沙格雷酯中間體2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種沙格雷酯中間體2?[2?(3?甲氧基苯基)乙基]苯酚的合成方法，涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明采用易得價廉的間甲氧基氯苯為原料，與亞磷酸三乙酯縮合，然后與鄰苯甲氧基苯甲醛(由水楊醋與氯苯制得)縮合，再加氫使雙鍵烷基化，并用石油醚結(jié)晶，得到白色結(jié)晶性的目標(biāo)產(chǎn)物，簡化處理步驟，降低損失率，產(chǎn)物純度達(dá)99.5％，用該品質(zhì)2?[2?(3?甲氧基苯基)乙基]苯酚制備鹽酸沙格雷酯，單個雜質(zhì)都小于0.1％，產(chǎn)品純度達(dá)99.8％以上。
【專利說明】
沙格雷酯中間體2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種沙格雷酯中間體2-[2-(3-甲氧基苯 基）乙基]苯酚的合成方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 2-[2-(3_甲氧基苯基）乙基]苯酚是抗血栓藥鹽酸沙格雷酯的關(guān)鍵中間體，由于該 中間體熔點較低，現(xiàn)行技術(shù)是用該中間體的油狀物用于下步合成沙格雷酯，造成最終產(chǎn)品 雜質(zhì)高、顏色差，純化困難，成本居高不下。而已報道的合成路線存在步驟繁多、反應(yīng)條件苛 亥IJ、三廢生成量大和收率低的缺點，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0003] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種工藝簡單、成本低且收率高的沙格雷酯 中間體2-[2-(3_甲氧基苯基）乙基]苯酚的合成方法。
[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下的技術(shù)方案來實現(xiàn)：
[0005] 沙格雷酯中間體2-[2-(3_甲氧基苯基）乙基]苯酚的合成方法，包括如下步驟：
[0006] (1)1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基）乙烯基]苯的合成：向100g間甲氧基氯苯中加 入300ml亞磷酸三乙酯，混合物升溫至回流反應(yīng)1.5h，反應(yīng)結(jié)束后減壓回收亞磷酸三乙酯， 再向殘液中加入136g鄰苯甲氧基苯甲醛和400ml無水乙醇，回流反應(yīng)8h，經(jīng)回收溶劑后加入 冰水，攪拌，過濾得到390g 1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基）乙烯基]苯濕品；
[0007] (2)2-[2-(3_甲氧基苯基）乙基]苯酚的合成：將上步所得的產(chǎn)物濕品加入500ml 80 %甲醇中，并加入6g 5 %鈀碳作催化劑，再通入氫氣15atm，氫化至體系不吸氫為止，過濾 除去鈀碳，減壓回收甲醇，然后冷卻、分層，得到下層產(chǎn)物油層，向油狀物中加入200ml石油 醚，于-2~0°C攪拌2h，過濾得到結(jié)晶產(chǎn)品，再于20~25°C真空烘干得115g產(chǎn)品，HPLC檢測純 度為99.6%。
[0008]
[0009] 本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明采用易得價廉的間甲氧基氯苯為原料，與亞磷酸三 乙酯縮合，然后與鄰苯甲氧基苯甲醛（由水楊醋與氯苯制得)縮合，再加氫使雙鍵烷基化，并 用石油醚結(jié)晶，得到白色結(jié)晶性的目標(biāo)產(chǎn)物，簡化處理步驟，降低損失率，產(chǎn)物純度達(dá) 99.5%，用該品質(zhì)2-[2-(3_甲氧基苯基）乙基]苯酚制備鹽酸沙格雷酯，單個雜質(zhì)都小于 0.1%，產(chǎn)品純度達(dá)99.8%以上。
【具體實施方式】：
[0010] 為了使本發(fā)明實現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié) 合具體實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
[0011] 實施例1
[0012] (1)1-節(jié)氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基）乙烯基]苯的合成：向100g間甲氧基氯苯中加 入300ml亞磷酸三乙酯，混合物升溫至回流反應(yīng)1.5h，反應(yīng)結(jié)束后減壓回收亞磷酸三乙酯， 再向殘液中加入136g鄰苯甲氧基苯甲醛和400ml無水乙醇，回流反應(yīng)8h，經(jīng)回收溶劑后加入 冰水，攪拌，過濾得到390g 1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基）乙烯基]苯濕品；
[0013] (2)2-[2-(3-甲氧基苯基）乙基]苯酚的合成：將上步所得的產(chǎn)物濕品加入500ml 80 %甲醇中，并加入6g 5 %鈀碳作催化劑，再通入氫氣15atm，氫化至體系不吸氫為止，過濾 除去鈀碳，減壓回收甲醇，然后冷卻、分層，得到下層產(chǎn)物油層，向油狀物中加入200ml石油 醚，于-2~0°C攪拌2h，過濾得到結(jié)晶產(chǎn)品，再于20~25°C真空烘干得115g產(chǎn)品，HPLC檢測純 度為99.6%。
[0014] 以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù) 人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本 發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進(jìn)，這些變 化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其
【主權(quán)項】
1.沙格雷酯中間體2-[2-(3-甲氧基苯基）乙基]苯酚的合成方法，其特征在于，包括如 下步驟： (1) 1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基）乙烯基]苯的合成：向100g間甲氧基氯苯中加入 300ml亞磷酸三乙酯，混合物升溫至回流反應(yīng)1.5h，反應(yīng)結(jié)束后減壓回收亞磷酸三乙酯，再 向殘液中加入136g鄰苯甲氧基苯甲醛和400ml無水乙醇，回流反應(yīng)8h，經(jīng)回收溶劑后加入冰 水，攪拌，過濾得到390g 1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基）乙烯基]苯濕品； (2) 2-[2-(3_甲氧基苯基）乙基]苯酚的合成：將上步所得的產(chǎn)物濕品加入500ml 80% 甲醇中，并加入6g 5%鈀碳作催化劑，再通入氫氣15atm，氫化至體系不吸氫為止，過濾除去 鈀碳，減壓回收甲醇，然后冷卻、分層，得到下層產(chǎn)物油層，向油狀物中加入200ml石油醚， 于-2~(TC攪拌2h，過濾得到結(jié)晶產(chǎn)品，再于20~25°C真空烘干得115g產(chǎn)品，HPLC檢測純度 為 99.6%。
【文檔編號】C07C41/20GK105906486SQ201610251703
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年4月20日
【發(fā)明人】董來山
【申請人】安徽禾益化學(xué)股份有限公司