一種藥用級美他多辛的一步合成法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種藥用級美他多辛一步合成法，以維生素B6為起始原料，經(jīng)堿游離后直接與L?焦谷氨酸反應一步合成美他多辛。本發(fā)明通過采用合適的溶劑、反應原料配比及合適的反應溫度，不需要重結(jié)晶精制即可工業(yè)化生產(chǎn)出晶型穩(wěn)定、流動性好、純度高的藥用級美他多辛，不僅減少了制備步驟，易于操作，而且減少了溶劑使用量，節(jié)約了生產(chǎn)成本。該藥用級美他多辛可用于治療急性和慢性酒精中毒及酒精性肝病。
【專利說明】
一種藥用級美他多辛的一步合成法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一種藥用級美他多辛的一步合成法。
【背景技術(shù)】
[0002] 美他多辛的化學名稱為：吡哆醇L-2-吡咯烷酮-5-羧酸鹽（1 : 1)，分子式為： C8HnN03 · C5H7N03,分子量為:298.29。美他多辛別名為:維生素86焦谷氨酸鹽，其結(jié)構(gòu)為：
[0003]
[0004] 作為加快體內(nèi)酒精代謝、改善肝功能障礙的藥物，美他多辛藥物的出現(xiàn)給廣大肝 病患者帶來了福音。美他多辛藥物于2 013年12月在《第^^一屆中國醫(yī)藥營銷新銳論壇》上， 被評為2013年十大重鎊藥物之一，可以在提高人體醛脫氫酶的活性同時，加速血漿及尿中 乙醇及乙醛的清除，從而對肝臟起較大的保護作用。同時，其保肝作用具有拓展酒精中毒相 關(guān)肝病的其他臨床適應癥可能。
[0005] 美他多辛藥物結(jié)構(gòu)是由吡哆醇(維生素 B6堿)和吡咯烷酮羧酸鹽(L-焦谷氨酸)兩 個化合物之間通過成鹽作用形成的離子對藥物，其結(jié)構(gòu)的特殊性體現(xiàn)在：1)維生素 B6堿的 結(jié)構(gòu)由于多個供電子基團的存在使其極易被氧化從而不穩(wěn)定;2)通過非共價鍵形成的離子 對結(jié)構(gòu)。由于以上原因，使得該原料的合成工藝報道較少，產(chǎn)業(yè)化難度大。意大利專利 IT1131855采用將維生素 B6與L-焦谷氨酸一起反應，通過一個離子交換色譜純化，最后通過 減壓脫除洗脫液，殘液沉淀得到目標產(chǎn)物。該制備美他多辛的方法，需要經(jīng)過一個離子交換 色譜純化，且需高溫減壓蒸發(fā)洗脫液，不僅能耗高，而且極易造成產(chǎn)物分解，非常不利于工 業(yè)化生產(chǎn)。郭雪飛等人在《化工中間體》2006,4,19中報道了使用兩步合成制備美他多辛的 方法，首先使用維生素 B6氯化氫鹽和氫氧化鈉制備維生素 B6堿，然后與L-焦谷氨酸反應制 備美他多辛成品，該制備美他多辛的方法，制備維生素 B6堿的過程中將會產(chǎn)生大量氯化鈉， 由于氯化鈉與產(chǎn)品具有相似的溶解度，在體系中很難去除，從而影響成鹽反應的進行。另外 該方法中維生素 B6堿及L-焦谷氨酸兩個原料均需要研磨過篩，需無溶劑狀態(tài)下充分混合， 工業(yè)生產(chǎn)中耗時耗力，操作不便，難以產(chǎn)業(yè)化。專利申請W09419324A和專利申請 CN101092394A都報道了使用維生素 B6堿與L-焦谷氨酸在異丙醇作為溶劑條件下制備美他 多辛成品的方法，該方法雖然可以達到制備美他多辛成品的目的，但由于維生素 B6堿存在 多個供電子基團使其極易被氧化而較不穩(wěn)定，從而較難對其進行質(zhì)量控制，繼而無法保證 美他多辛成品的質(zhì)量，較難達到藥用級別。另外，由于維生素 B6堿相比維生素 B6,價格貴，而 且由于其結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，將會大大增加特殊儲存條件等生產(chǎn)成本，從而限制了該方法的產(chǎn)業(yè) 化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為克服現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供了一種使用維生素 B6為起始原料，經(jīng)堿 游離后直接與L-焦谷氨酸反應制備美他多辛的一步合成方法。
[0007]
[0008] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明公開的美他多辛一步合成方法具有以下優(yōu)點：
[0009] 1.選擇維生素 B6為起始原料，相比維生素 B6堿，價格便宜易得，性質(zhì)穩(wěn)定，便于運 輸和儲存，而且維生素 B6本身就是一種原料藥，質(zhì)量可以得到很好的保證。
[0010] 2.使用氫氧化鈉游離維生素 B6,經(jīng)過過濾等簡單后處理，直接在反應體系中加入 L-焦谷氨酸即可生成美他多辛成品，經(jīng)過簡單離心、干燥后處理操作即可得到藥用級成品。 相比兩步合成，大大減少了廢水、廢渣的排放，符合綠色化生產(chǎn)要求。
[0011] 3.
【申請人】還發(fā)現(xiàn)美他多辛在高濕(75%RH)情況下不穩(wěn)定，尤其是高濕(75%RH)和 高溫(40°C)共同條件下，產(chǎn)品十分容易降解。因此在美他多辛片劑的制劑過程中需避免使 用濕法制粒而采用干法制?；蚍勰┲眽海勰┲眽菏菍γ浪嘈猎纤幍挠嘘P(guān)物質(zhì)影響 最小的制劑方法，但是粉末直壓技術(shù)對原料藥的粒徑及流動性的要求較高，而采用本發(fā)明 合成方法制備得到的美他多辛成品，具有晶型穩(wěn)定、粒徑均勻、無需研細過篩、流動性好、溶 劑殘留低、純度尚，完全滿足制劑要求的特點。
[0012] 本發(fā)明所采用的具體技術(shù)方案如下：
[0013] 本發(fā)明藥用級美他多辛的一步合成法是以維生素 B6為原料，經(jīng)堿游離后直接與L-焦谷氨酸反應，一步法合成美他多辛，具體操作步驟如下：
[0014] A.將維生素 B6懸浮于異丙醇中，流加氫氧化鈉溶液，控制體系的pH至7~8;
[0015] B.離心，收集異丙醇和水混合母液；
[0016] C.將L-焦谷氨酸加至上述混合母液溶液中，反應10~30分鐘；降溫使結(jié)晶，保持30 ~60分鐘；
[0017] D.離心，少量異丙醇淋洗，所得固體經(jīng)鼓風干燥后即得藥用級美他多辛。
[0018] 進一步地，所述維生素 B6與所述A中異丙醇的質(zhì)量比為1:1~3。
[0019]進一步地，所述維生素 B6與所述氫氧化鈉溶液的質(zhì)量比為1:0.94~0.98。
[0020]更進一步地，所述氫氧化鈉溶液的濃度為20%。
[0021]進一步地，所述L-焦谷氨酸與所述維生素 B6的質(zhì)量比為1:1.59。
[0022] 進一步地，所述C中反應溫度為25~35°C。
[0023] 更進一步地，所述C中結(jié)晶溫度為0~5°C。
[0024] 進一步地，所述D中鼓風干燥的溫度為35~45°C，干燥時間為8~12h。
[0025] 本發(fā)明提供的一種藥用級美他多辛一步合成法，主要具有以下有益效果：
[0026] (1)本發(fā)明原料及產(chǎn)品均無需研磨，操作簡單，生產(chǎn)周期短，溶劑用量適當，易于大 規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)操作。
[0027] (2)本發(fā)明方法合成路線短，廢水廢渣排放少，符合綠色化生產(chǎn)要求。
[0028] (3)收率高、純度極高，收率達92%，純度為99.9%以上。
[0029] (4)所得產(chǎn)品晶型穩(wěn)定、粒徑均勻、流動性好、溶劑殘留低。
【附圖說明】
[0030] 圖1是實施例1制備的美他多辛的紅外光譜(IR)圖。
[0031] 圖2是實施例1制備的美他多辛的差示掃描量熱分析(XRD)圖。
[0032 ]圖3是實施例1制備的美他多辛的核磁共振氫譜(hNMR)圖。
[0033]圖4是實施例1制備的美他多辛的核磁共振碳譜(13CNMR)圖。
[0034] 圖5是實施例1制備的美他多辛的X-射線粉末衍射譜(XRD)圖。
[0035] 圖6是實施例2制備的美他多辛的X-射線粉末衍射譜(XRD)圖。
[0036] 圖7是實施例3制備的美他多辛的X-射線粉末衍射譜(XRD)圖。
[0037]圖8是原研廠家(意大利Baldacci公司，批號:0814)制備的美他多辛片的X-射線粉 末衍射譜(XRD)圖。
[0038]圖9是實施例1制備的美他多辛的粒徑分布圖。
[0039]圖10是實施例2制備的美他多辛的粒徑分布圖。
【具體實施方式】
[0040]以下將結(jié)合實施例更詳細地解釋本發(fā)明，本發(fā)明的實施例僅用于說明本發(fā)明的技 術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實質(zhì)和范圍。這里僅指出，本發(fā)明中使用的試劑和測試設(shè)備除特 別標明出處外，均為市售的通用產(chǎn)品。本發(fā)明實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按 照常規(guī)條件，或按照原料或商品制作廠商所建議的條件。
[0041 ]實驗所用的主要測試儀器：
[0042] 1、DSC譜
[0043] 儀器型號：Mettler Toledo DSC IStare System
[0044] 2、X_射線粉末衍射譜
[0045] 儀器型號:D/Max-Bruker D 8Focus X-射線粉末衍射儀
[0046] 3JHNMR 譜與 13CNMR 譜
[0047] 儀器型號：Bruker AVANCEIII400
[0048] 4、元素分析
[0049] 儀器型號：Elemantar vario EL cube元素分析儀
[0050] 5、粒徑分布
[0051 ] 儀器型號：馬爾文mastersizer3000粒徑分布測試儀
[0052]本發(fā)明所涉及實施例制備的美他多辛采用以下方法進行純度測定：
[0053]取本品適量，加乙腈:水（1:9)溶解并稀釋制成每1ml中含1. Omg的溶液，作為供試 品溶液;精密量取適量，加乙腈:水（1:9)制成每lml含5ug的溶液，作為對照溶液。參照高效 液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄VD)試驗，以十八烷基硅烷鍵合硅膠作為填充劑， 以0.004mol/L辛烷磺酸鈉溶液(用磷酸調(diào)pH值至2.5)為流動相A相，以乙腈為流動相B相，檢 測波長為291nm，柱溫30°C，進樣量20ul，按表1進行梯度洗脫，理論板數(shù)按美他多辛峰計算 不低于2000。取對照溶液20ul注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約 為滿量程的10 % ;精密量取上述兩種溶液各20ul，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成 分峰保留時間的3倍。
[0054] 表1梯度洗脫程序
[0055]
[0056] 本發(fā)明所涉及實施例制備的美他多辛采用以下方法進行溶劑殘留測定：
[0057] 取本品適量，精密稱定，置頂空瓶中，精密加入N，N_二甲基甲酰胺5ml，密封，振搖 使溶解，作為供試品溶液;精密稱取、異丙醇各適量，加 N，N-二甲基甲酰胺定量稀釋制成每 lml中約含異丙醇2. Omg的溶液，精密量取5ml置頂空瓶中，密封，作為對照品溶液。照殘留溶 劑測定法（中國藥典2015年版四部通則0861第二法)試驗，以6%氰丙基苯基94 %二甲基聚 硅氧烷(或極性相近的）為固定液的毛細管為色譜柱(Agilent DB-624 30m*0.53mm*3.0ym 或等效色譜柱）。起始溫度為35°C，維持14分鐘，以每分鐘30°C的速率升溫至120°C，維持3分 鐘，再以每分鐘100°C的速率升至200°C，維持4分鐘。流量1.5ml/min;進樣口溫度為200°C， 分流比2:1;檢測器為FID檢測器，檢測器溫度為250°C ;頂空瓶平衡溫度為80°C ;平衡時間為 30分鐘。取對照品溶液頂空進樣，記錄色譜圖。取供試品溶液和對照品溶液分別頂空進樣， 記錄色譜圖。
[0058] 實施例1
[0059] 1、本發(fā)明美他多辛的制備
[0060] A.將30 . OKg維生素 B6加入500L反應釜中，加入90.0 Kg異丙醇，攪拌下向體系內(nèi)流 加預先配制好的20 %氫氧化鈉溶液29.4Kg (配制過程:5.88Kg氫氧化鈉溶于23.52Kg純化水 中），加入過程料液溫度保持在35 °C以下，1~2h流加完畢，加畢后，繼續(xù)攪拌30分鐘；
[0061 ] B.離心，收集異丙醇和水混合母液；
[0062] C.將18.8Kg的L-焦谷氨酸加至上述混合母液溶液中，充分攪拌，25°C下反應30分 鐘；降溫至0~5 °C，保持30~60分鐘；
[0063] D.離心，少量異丙醇淋洗，所得固體經(jīng)鼓風35°C干燥2h后再升溫至45°C干燥1 Oh， 得44.9Kg白色固體，不需要精制即得藥用級美他多辛合格品，收率92%。
[0064] 2、本發(fā)明實施例1所制備美他多辛的結(jié)構(gòu)確證：
[0065] 本實施例獲取的反應產(chǎn)物為白色無臭結(jié)晶性粉末，微帶酸味，極易溶于水，微溶于 冷乙醇，不溶于丙酮、乙醚、氯仿、苯等有機溶劑，與美他多辛性質(zhì)相符。反應產(chǎn)物美他多辛 的結(jié)構(gòu)可以從以下幾方面得到確證：
[0066] (1)反應產(chǎn)物的熔點：100.6~102.5 °C，與文獻中的美他多辛熔點相符；
[0067] (2)如圖1所示，紅外吸收光譜（IR)圖顯示，美他多辛離子對鹽的特征吸收，不同于 兩起始物料的特征吸收；
[0068] (3)如圖2所示，差示掃描量熱分析(DSC)圖顯示，DSC與美他多辛熔點相吻合；
[0069] (4)如圖3所示，核磁共振氫譜GHNMR)檢測：（400MHz，D20)S8.06(s，1H)，4.94(s， 2H)，4.75(s，2H)，4.15(dd，J = 8.9,5.8Hz，lH)，2.58(s，3H)，
[0070] 2 · 52-2 · 39(m，1H)，2 · 39-2 · 29(m，2H)，2 · 05-1 · 96(m，1H)，與美他多辛結(jié)構(gòu)相符；
[0071] (5)如圖4所示，核磁共振氫譜（130麗1〇檢測：（10010^，0 20)5181.65，179.78， 153 · 51，142 · 80，140 · 23，136 · 56，129 · 08，58 · 05，57 · 97，56 · 58，29 · 54，25 · 15，14 · 40，與美他 多辛結(jié)構(gòu)相符；
[0072] (6)兀素分析:反應產(chǎn)物分析結(jié)果:產(chǎn)物分子式為C8H11NO3 · C5H7NO3 C (%) H (%) N (%)
[0073]計算值:52.34 6.08 9.39 實:際值52,52 6,40 9,64
[0074] (7)如圖5所示，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在約7.14、 14.35、15.41、17.29、18.39、20.09、21.24、22.25、24.30、24.75、25.34、26.60、27.55、 28.33、34.05處有特征峰，經(jīng)與美他多辛原研廠家（意大利8&1(1&(3(^公司，批號 :0814)的片 劑XRD (圖8)比對，確認為同種晶型。
[0075] 3、純度測定：
[0076]采用上述純度測定方法，本發(fā)明實施例1所制備的美他多辛的純度為99.96%。 [0077] 4、異丙醇殘留測定：
[0078]采用上述溶劑殘留的測定方法，本發(fā)明實施例1所制備的美他多辛的異丙醇殘留 為0.033%。
[0079]實施例2本發(fā)明美他多辛的制備
[0080] A.將10 . OKg維生素 B6加入100L反應釜中，加入20.0 Kg異丙醇，攪拌下向體系內(nèi)流 加預先配制好的20%氫氧化鈉溶液9.5Kg(配制過程：1.9Kg氫氧化鈉溶于7.6Kg純化水中）， 加入過程料液溫度保持在35 °C以下，0.5~lh流加完畢，加畢后，繼續(xù)攪拌30分鐘；
[0081 ] B.離心，收集異丙醇和水混合母液；
[0082] C.將6.29Kg的L-焦谷氨酸加至上述混合母液溶液中，充分攪拌，35°C下反應30分 鐘；降溫至0~5 °C，保持30~60分鐘；
[0083] D.離心，少量異丙醇淋洗，所得固體經(jīng)鼓風35°C干燥3h后再升溫至45°C干燥7h，得 14.8Kg白色固體，不需要精制即得藥用級美他多辛合格品，收率91 %，純度為99.92%，異丙 醇殘留為0.043%。
[0084]實施例3本發(fā)明美他多辛的制備
[0085] A.將1.OKg維生素 B6加入10L三頸反應瓶中，加入1.OKg異丙醇，攪拌下向體系內(nèi)流 加預先配制好的20%氫氧化鈉溶液0.94此(配制過程:0.1881^氫氧化鈉溶于0.7521^純化 水中），加入過程料液溫度保持在35 °C以下，20分鐘內(nèi)流加完畢，加畢后，繼續(xù)攪拌30分鐘； [0086] B.離心，收集異丙醇和水混合母液；
[0087] C.將0.63Kg的L-焦谷氨酸加至上述混合母液溶液中，充分攪拌，30°C下反應30分 鐘；降溫至0~5 °C，保持30~60分鐘；
[0088] D.離心，少量異丙醇淋洗，所得固體經(jīng)鼓風35°C干燥2h后再升溫至45°C干燥6h，得 1.53Kg白色固體，不需要精制即得藥用級美他多辛合格品，收率94%，純度為99.92%，異丙 醇殘留為0.039%。
[0089]實施例4晶型穩(wěn)定性試驗
[0090]將實施例1-3所制備的美他多辛樣品以及美他多辛原研藥品（批號:0814,意大利 Baldacci公司）進行X-射線粉末衍射實驗。
[0091] 測試結(jié)果：
[0092] (1)如圖5、圖6、圖7、圖8所示，實施例1-3多批次樣品的X-射線粉末衍射譜圖一致， 且與原研藥品X-射線粉末衍射譜圖一致，表明用本發(fā)明合成方法制備的美他多辛的晶型穩(wěn) 定。
[0093] (2)如圖9、圖10所示，本發(fā)明制備的美他多辛的粒徑分布基本一致。
【主權(quán)項】
1. 一種藥用級美他多辛的一步合成法，其特征在于：W維生素B6為原料，經(jīng)堿游離后直 接與k焦谷氨酸反應，一步法合成美他多辛，其合成反應式如下：具體操作步驟如下： A. 將維生素B6懸浮于異丙醇中，流加氨氧化鋼溶液，控制體系的pH至7~8; B. 離屯、，收集異丙醇和水混合母液； (：.將心焦谷氨酸加至上述混合母液溶液中，反應10~30分鐘；降溫使結(jié)晶，保持30~60 分鐘； D.離屯、，少量異丙醇淋洗，所得固體經(jīng)鼓風干燥后即得藥用級美他多辛。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述藥用級美他多辛的一步合成法，其特征在于，所述維生素B6與所 述A中異丙醇的質(zhì)量比為1:1~3。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述藥用級美他多辛的一步合成法，其特征在于:所述維生素B6與所 述氨氧化鋼溶液的質(zhì)量比為1:0.94~0.98。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述藥用級美他多辛的一步合成法，其特征在于:所述氨氧化鋼溶液 的濃度為20 %。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述藥用級美他多辛的一步合成法，其特征在于:所述k焦谷氨酸與 所述維生素B6的質(zhì)量比為1:1.59。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述藥用級美他多辛的一步合成法，其特征在于:所述C中反應溫度 為 25 ~35°C。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述藥用級美他多辛的一步合成法，其特征在于:所述C中結(jié)晶溫度 為0~5°C。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述藥用級美他多辛的一步合成法，其特征在于:所述D中鼓風干燥 的溫度為35~45°C，干燥時間為8~12h。
【文檔編號】C07D213/66GK105906559SQ201610417171
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年6月14日
【發(fā)明人】黃浩喜, 商國寧, 杜振軍, 李英富
【申請人】成都倍特藥業(yè)有限公司