一種奧美沙坦酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種奧美沙坦酯的制備方法，尤其是本發(fā)明的制備方法中利用4?溴苯甲醛為起始原料，與2?(2’?三苯甲基四唑?5?基)苯基硼酸(Ⅲ)經(jīng)過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，NaBH4還原得到奧美沙坦酯中間體N?三苯甲基?5?(4’?羥甲基聯(lián)苯?2?基)四唑(Ⅳ)，該中間體(Ⅳ)與2?丙基?4?(1?羥基?1?甲基乙基)咪唑?5?羧酸乙酯反應(yīng)直接進(jìn)行反應(yīng)得到化合物Ⅵ，再經(jīng)過水解、酯化、脫保護得到奧美沙坦酯。與現(xiàn)有技術(shù)相比，該制備方法原料易得，副產(chǎn)物少，縮短反應(yīng)路線，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，產(chǎn)品總收率提高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種奧美沙坦酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種奧美沙坦酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧美沙坦酯(011116 831^311]\16(1(?〇111；[1)是日本33111^0公司研制開發(fā)的一種口服有效 的非肽類血管緊張素 Π 受體拮抗劑。該藥于2004年4月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為 Banicar，其特點是半衰期較長，一天服用一次，即可以在一天內(nèi)有效控制血壓，因此服用方 便。奧美沙坦酯與其它的血管緊張素 Π 受體拮抗劑類藥物相比，該藥的劑量小、起效快，降 壓作用更強而持久，不良反應(yīng)的發(fā)生率低，具有明顯的優(yōu)點。因此開發(fā)奧美沙坦酯這種高 效、長效、低毒的抗高血壓藥物具有非常重要的意義。奧美沙坦酯化學(xué)名為4-(1-羥基-1-甲 基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1， 3_二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基酯，結(jié)構(gòu)式為：
[0003；
[0004] 國內(nèi)外已對奧美沙坦酯的合成方法進(jìn)行了較多研究，在制備方法中的關(guān)鍵步驟都 需要通過分子結(jié)構(gòu)中的聯(lián)苯部分和咪唑部分連接而成的骨架結(jié)構(gòu)。
[0005] 目前報道的奧美沙坦酯合成路線有以下幾種情況：
[0006] 1)專利EP1916246A和專利US20060258727A是以2-丙基咪唑二羧酸（I)為原料，在 干燥的氯化氫的乙醇溶液中酯化得到2-丙基咪唑二羧酸二乙酯（Π )，再經(jīng)Grignard反應(yīng)， 得到4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯（ΙΠ )，在叔丁醇鉀的存在下，與4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯甲基溴發(fā)生N-烴化反應(yīng)得到4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(1Η-四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯（V)，在氫氧化鋰水溶液 的作用下，酯基水解，再與4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮進(jìn)行0-烴化反應(yīng)，生 成4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5_羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基酯(W)，再經(jīng)乙酸水溶液酸水解，得 到目標(biāo)產(chǎn)物奧美沙坦酯，見路線一。
[0007] 路線一：
[0008]
[0009] 此路線是工業(yè)上應(yīng)用最多的一種，但是化合物απ)與化合物αν)反應(yīng)過程中容易 發(fā)生成醚反應(yīng)生成副產(chǎn)物，造成產(chǎn)品收率不高。
[0010] 2)專利CN1510035A是在路線一基礎(chǔ)上進(jìn)行工藝改造，在進(jìn)行Ν-烴化之前，用磺酸 基代替化合物IV的芐位鹵素，再進(jìn)行Ν-烴化，從而得到奧美沙坦酯。磺酸基的離去能力比溴 強，這樣能加快Ν-烴化反應(yīng)，降低醚類副產(chǎn)物的生成，但是在反應(yīng)步驟中多出了一步反應(yīng)， 對于奧美沙坦總體收率依然不高，見路線二。
[0011] 路線二：
[0012]
[0013] 3)已知文獻(xiàn)抗高血壓藥奧美沙坦酯合成新路線和相關(guān)雜質(zhì)的研究[J].藥學(xué)學(xué)報， 2006,4(6) :537-543報道的合成路線如下（見路線三），是以4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙 基咪唑-5-羧酸乙酯為起始原料，經(jīng)水解，對甲基磺酰氯環(huán)合形成內(nèi)酯，再進(jìn)行N-烴化，水解 開環(huán)，0-烴化，脫保護，得到奧美沙坦酯。
[0014] 路線三：
[0015] Ο
[0016] 此路線優(yōu)點在于進(jìn)行Ν-烴化前，用對甲基磺酰氯將羥基環(huán)合成環(huán)，避免了羥基與 聯(lián)苯部分醚化而產(chǎn)生副產(chǎn)物，提高了該反應(yīng)步驟制得中間體的收率及純度。
[0017] 缺點：此反應(yīng)是路線一的工藝改進(jìn)，相比較之下，路線三多增加了兩步反應(yīng)，反應(yīng) 操作步驟較多，致使奧美沙坦酯總收率遠(yuǎn)小于路線一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 本發(fā)明目的在于提供一種奧美沙坦酯的制備方法，該制備方法原料易得，工藝簡 單，操作可控，總收率提高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0019] 本發(fā)明合成路線如下：
[0020]
[0021] -種奧美沙坦酯的制備方法，其特征在于所述制備方法包括如下步驟：
[0022] a、起始原料4-溴苯甲醛（Π )，與2-(2'-三苯甲基四唑-5-基)苯基硼酸（ΙΠ )在有機 溶劑、催化劑、堿、無配體條件下進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，再經(jīng)過NaBH4還原制得中間體N-三苯 甲基-5-(4羥甲基聯(lián)苯-2-基）四唑(IV);
[0023] b、中間體N-三苯甲基-5-(4'_羥甲基聯(lián)苯-2-基）四唑（IV)與2-丙基-4-(1-羥基- 1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯（V)在有機溶劑、有機磷化合物及偶氮試劑存在條件下，經(jīng) Mitsunobu反應(yīng)制得化合物VI;
[0024] c、化合物VI經(jīng)水解、酯化、脫保護制得奧美沙坦酯。
[0025]優(yōu)選的，步驟a所述有機溶劑乙二醇或丙三醇，進(jìn)一步優(yōu)選丙三醇；所述催化劑為 醋酸鈀、氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀或10%鈀碳，進(jìn)一步優(yōu)選醋酸鈀;所述堿為磷酸鉀、 碳酸鉀、甲醇鈉或氫氧化鈉，進(jìn)一步優(yōu)選磷酸鉀;所述Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)溫度為20-25Γ。 [0026]優(yōu)選的，所述步驟b有機溶劑為有機溶劑為四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈;所述有機磷化合物為三苯基膦、三丁基膦或三環(huán)己基膦，進(jìn)一步優(yōu)選 三苯基膦;所述偶氮試劑為偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二對硝基 芐酯、偶氮二甲酸二對氯芐酯或偶氮二甲酸二芐酯，進(jìn)一步優(yōu)選偶氮二甲酸二乙酯。
[0027]優(yōu)選的，偶氮試劑摩爾量為2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(式 V所示化合物)摩爾量的1.5~2倍，偶氮試劑與有機磷化合物摩爾比為2:1。
[0028]相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果在于：
[0029] (1)本發(fā)明化合物IV與化合物V通過Mitsunobu-步反應(yīng)使聯(lián)苯部分和咪唑部分 連接，制備中間體(VI)，相比現(xiàn)有技術(shù)，簡化了工藝路線，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，提高了 產(chǎn)品總收率。
[0030] (2)采用現(xiàn)有原料4-溴苯甲醛與2-(2'_三苯甲基四唑-5-基)苯基硼酸（m)進(jìn)行偶 聯(lián)反應(yīng)，相比現(xiàn)有技術(shù)(如路線一、路線三)在4-溴甲苯基礎(chǔ)上進(jìn)一步生成對溴溴芐，減少了 污染環(huán)境鹵代試劑的使用，且避免了對溴溴芐致使技術(shù)人員流淚的副作用，適合工業(yè)化大 生產(chǎn)。
[0031] (3)傳統(tǒng)的Suzuki反應(yīng)都需要在惰性氣體保護和鈀配合物催化劑條件下才能進(jìn) 行，體現(xiàn)出反應(yīng)周期長、反應(yīng)條件苛刻、產(chǎn)率低等不足。這些缺點對大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)構(gòu) 成了巨大的障礙，本發(fā)明創(chuàng)新性的采用含有羥基的溶劑進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，取得了意想 不到的技術(shù)效果:采用4-溴苯甲醛與2-(2'_三苯甲基四唑-5-基)苯基硼酸（ΙΠ )在鈀類催化 劑不需要外加配體、于室溫和有氧空氣條件下即可完全反應(yīng)，極大地簡化了反應(yīng)條件，而且 采用環(huán)境友好型的溶劑，利于保護環(huán)境;產(chǎn)品收率提高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。通過大量實驗反 復(fù)驗證，含有羥基對Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)活性有重要影響。
【具體實施方式】
[0032] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0033] 實施例1
[0034] N-三苯甲基-5-( 4 輕甲基聯(lián)苯-2-基）四唑(IV)的制備
[0035]步驟a:于反應(yīng)瓶中，依次加入化合物（Π ) 20.3g，2-(2 ' -三苯甲基四唑-5-基)苯基 硼酸（ΙΠ )21.6g，醋酸鈀20g，磷酸鉀56g，丙三醇300ml，在20-25°C反應(yīng)30min。反應(yīng)結(jié)束后， 冷卻過濾，將有機相減壓濃縮，析出固體。
[0036] 步驟b :取步驟a中所得固體溶解于5 0 0 m 1甲醇中，冰浴冷卻至0 °C后，加入 3.8gNaBH4，保持溫度在0-5 °C反應(yīng)3小時。反應(yīng)結(jié)束后緩慢升至室溫，減壓蒸餾除去甲醇，然 后用乙酸乙酯萃取殘留物，萃取液再減壓蒸餾除去乙酸乙酯后得到N-三苯甲基-5-(4'_羥 甲基聯(lián)苯-2-基）四唑(IV)47.1 g，摩爾收率95%，HPLC純度99.7%。
[0037]以下關(guān)于化合物IV制備方法與實施例1相同，分別考察反應(yīng)溶劑、催化劑的量、堿 對該反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見下表：
[0038]
[0039] 實施例2 [0040]化合物VI的制備
[0041 ] 將N-三苯甲基-5-(4'_羥甲基聯(lián)苯-2-基）四唑（IV)45.1g、2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯（V )19.2g、三苯基膦21.0g、四氫呋喃900ml加入到反應(yīng)瓶中， 攪拌溶解，置于冰水浴中，保持l〇°C以下緩慢滴加含有偶氮二甲酸二乙酯27.9g的四氫呋喃 溶液300ml，滴加完畢，10 °C下保溫反應(yīng)30min，然后升至室溫，至TLC顯示原料消失（展開劑 為乙酸乙酯：正己燒=1: 3，Rf = 0.8)。將反應(yīng)液脫溶旋干，剩余物硅膠柱層析得到固體 51.2g，摩爾收率89%，HPLC純度99.7%，最大單雜<0.15%，總雜<0.30%。
[0042] 實施例3 [0043]化合物VI的制備
[0044] 將N-三苯甲基-5-(4'-羥甲基聯(lián)苯-2-基）四唑（IV)45.1g、2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯（V )19.2g、三丁基膦12. lg、乙腈1200ml加入到反應(yīng)瓶中，攪拌 溶解，置于冰水浴中，保持l〇°C以下緩慢滴加含有偶氮二甲酸二異丙酯24.3g的乙腈溶液 800ml，滴加完畢，10 °C下保溫反應(yīng)30min，然后升至室溫，至TLC顯示原料消失（展開劑為乙 酸乙酯:正己燒=1:3，Rf = 0.8)。將反應(yīng)液脫溶旋干，剩余物硅膠柱層析得到固體49.5g(分 子量716.88)，摩爾收率86%，HPLC純度99.6%，最大單雜<0.25%，總雜<0.40%。
[0045] 實施例4
[0046] 奧美沙坦酯的制備
[0047] 45.3g化合物VI和5.0g氫氧化鈉粉末懸浮在500ml二甲基乙酰胺中，在10°C~15°C 的溫度下，攪拌8小時，化合物VI反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至0 °C，加入6.9g碳酸鉀，攪拌 下，慢慢加入溶于50ml二甲基乙酰胺中的9.4g4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊 烯(W )，加畢，將反應(yīng)混合物緩慢加熱到60 °C~65 °C，保溫反應(yīng)10小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng) 混合物冷卻至5°C~10°C，倒入1000ml的冰水中，過濾，濃縮，得到淡黃色固體。
[0048] 將上述固體用75 % (V/V)的乙酸水溶液處理后，冷卻濾去三苯基苯甲醇，濃縮濾 液，加入甲苯除去剩余的水分及乙酸，剩余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到淡黃色晶體，進(jìn)一步 用乙醇重結(jié)晶后得到白色晶體奧美沙坦酯（I)25.4g，摩爾收率90%，HPLC純度99.8%。
【主權(quán)項】
1. 一種奧美沙坦醋的制備方法，其特征在于所述制備方法包括如下步驟： a、 起始原料4-漠苯甲醒（n )，與2-(2 ' -S苯甲基四挫-5-基）苯基棚酸（虹）在有機溶 劑、催化劑、堿、無配體條件下進(jìn)行Suz址i偶聯(lián)反應(yīng)，再經(jīng)過化冊4還原制得中間體N-S苯甲 基-5-(4徑甲基聯(lián)苯-2-基）四挫(IV); b、 中間體N-S苯甲基-5-(4'-徑甲基聯(lián)苯-2-基）四挫（IV)與2-丙基-4-(1-?基-1-甲 基乙基）咪挫-5-簇酸乙醋（V)在有機溶劑、有機憐化合物及偶氮試劑存在條件下，經(jīng) Mitsunobu反應(yīng)制得化合物VI; C、化合物VI經(jīng)水解、醋化、脫保護制得奧美沙坦醋;其合成路線如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的奧美沙坦醋的制備方法，其特征在于，步驟a所述有機溶劑 為乙二醇或丙S醇。3. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的奧美沙坦醋的制備方法，其特征在于，步驟a所述催化劑為 醋酸鈕、氯化鈕、=(二亞芐基丙酬)二鈕或10%鈕碳。4. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的奧美沙坦醋的制備方法，其特征在于，步驟a所述堿為憐酸 鐘、碳酸鐘、甲醇鋼或氨氧化鋼。5. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的奧美沙坦醋的制備方法，其特征在于，所述Suzuki偶聯(lián)反應(yīng) 溫度為20-25 °C。6. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的奧美沙坦醋的制備方法，其特征在于，所述步驟b有機溶劑 為四氨巧喃、乙酸、二氯甲燒、甲苯、N，N-二甲基甲酯胺或乙臘。7. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的奧美沙坦醋的制備方法，其特征在于，所述步驟b有機憐化 合物為=苯基麟、=下基麟或=環(huán)己基麟。8. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的奧美沙坦醋的制備方法，其特征在于，所述步驟b偶氮試劑 為偶氮二甲酸二乙醋、偶氮二甲酸二異丙醋、偶氮二甲酸二對硝基節(jié)醋、偶氮二甲酸二對氯 節(jié)醋或偶氮二甲酸二節(jié)醋。9. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的奧美沙坦醋的制備方法，其特征在于，偶氮試劑摩爾量為2- 丙基-4-(1-?基-1-甲基乙基）咪挫-5-簇酸乙醋(式V所示化合物)摩爾量的1.5~2倍，偶 氮試劑與有機憐化合物摩爾比為2:1。
【文檔編號】C07F9/6558GK105906614SQ201610312486
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年5月12日
【發(fā)明人】李曉峰, 侯善波, 劉飛飛
【申請人】山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司