一種匹莫范色林中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種匹莫范色林中間體的制備方法，提供一種1?異丁氧基?4?異氰酸基甲基苯的制備方法，以4?異丁氧基苯基甲胺為起始原料，與雙(三氯甲基)碳酸酯溶液在合適條件下反應(yīng)得到目標產(chǎn)物。本發(fā)明提供的方法不使用劇毒化學(xué)品，工藝穩(wěn)定，收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種匹莫范色林中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，特別涉及一種匹莫范色林中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 式I化合物N-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-異丁氧基)芐基)脲， 通用名匹莫范色林(Pimavanserin)，是一種5-輕色胺2A亞型的特異性反向激動劑，其相對 于5-羥色胺2C亞型受體的選擇性達40倍，對于5-羥色胺2B亞型受體和多巴胺受體則沒有活 性，故不影響多巴胺的正常作用。匹莫范色林由美國阿卡迪亞制藥公司（Acadia Pharmaceuticals)研究開發(fā)(商品名:Nuplazid)，用于帕金森綜合癥相關(guān)精神疾病的治療， 目前正在進行III期臨床試驗，2014年9月被美國FDA授予突破性藥物地位。
[0003]
[0004] 匹莫范色林的化合物PCT專利申請W00166521由阿卡迪亞制藥于2001年提出，目前 該化合物公開報道的合成路線載于該族專利。根據(jù)美國專利文檔US6815458,該合成路線 為：
[0005]
[0006] 在上述路線中，中間體III，即1-異丁氧基-4-異氰酸基甲基苯的制備過程使用到 了光氣。光氣是一種沸點較低的劇毒化學(xué)品，對人員健康及環(huán)境影響巨大且受嚴格規(guī)管，需 要專門配套設(shè)備，用于工業(yè)化生產(chǎn)有諸多不便。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明目的是尋求建立一條不使用劇毒化學(xué)品、收率較高、成本較低、適宜工業(yè)化 生產(chǎn)的1-異丁氧基-4-異氰酸基甲基苯，即匹莫范色林中間體III合成路線。
[0008] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0009] 步驟1:以4-異丁氧基苯基甲胺即化合物IV為起始原料，化合物IV溶于有機溶劑A 中，再向其中加入雙(三氯甲基)碳酸酯的A溶液，其中所述有機溶劑A選自氯仿、二氯甲烷、 丙酮、四氫呋喃，更優(yōu)選二氯甲烷；
[0010] 步驟2:將上述反應(yīng)體系在合適溫度下攪拌反應(yīng)合適時間，其中溫度為-15~20°C， 更優(yōu)選-5~5°C;
[0011] 步驟3:將上述反應(yīng)體系進行合適后處理后得化合物III，其中后處理方式為萃取 及洗滌，更優(yōu)選使用二氯甲烷進行萃取，使用飽和碳酸氫鈉溶液進行洗滌。
[0012] 所述制備方法的反應(yīng)路線如下所示：
[0013]
[0014] 本發(fā)明的創(chuàng)造性在于：
[0015] 1、在本發(fā)明公開的合成路線中，4-異丁氧基苯基甲胺與雙(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng) 得到目標化合物1-異丁氧基-4-異氰酸基甲基苯，整個反應(yīng)過程溫和可控，后處理簡便易 行，過程不使用也不產(chǎn)生劇毒化學(xué)品。
[0016] 2、本發(fā)明公開的合成路線工藝穩(wěn)定，目標產(chǎn)物質(zhì)量可靠，生產(chǎn)成本合理，適合于工 業(yè)生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0017] 以下將結(jié)合實施例來具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明的內(nèi)容并非局限于具體實施例， 凡基于本發(fā)明所述的技術(shù)均屬于本發(fā)明的組成部分。
[0018] 本發(fā)明中，室溫默認為25°C。
[0019] 本發(fā)明中，未對轉(zhuǎn)速進行明確限定的攪拌均為常規(guī)攪拌方式，轉(zhuǎn)速為100~300轉(zhuǎn) 每分鐘。
[0020] 本發(fā)明所用原料均為市售工業(yè)級產(chǎn)品。
[0021] 實施例1:
[0022] 步驟1:室溫下，向三口瓶中加入840mL二氯甲烷和90g化合物IV，攪拌至完全溶解 后使用冰鹽浴降溫至-5~0°C區(qū)間并保持穩(wěn)定。采用滴加方式將160mL的0.625mol/L雙(三 氯甲基)碳酸酯二氯甲烷溶液以20mL/min的速度加入反應(yīng)液中。
[0023] 步驟2:在雙(三氯甲基)碳酸酯溶液滴加完畢之后，保持冰鹽浴在-5~0°C區(qū)間內(nèi)， 繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h，之后在lh內(nèi)緩慢升溫至室溫，在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)3h。
[0024] 步驟3:向反應(yīng)體系中加入2000mL純化水后攪拌30min，分層后將水相移出，使用 500mL二氯甲烷萃取兩次，再將萃取后的有機相與原反應(yīng)體系的有機相合并。合并后的有機 相先后使用500mL的lmol/L鹽酸溶液、500mL的飽和碳酸氫鈉溶液和500mL的飽和氯化鈉溶 液進行洗滌，洗滌后溶液以無水硫酸鈉干燥后鼓風(fēng)烘干，得灰白色固體17.9g，即目標化合 物1-異丁氧基-4-異氰酸基甲基苯，產(chǎn)率87 %。
【主權(quán)項】
1. 一種1-異丁氧基-4-異氰酸基甲基苯的制備方法，包括以下步驟： 1) 以4-異丁氧基苯基甲胺為起始原料，將起始原料溶于有機溶劑A中，再加入雙(三氯 甲基)碳酸酯的A溶液； 2) 在合適溫度下攪拌上述反應(yīng)體系一定時間； 3) 將上述反應(yīng)體系進行合適后處理得目標化合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-異丁氧基-4-異氰酸基甲基苯的制備方法，其特征在于，所 述有機溶劑A選自氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃，更優(yōu)選二氯甲烷。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-異丁氧基-4-異氰酸基甲基苯的制備方法，其特征在于，所 述的合適溫度為-15~20°C，更優(yōu)選-5~5°C。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-異丁氧基-4-異氰酸基甲基苯的制備方法，其特征在于，所 述后處理為萃取及洗滌，更優(yōu)選使用二氯甲烷進行萃取，使用飽和碳酸氫鈉溶液進行洗滌。
【文檔編號】C07C265/08GK105906531SQ201510979027
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2015年12月23日
【發(fā)明人】袁金橋, 田文宇, 王玲, 劉芳潔
【申請人】嘉實（湖南）醫(yī)藥科技有限公司