NH2H-H-DAla-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEWLESA-NH2和H-HPQGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEffLESA-NH2O17.根據權利要求14所述的化合物，其中肽X具有選自以下的序列：H-Abu-QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEffLESAHAQGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEffLESAH-DAla-QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESA和HPQGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA。18.根據權利要求17所述的化合物，其選自：H-H-Abu-QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESA-NH2H-HAQGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEffLESA-NH2H-H-DAla-QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESA-NH2和H-HPQGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA-NH2。19.根據權利要求8至10中任一項所述的化合物，其中：Xl是His;X2選自Ac3c、Ac4c和Ac5c;X3選自Gln和His;X16選自Glu、Lys和Ψ;Χ17選自Lys、Arg和Ψ;Χ18選自Ala和Arg;X20選自Lys和Ψ;X24選自Glu、Lys和Ψ;X28選自Ser、Lys和Ψ;X29是Ala。20.根據權利要求19所述的化合物，其中肽X具有選自以下的序列：H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEWLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDKRAAKDFIEWLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIKWLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIKWLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEKAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEKAH-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEWLESA和H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLESA〇21.根據權利要求20所述的化合物，其選自：H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEWLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDKRAAKDFIEWLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIKWLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIKWLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEKA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEKA-NH2H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEWLESA-NH2和H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLESA-NH2〇22.根據權利要求19所述的化合物，其中肽X具有選自以下的序列：H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEffLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEffLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEffLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIWffLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIWffLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEWAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEWAH-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESA和H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA。23.根據權利要求22所述的化合物，其選自：H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEffLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEffLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEffLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIWffLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIWffLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEWA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEWA-NH2H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESA-NH2和H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEffLESA-NH2〇24.根據權利要求8至10中任一項所述的化合物，其中：Xl是His;X2是Aib;X3是Gln;X15選自Asp和Glu;X16選自Glu、Lys和Ψ;X17是Arg;X18是Ala;X20選自Lys、His和Ψ;Χ24選自Glu、Lys和Ψ;Χ28選自Ser和Ψ;Χ29是Ala。25.根據權利要求24所述的化合物，其中X16和X24中的一個是Lys或Ψ而另一個是Glu。26.根據權利要求24或25所述的化合物，其中X15是Glu并且X16是Lys或Ψ。27.根據權利要求24至26中任一項所述的化合物，其中肽X具有選自以下的序列：H-Aib-QGTFTSDYSKYLDKRAAKDFIEffLESAH-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIKffLESAH-Aib-QGTFTSDYSKYLEKRAAKDFIEWLESA和H-Aib-QGTFTSDYSKYLEKRAAHDFIEffLESAo28.根據權利要求27所述的化合物，其選自：H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDKRAAKDFIEffLESA-NH2H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIKffLESA-NH2H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLEKRAAKDFIEWLESA-NH2和H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLEKRAAHDFIEffLESA-NH2O29.根據權利要求24至26中任一項所述的化合物，其中肽X具有選自以下的序列：H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEffLESAH-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIWffLESAH-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAKDIEWLESA和H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAHDFIEffLESA〇30.根據權利要求29所述的化合物，其選自：H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEffLESA-NH2H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIWffLESA-NH2H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAKDFIEWLESA-NH2和H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAHDFIEffLESA-NH2〇31.根據權利要求8至10中任一項所述的化合物，其中：Xl是Tyr;X2是Aib;X3是Gln;X16選自Glu和Ψ;X17選自Lys和Ψ;X18是AlaX20選自Lys和Ψ;X24選自Glu和Ψ;X28選自Ser和Ψ;X29是Ala。32.根據權利要求31所述的化合物，其中肽X具有以下序列：Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEWLESA。33.根據權利要求32所述的化合物，其是：H-Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEffLESA-NH2O34.根據權利要求31所述的化合物，其中肽X具有以下序列：Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESA。35.根據權利要求34所述的化合物，其是：H-Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDEWaakdfiewlesa-NH2。36.根據權利要求8至10中任一項所述的化合物，其中X28和X29二者均為Glu。37.根據權利要求36所述的化合物，其中：Xl是His;X2是Aib;X3是GlnX16選自Glu和Ψ;X17選自Lys和Ψ;X18選自Ala和Ψ;X20選自Lys和Ψ;X24選自Glu和Ψ;X28是Glu;X29是Glu。38.根據權利要求37所述的化合物，其中肽X具有以下序列：H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEffLEEE039.根據權利要求38所述的化合物，其是：H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEffLEEE-NH2o40.根據權利要求37所述的化合物，其中肽X具有以下序列：H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEWaakdfiewleee-NH2。41.根據權利要求40所述的化合物，其是：H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLEEE。42.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中當Ψ存在時，所述親脂性取代基具有式Z1，其中Z1是與所述殘基Ψ的側鏈直接綴合的親脂性部分;或者具有Z1Z2,其中Z1是親脂性部分，Z2是間隔區(qū)，并且Z1通過Z2與所述殘基Ψ的側鏈綴合。43.根據權利要求42所述的化合物，其中Ψ的氨基酸組分是Lys。44.組合物，其包含與載體混合的根據權利要求1至43中任一項所述的化合物。45.根據權利要求44所述的組合物，其中所述組合物是藥物組合物，并且所述載體是可藥用載體。46.根據權利要求1至43中任一項所述的化合物，其用于醫(yī)學治療方法。47.根據權利要求1至43中任一項所述的化合物，其用于在有此需要的個體中預防體重增長或促進體重減輕的方法。48.根據權利要求1至43中任一項所述的化合物，其用于在有此需要的個體中降低循環(huán)LDL水平和/或提高HDL/LDL比值的方法。49.根據權利要求1至43中任一項所述的化合物，其用于治療由體重超重引起或以其為特征的病癥的方法。50.根據權利要求1至43中任一項所述的化合物，其用于預防或治療以下的方法:肥胖、病態(tài)肥胖、術前病態(tài)肥胖、肥胖相關炎癥、肥胖相關膽囊疾病、肥胖誘發(fā)的睡眠呼吸暫停、糖尿病、代謝綜合征、高血壓、致動脈粥樣硬化性血脂異常、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周動脈疾病、卒中或微血管疾病。51.根據權利要求47至50中任一項所述應用的化合物，其中所述化合物作為聯合治療的一部分與用于治療糖尿病、肥胖、血脂異?；蚋哐獕旱乃巹┮黄鹗┯?。52.根據權利要求51所述應用的化合物，其中所述用于治療糖尿病的藥劑是雙胍類(例如，二甲雙胍）、磺酰脲類、美格列奈類或格列奈類(例如，那格列奈）、DPP-IV抑制劑、SGLT2抑制劑、格列酮類、不同的GLP-I激動劑、胰島素或胰島素類似物53.根據權利要求51所述應用的化合物，其中所述用于治療肥胖的藥劑是胰高血糖素樣肽受體1激動劑、肽YY受體激動劑或其類似物、大麻素受體1拮抗劑、脂肪酶抑制劑、黑皮質素受體4激動劑、黑素濃集激素受體1拮抗劑、芬特明、芬特明和托吡酯的組合、去甲腎上腺素/多巴胺重攝取抑制劑和阿片樣受體拮抗劑的組合(例如，安非他酮和納曲酮的組合）或血清素能劑。54.根據權利要求51所述應用的化合物，其中所述用于治療高血壓的藥劑是血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑、利尿劑、β-阻斷劑或鈣通道阻斷劑。55.根據權利要求51所述應用的化合物，其中所述用于治療血脂異常的藥劑是他汀類、貝特類、煙酸類和/或膽固醇吸收抑制劑。56.核酸，其編碼根據權利要求1至43中任一項所述的化合物的氨基酸序列X或Χ-Ζ。57.表達載體，其包含權利要求56所述的核酸序列。58.宿主細胞，其包含權利要求56所述的核酸或權利要求57所述的表達載體并且能夠表達和任選地分泌具有所述氨基酸序列X或X-Z的化合物。59.治療性藥盒，其包含根據權利要求1至43中任一項所述的化合物或根據權利要求44或45所述的組合物。60.合成根據權利要求1至43中任一項所述化合物的方法。61.產生根據權利要求1至43中任一項所述化合物的方法，所述方法包括在適于表達所述肽序列X或X-Z的條件下培養(yǎng)根據權利要求58所述的宿主細胞并純化由此產生的化合物。62.產生根據權利要求1至43中任一項所述化合物的方法，所述方法包括在宿主細胞中表達與所述序列X或X-Z具有一個或更多個差異的肽序列，任選地純化由此產生的化合物，并添加或修飾一個或更多個氨基酸以產生所述化合物。63.根據權利要求61或62所述的方法，其包括對所述序列X或X-Z進行修飾以引入一個或更多個親脂性部分和/或聚合物部分?！疚臋n編號】A61P9/00GK105899529SQ201480057336【公開日】2016年8月24日【申請日】2014年10月17日【發(fā)明人】迪特·里貝爾,雅各布·林德·托爾博爾格,迪特爾·沃爾夫岡·漢普雷希特【申請人】西蘭制藥公司,勃林格殷格翰國際有限責任公司