7，8-二氟喹啉-3-甲酸的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種3?氨基?7，8?二氟喹啉及其中間體的合成方法，其中3?氨基?7，8?二氟甲基喹啉是通過(guò)7，8?二氟喹啉發(fā)生取代反應(yīng)、3?溴?7，8?二氟喹啉發(fā)生縮合反應(yīng)、7，8?二氟?3?叔氧羰氨基喹啉發(fā)生氨基脫保護(hù)反應(yīng)三步得到；7，8?二氟喹啉?3?甲酸是通過(guò)7，8?二氟喹啉發(fā)生取代反應(yīng)、3?溴?7，8?二氟喹啉發(fā)生插羰反應(yīng)、7，8?二氟喹啉?3?甲酸甲酯發(fā)生水解反應(yīng)三步得到。本發(fā)明的合成方法合成路線簡(jiǎn)潔，總收率高、操作方便、后處理簡(jiǎn)單，不使用劇毒試劑，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
7，8-二氟喹啉-3-甲酸的合成方法
[00011 本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮镃N201410626253.X、發(fā)明名稱(chēng)為3-氨基_7,8_二氟喹啉及其中 間體的合成方法、申請(qǐng)日為2014年11月10日的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及7，8-二氟喹啉-3-甲酸的合成方 法。
【背景技術(shù)】
[0003] 3-氨基-7，8_二氟喹啉及其中間體是有機(jī)合成和藥物化學(xué)中比較重要的化合物。 以3-氨基_7,8_二氟喹啉或其中間體7,8_二氟喹啉-3-甲酸出發(fā)，與一系列酸或胺反應(yīng)生成 的酰胺具有很好的生物活性，是非常重要的候選藥物分子。最新研究表明，這些候選分子除 了能抑制互噬細(xì)胞炎性蛋白Ια(ΜΙΡ-Ια)和趨化因子受體1(CCR1)的結(jié)合，從而具有很好的 消炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用等活性，此外，還能用來(lái)治療HIV與抑制內(nèi)膜增生和再狹窄等疾病 (US6403587B1;US2002137741A1)。近年來(lái)，通過(guò)把3-氨基_7,8_二氟喹啉及其中間體和一些 特定的結(jié)構(gòu)相連從而尋求一些活性好的篩選藥物或開(kāi)發(fā)其其他生物活性已經(jīng)成為藥物化 學(xué)界的熱點(diǎn)之一。
[0004] 3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成，目前的主要方法是通過(guò)2,3_二氟苯胺和乙氧基 甲叉基丙二酸二乙酯縮合，產(chǎn)物在二苯醚中高溫環(huán)化生成4-氧代_7,8_二氟-1，4-二氫喹 啉-3-甲酸乙酯;4-氧代_7,8_二氟-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯與三氯氧磷反應(yīng)并經(jīng)催化氫 化脫氯得到中間體2，3-二氟喹啉-3-甲酸乙酯。2，3-二氟喹啉-3-甲酸乙酯水解得到2，3-二 氟喹啉-3-甲酸，后者和氯化亞砜反應(yīng)后再與氨氣反應(yīng)得到2，3-二氟喹啉-3-甲酰胺，該化 合物在強(qiáng)堿性條件下與次溴酸鈉發(fā)生Hofmann重排得到3-氨基_7,8_二氟喹啉。該方法存在 以下缺點(diǎn)：（1)合成路線較長(zhǎng)，后處理麻煩，不能較大規(guī)模生產(chǎn)；（2)在二苯醚中縮合需要在 250°C以上進(jìn)行，危險(xiǎn)性高；（3)使用了劇毒并對(duì)環(huán)境不友好的三氯氧磷，且在催化氫化脫氯 中產(chǎn)生大量的過(guò)度還原的二氫喹啉衍生物，致使收率偏低，后處理麻煩；（4)2，3_二氟喹啉-3_甲酰胺發(fā)生Hofmann重排的反應(yīng)中使用了大量的液溴，環(huán)保壓力大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種3-氨基_7,8_二氟喹啉及其中間 體的合成方法，該方法合成路線簡(jiǎn)潔，總收率高、操作方便、后處理簡(jiǎn)單，不使用劇毒試劑， 適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0006] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，3-溴-7，8-二氟喹啉的合成方法，通過(guò)7，8-二氟喹啉與N-溴代琥珀酰亞胺，在加熱條件下反應(yīng)生成3-溴-7,8-二氟喹啉。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，3-氨基-7，8-二氟喹啉的合成方法，通過(guò)3-溴-7，8-二 氟喹啉與氨基甲酸叔丁酯在醋酸鈀及碳酸銫的存在下反應(yīng)生成7,8_二氟-3-叔氧羰氨基喹 啉，該化合物在鹽酸和甲醇的混合溶劑中脫氨基保護(hù)得到3-氨基-7，8_二氟甲基喹啉，其 中，3-溴-7，8-二氟喹啉是由上述的方法合成得到。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，7，8-二氟喹啉-3-甲酸的合成方法，通過(guò)3-溴-7，8-二 氟喹啉在醋酸鈀存在下、在甲醇中與一氧化碳反應(yīng)生成7，8-二氟喹啉-3-甲酸甲酯；后者經(jīng) 堿性水解生成7，8-二氟喹啉-3-甲酸;其中，3-溴-7，8-二氟喹啉是由上述的方法合成得到。
[0009] 反應(yīng)式如下：
[0010]
[0011] 具體工藝如下：
[0012] 3-氨基-7，8_二氟甲基喹啉的合成路線：
[0013] 第一步為取代反應(yīng):反應(yīng)底物為7，8-二氟喹啉(化合物1 )，取代試劑為N-溴代琥珀 酰亞胺，反應(yīng)溶劑為醋酸，反應(yīng)溫度為ll〇°C，反應(yīng)時(shí)間為12h，得到3-溴_7,8_二氟喹啉(化 合物2);其中7，8_二氟喹啉和N-溴代琥珀酰亞胺的摩爾比為1:1.2。
[0014] 第二步為縮合反應(yīng):3_溴_7,8_二氟喹啉(化合物2)與氨基甲酸叔丁酯在醋酸鈀及 碳酸銫的存在下，以1，4_二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑，在90°C反應(yīng)4h，得到7,8_二氟-3-叔氧羰氨 基喹啉(化合物3)，其中，各底物的摩爾比為3-溴_7,8_二氟喹啉:氨基甲酸叔丁酯:碳酸銫： 醋酸鈀= 1:1.1:2:0.055。
[0015] 第三步為氨基的脫保護(hù)反應(yīng):常溫下，7，8_二氟-3-叔氧羰氨基喹啉(化合物3)在 甲醇和鹽酸的混合溶液(Vtfif: 1:1)中，反應(yīng)14h后得到3-氨基-7，8-二氟甲基喹啉(化 合物4)。
[0016] 7,8-二氟喹啉-3-甲酸的合成路線：
[0017] 第一步為取代反應(yīng):反應(yīng)底物為7，8-二氟喹啉(化合物1 )，取代試劑為N-溴代琥珀 酰亞胺，反應(yīng)溶劑為醋酸，反應(yīng)溫度為ll〇°C，反應(yīng)時(shí)間為12h，得到3-溴_7,8_二氟喹啉(化 合物2);其中7，8_二氟喹啉和N-溴代琥珀酰亞胺的摩爾比為1:1.2。
[0018] 第二步為插羰反應(yīng):3_溴_7,8_二氟喹啉(化合物2)在醋酸鈀存在下、以甲醇作溶 劑，與一氧化碳反應(yīng)生成7，8-二氟喹啉-3-甲酸甲酯(化合物5 )，其中3-溴-7，8-二氟喹啉和 醋酸鈀的質(zhì)量比為1: 〇. 5，一氧化碳的壓力為60psi，反應(yīng)溫度為60°C。
[0019] 第三步為水解反應(yīng):7,8-二氟喹啉-3-甲酸甲酯(化合物5)在室溫下經(jīng)堿性水解得 到7，8-二氟喹啉-3-甲酸(化合物6)。
[0020] 本發(fā)明的合成方法合成路線簡(jiǎn)潔，總收率高、操作方便、后處理簡(jiǎn)單，不使用劇毒 試劑，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 實(shí)施例1
[0022]第一步，3-溴-7,8-二氟喹啉的合成
[0023] 110°C下，在7，8-二氟喹啉(40g，0.24mo 1)的醋酸(800mL)溶液中，加入N-溴代琥珀 酰亞胺(51.0g，0.29mo 1)，混合物繼續(xù)加熱回流。反應(yīng)12h后，將醋酸蒸干，并加入氨水至混 合液pH為9,所得混合液用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥 后旋干，粗產(chǎn)品過(guò)柱得3-溴-7，8-二氟喹啉(45g，77 % )。
[0024] ^MMRHOOMHzADCls) :7.45-7.58(m，2H)，8.36(t，J = 2.0Hz，lH)，8.99(d，J = 2·0Ηζ，1Η)〇
[0025] 第二步，3-叔氧羰氨基-7，8-二氟甲基喹啉的合成
[0026]將3-溴_7,8_二氟喹啉（32g，132mmol)，氨基甲酸叔丁酯（17g，145mmol)，碳酸銫 (85g，264mmo 1)，醋酸鈀（2g，7 · 2mmo 1)的1，4-二氧六環(huán)（500mL)溶液在90 °C下攪拌反應(yīng)4h。 再加入800mL乙酸乙酯后將混合物攪拌lOmin，混合物過(guò)濾后有機(jī)相經(jīng)干燥后旋干，粗產(chǎn)品 過(guò)柱得3-叔氧羰氨基-7，8-二氟甲基喹啉(30g，81 % )。
[0027]第三步:3-氨基-7，8-二氟喹啉的合成
[0028] 在3-叔氧羰氨基-7，8-二氟甲基喹啉（28g，99 · 9mmo 1)的甲醇（280mL)溶液中加入 濃鹽酸(280mL)后將混合物室溫?cái)嚢?4h，將混合液蒸干后，加入100mL水和500mL乙酸乙酯， 并加入氨水至pH = 9左右。水相分離后將有機(jī)層旋干，殘留物用石油醚洗滌得3-氨基-8-三 氟甲基喹啉（16g，90%)。
[0029] ^^^(40010^^0(:13):7.24-7.28(111,111),7.32-7.35(111,211),8.59((^ = 2.41^, 1Η)〇
[0030] 第四步:7,8-二氟喹啉-3-甲酸甲酯的合成
[0031] 在3-溴-7，8-二氟喹啉(48g，197mmo 1)的甲醇(480mL)溶液中加入醋酸鈀（2 · 4g)， 反應(yīng)體系用⑶置換三次后在60°C和60psi壓力下反應(yīng)8h。將混合液蒸干后加入250mL水和 500mL二氯甲烷。水相分離后將有機(jī)層旋干，殘留物用石油醚洗滌得7,8_二氟喹啉3-甲酸甲 酯（32g，73%)。
[0032] 第五步:7，8_二氟喹啉3-甲酸的合成
[0033] 在7，8-二氟喹啉3-甲酸甲酯（10g，45mmol)的甲醇（100mL)溶液加入2N的NaOH水溶 液（100mL)后室溫?cái)嚢?h，將甲醇旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后混合物用2N鹽酸水溶液調(diào)pH至5~6。混合物過(guò) 濾，濾餅用水洗滌后將固體烘干得7，8-二氟喹啉-3-甲酸(8g，85% )。
[0034] 1HNMR(400MHz,DMS0-d6)：7.88(maH),8.12-7.16(maH),9.08(t,J = 2.0HzaH), 9.37(d，J = 2.0Hz，lH)，13.66(s，lH)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.7，8-二氟喹啉-3-甲酸的合成方法，其特征在于:包括以下步驟： 步驟1，7，8_二氟喹啉與N-溴代琥珀酰亞胺，在加熱條件下反應(yīng)生成3-溴-7，8_二氟喹 啉 步驟2,步驟1所得3-溴-7,8-二氟喹啉在醋酸鈀存在下、與一氧化碳在加熱條件下，反 應(yīng)生成7，8-二氟喹啉-3-甲酸甲酯； 步驟3，步驟2所得7，8-二氟喹啉-3-甲酸甲酯在室溫下經(jīng)堿性水解得到7，8-二氟喹啉-3_甲酸。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的7,8_二氟喹啉-3-甲酸的合成方法，其特征在于:步驟1中，反 應(yīng)溶劑為醋酸，加熱溫度為11〇 °C，反應(yīng)時(shí)間為12h。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的7，8-二氟喹啉-3-甲酸的合成方法，其特征在于:步驟1中，7， 8_二氟喹啉和N-溴代琥珀酰亞胺的摩爾比為1:1.2。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的7，8-二氟喹啉-3-甲酸的合成方法，其特征在于:步驟2中以甲 醇作溶劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的7，8-二氟喹啉-3-甲酸的合成方法，其特征在于：步驟2中3-溴-7，8_二氟喹啉和醋酸鈀的質(zhì)量比為1: 0.5，一氧化碳的壓力為60 psi。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的7，8-二氟喹啉-3-甲酸的合成方法，其特征在于:步驟2中加熱 溫度為60°C。
【文檔編號(hào)】C07D215/54GK105906563SQ201610292128
【公開(kāi)日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2014年11月10日
【發(fā)明人】徐衛(wèi)良, 徐煒政
【申請(qǐng)人】蘇州康潤(rùn)醫(yī)藥有限公司