咔唑磺酰胺衍生物前藥或其可藥用鹽及其制備方法和應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明提供一種咔唑磺酰胺衍生物前藥或其可藥用鹽及其制備方法和應(yīng)用。該咔唑磺酰胺衍生物前藥或其藥用鹽具有如下通式(1)，其中，R1為氫、低級烷基、芐基或鈉。本發(fā)明提供的咔唑磺酰胺衍生物前藥作為小分子的微管蛋白抑制劑不僅具有抗微管作用，還具有顯著的抗腫瘤活性，同時該咔唑磺酰胺衍生物前藥或其藥用鹽合成簡單且毒副作用小。
【專利說明】
咔唑磺酰胺衍生物前藥或其可藥用鹽及其制備方法和應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種咔唑磺酰胺衍生物前藥或其可藥用鹽及其制備方法和應(yīng)用，屬于 生物制藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著腫瘤生物學(xué)研究的飛速發(fā)展以及科學(xué)家對腫瘤致病機(jī)制認(rèn)識的不斷深入，新 的抗腫瘤治療靶點和具有新型作用機(jī)制的抗腫瘤藥物日益成為研發(fā)的熱點。這些新型的抗 腫瘤藥物，如化療增敏劑、蛋白酶抑制劑、血管生成抑制劑、受體拮抗劑等，利用腫瘤生長和 轉(zhuǎn)移過程中的生物學(xué)特性，選擇性的抑制腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移過程，可以在一定程度上克 服細(xì)胞毒性藥物在治療實體瘤方面的局限性，從而在腫瘤治療中顯示出廣泛的應(yīng)用前景。 腫瘤細(xì)胞具有快速增殖能力，通過有絲分裂來維持細(xì)胞的形態(tài)、功能和增殖，若阻斷有絲分 裂的過程即可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增值受阻，基于微管在有絲分裂過程中發(fā)揮的重要作用，以微 管為靶點的抗腫瘤藥物成為研究的熱點。
[0003] 微管(Microtubule,MT)是由微管蛋白（Tubulin)裝配而成的長絲管狀結(jié)構(gòu)，廣泛 存在于真核細(xì)胞中，呈網(wǎng)狀和束狀分布。微管與其他蛋白共同組裝成紡錘體、基粒、中心粒、 纖毛、鞭毛、軸突和神經(jīng)管等結(jié)構(gòu)，在維持細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞增殖、物質(zhì)運(yùn)輸及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面 扮演著重要角色，是抗腫瘤藥物重要靶點之一。
[0004] 微管蛋白抑制劑可以通過與微管蛋白的特殊位點相結(jié)合，抑制微管的聚合或解 聚，使腫瘤細(xì)胞有絲分裂過程中紡錘體難以形成，細(xì)胞周期阻斷在Μ期，并進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤 細(xì)胞凋亡。按其與微管蛋白的結(jié)合位點不同大致分為三類:紫杉醇位點抑制劑、長春新堿位 點抑制劑和秋水仙堿位點抑制劑。目前，紫杉醇和長春堿類抗腫瘤藥物在癌癥治療方面占 據(jù)了重要地位，但也存在以下弊端:作為一種大的天然產(chǎn)物，其合成的難度很大，生物利用 度差，有較大的毒副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供一種咔唑磺酰胺衍生物前藥及其制備方法，作為小分子的微管蛋白抑 制劑不僅具有抗微管作用，還具有顯著的抗腫瘤活性，同時該咔唑磺酰胺衍生物前藥或其 藥用鹽合成簡單且毒副作用小。
[0006] 本發(fā)明還提供了該咔唑磺酰胺衍生物或其藥用鹽作為微管蛋白抑制劑的應(yīng)用，及 在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明還提供了一種抗腫瘤藥物組合物，其包括治療有效量的上述咔唑磺酰胺衍 生物或其藥用鹽及藥學(xué)上可接受的藥用輔料。
[0008] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種咔唑磺酰胺衍生物前藥或其藥用鹽，具有如下 通式(1):
[0009]
[0010] 兵甲，Κι艿a、仳級炕s、卞盎現(xiàn)鋼。
[0011] 以上定義中所述的"低級烷基"尤其是指碳原子數(shù)在1-6的直鏈烷基或碳原子數(shù)在 3-6的支鏈烷基或環(huán)烷基。碳原子數(shù)在1-6的直鏈烷基例如可列舉甲基、乙基、丙基、烯丙基、 正丁基、正戊基、正己基或正庚基等；碳原子數(shù)在3-6的支鏈烷基例如可列舉異丙基、異丁 基、仲丁基、叔丁基、異戊基或異己基等;碳原子數(shù)在3-6的環(huán)烷基例如可列舉環(huán)丙基、環(huán)丁 基、環(huán)戊基或環(huán)己基等。
[0012 ] 進(jìn)一步地，-0P0 (Ofo) 2為6位或7位的取代基。
[0013]進(jìn)一步地，所述低級烷基為甲基或乙基。
[0014] 進(jìn)一步地，所述咔唑磺酰胺衍生物前藥或其藥用鹽為：
[0015] 6-(N_(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-磺酰胺)-9_甲基-3-咔唑-二乙基磷酸酯；
[0016] 6-(N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-磺酰胺)-9_甲基-3-咔唑-二芐基磷酸酯；
[0017] 6-(N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-磺酰胺)-9_甲基-2-P鐘坐-二芐基磷酸酯；
[0018] 6-(N_(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-磺酰胺)-9_甲基-3-咔唑磷酸酯；
[0019] 6-(N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-磺酰胺)-9_甲基-2-咔唑磷酸酯；
[0020] 6-(N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-磺酰胺)-9_甲基-3-咔唑磷酸二鈉鹽；
[0021] 6-(N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-磺酰胺)-9_甲基-2-咔唑磷酸二鈉鹽。
[0022] 作為一類新的小分子微管蛋白抑制劑，經(jīng)藥理實驗表明，該類化合物不僅能將腫 瘤細(xì)胞阻斷在有絲分裂(M)期，還具有顯著的抗腫瘤活性。
[0023] 本發(fā)明進(jìn)一步提供了該咔唑磺酰胺衍生物或其藥用鹽作為微管蛋白抑制劑的應(yīng) 用，及在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0024] 本發(fā)明另一方面還提供了一種抗腫瘤藥物組合物，其包括治療有效量的上述咔唑 磺酰胺衍生物或其藥用鹽及藥學(xué)上可接受的藥用輔料，可將化合物本身或其藥用鹽與可藥 用賦形劑、稀釋劑等混合制備成片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、糖漿劑或注射劑等劑型。
[0025] 上述制劑可通過常規(guī)制藥方法制備?？捎玫乃幱幂o劑的例子包括賦形劑(例如糖 類衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇;淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、 糊精和羧甲基淀粉;纖維素衍生物如結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖 維素鈣、羧甲基纖維素鈉;阿拉伯膠;右旋糖酐;硅酸鹽衍生物如偏硅酸鎂鋁;磷酸鹽衍生物 如磷酸鈣;碳酸鹽衍生物如碳酸鈣;硫酸鹽衍生物如硫酸鈣等）、粘合劑(例如明膠、聚乙烯 吡咯烷酮和聚乙二醇）、崩解劑(例如纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮）、 潤滑劑(例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、鯨蠟、硼酸、苯甲酸鈉、亮氨酸）、穩(wěn)定劑(對羥基苯 甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等）、矯味劑(例如常用的甜味劑、酸味劑和香料等）、稀釋劑和 注射液用溶劑(例如水、乙醇和甘油等）。
[0026] 本發(fā)明化合物的給藥量隨患者的年齡、性別和病情等的不同而不同。一般成人的 給藥量為大約50_5000mg/次，優(yōu)選100-3000mg/次。
[0027] 另一方面，本發(fā)明還提供上述咔唑磺酰胺衍生物前藥或其藥用鹽的制備方法，該 方法至少包括利用化合物（1)和化合物(2)進(jìn)行反應(yīng)的過程，
[0028]
[0029]上述方法中，當(dāng)R1為低級烷基時，上述方法包括在堿性條件下，化合物（1)和化合 物（2)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溶劑可為CBr4,以及無水DCM、無水THF、無水乙腈或三氯乙腈，可通過 例如DIEA、TEA、NaH或吡啶等提供堿性環(huán)境。
[0030]其中，化合物（1)可以通過參考文獻(xiàn)（Mitsumori，Susumu;Tsuri，Tatsuo;Honma, Tsunetoshi;et al. Journal of Medicinal Chemistry(2003),46(12) ,(2436-2445)的方 法或其它相關(guān)報道的方法合成;化合物(2)可通過商購得到。
[0031] 當(dāng)R1為氫、芐基或鈉時，可參照以下合成路線進(jìn)行制備：
[0032]
[0033] 其中，反應(yīng)a為在DIEA、TEA、NaH或吡啶等提供的堿性條件下，化合物（1) 131或13g 和亞磷酸二芐酯進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為CBr4,以及無水DCM、無水THF、無水乙腈或三氯乙腈， 獲得化合物20或21;化合物20或21進(jìn)一步進(jìn)行脫芐基反應(yīng)，例如可在在H 2和Pd/C的催化作 用下進(jìn)行反應(yīng)(反應(yīng)b)，生成化合物22或23，化合物22或23進(jìn)一步在CH30H以及NaOCH 3的作用 下生成化合物24或25。
[0034] 本發(fā)明化合物的抗腫瘤活性和藥理實驗
[0035]利用本發(fā)明所制備出的部分咔唑磺酰胺化合物前藥及其藥用鹽，發(fā)明人同時提供 了以下的實驗結(jié)果，旨在說明本發(fā)明化合物的藥用功效。
[0036] 一、體外抗腫瘤活性測定
[0037]取培養(yǎng)瓶中指數(shù)生長期細(xì)胞(人肝癌細(xì)胞HepG2和Bel-7402、人乳腺癌細(xì)胞MCF-7、 人胰腺癌細(xì)胞MIA PaCa-2)接種于96孔板中，每孔中的細(xì)胞數(shù)在4000-8000之間，置37°C， 5 % C02，培養(yǎng)24小時；加入不同濃度的藥物(DMS0的濃度不超過0.5 %，v/v)，藥物組一般設(shè) 立5個濃度梯度，設(shè)3-4個復(fù)孔;繼續(xù)培養(yǎng)48小時后，貼壁細(xì)胞用經(jīng)4 °C預(yù)冷的50 % TCA固定， 96孔板置于4°C冰箱放置1小時；1小時后，用蒸餾水或者自來水洗滌細(xì)胞孔5次，以除去TCA、 培養(yǎng)液、低分子量代謝物以及血清蛋白等;待其細(xì)胞板晾干后，用〇. 4%的SRB染色15-30分 鐘；用1 %的乙酸洗滌5次，瞭干;加入10mm〇l/L Tris溶液150yL溶解，低速震蕩5-10分鐘，用 酶聯(lián)免疫檢測儀在波長490nm處測定吸收值。
[0038]根據(jù)所測得的0D值，按照下列公式計算藥物對細(xì)胞的抑制率IC50。
[0039] 抑制率=(對照孔0D值-加藥孔0D值)/(對照孔0D值-空白孔0D值）X 100,結(jié)果參見 表1。
[0040] 表 1
[0041]
[0042] 表1的活性數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明提供的咔唑磺酰胺衍生物前藥對四種腫瘤細(xì)胞都有 很好腫瘤抑制活性，22和24的抗腫瘤活性與頂B-105活性相當(dāng)；而23和25的抗腫瘤活性顯著 強(qiáng)于頂B-105,尤其是對！fepG2細(xì)胞和MCF-7細(xì)胞，IC 5Q值在10nM左右，并且22和23都較相應(yīng)的 鈉鹽24和25抗腫瘤活性稍強(qiáng)。
[0043] 二、小鼠體內(nèi)急性毒性試驗
[0044] 本發(fā)明化合物用生理鹽水稀釋至所需體積。給藥劑量為1000mg/kg-25mg/kg(不同 的化合物設(shè)計了不同的給藥計量）；對照組給予等量的生理鹽水。
[0045] 昆明種小鼠（18_20g)按體重平均分組，記錄體重，每組6只，雌雄各半或所為雌性， 給藥前禁食5小時。腹腔注射給藥，給藥體積為0.2mL/只;靜脈注射給藥，給藥體積為0.2mL/ 只。
[0046] 觀察給藥后的一般情況，記錄體重，記錄死亡情況，觀察7天后稱重，結(jié)果如表2所 不。
[0047] 表 2
[0048]
[0049] 由表2可知，化合物24的LD5Q值在600mg/kg左右。而本領(lǐng)域公知的是，作為對照藥的 紫杉醇的LD 5Q值35mg/kg。因此本發(fā)明化合物與對照藥紫杉醇相比，具有較小的毒性。
[0050] 三、體內(nèi)抗腫瘤活性測定
[0051 ] 抗人體肝癌BALB/c裸鼠10只（雌性，4-6周齡，體重18-20g)，均采用肝癌HepG2細(xì) 胞，裸鼠右側(cè)腋窩皮下接種，10天后瘤體積長到100mm3左右開始分組給藥，對照組隔天給以 溶劑，治療組隔天給藥(ip)。
[0052] 每周測量腫瘤體積直到超過2000mm3時，結(jié)束試驗。腫瘤體積=長X寬2 X 0.52。按 照下式計算給藥組與對照組的腫瘤生長抑制率：
[0053] 生長抑制率（％) = (C_T)/CX100
[0054] T:給藥組平均腫瘤體積-給藥前平均腫瘤體積
[0055] C:對照組平均腫瘤體積-給藥前平均腫瘤體積
[0056] 根據(jù)初步得到的本發(fā)明化合物的LD5Q值，我們進(jìn)行了三批小鼠體內(nèi)的抑瘤試驗。在 BALB/c(nu/nu)裸鼠右側(cè)腋窩皮下接種的人肝癌Η印G2細(xì)胞，給藥方式都是腹腔注射。
[0057] 表 3
[0058]
[0059] 表3為本發(fā)明化合物對人肝癌Hep_G2裸鼠移植瘤模型的作用。選擇了化合物24和 25的兩個劑量。表3和圖1的數(shù)據(jù)表明，與空白對照組相比，本發(fā)明的咔唑磺酰胺化合物前藥 具有顯著的體內(nèi)抗腫瘤活性，腫瘤體積得到明顯抑制。
[0060] 以上結(jié)果已經(jīng)初步驗證了本發(fā)明的小分子咔唑磺酰胺化合物或其藥用鹽在抗腫 瘤及抑制微管方面的作用，應(yīng)該具有良好的應(yīng)用前景。
【附圖說明】
[0061] 圖1為本發(fā)明的咔唑磺酰胺衍生物前藥用于治療人肝癌HepG2時腫瘤體積隨接種 后天數(shù)的變化曲線。
【具體實施方式】
[0062]為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方 案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實 施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得 的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
[0063] 下面通過實施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明的實施并不僅限于這些實施 例。
[0064] 實施例1
[0065] 6-(N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-磺酰胺)-9-甲基-3-咔唑-二乙基磷酸酯（19)
[0066] 氮氣保護(hù)下，N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基-9-甲基-3-咔唑磺酰胺（131) (207mg，0 · 5mmol)溶于約8mL無水DCM中，亞磷酸二乙酯(0 · 3mL，2 · 3mmol)，四溴化碳(700mg， 2 · lmmol)以及N，N-二異丙基乙胺(DIEA，0 ·45mL，2· 6mmol)分別加入上述溶液，室溫下攪拌 約2h。反應(yīng)液倒入適量冰水中，1N鹽酸溶液調(diào)其pH值至中性。用DCM萃取三次，有機(jī)層分別用 清水和飽和食鹽水洗滌，無水Na 2S〇4干燥，過濾，濃縮，柱層析分離純化(DCM/AcOEt = 9/1)得 類白色固體270mg，產(chǎn)率:49%，熔點：198-200°C。
[0067] 1HNMR(DMS0-d6,400MHz)5ppml.28(6H,t,J = 7.2Hz) ,3.43(3H,s) ,3.73(3H,s), 3.93(3H,s) ,4.19(6H,t,J = 7.2Hz) ,6.29(lH,d,J = 8.4Hz) ,7.41 (2H,m) ,7.69(lH,d,J = 8.8Hz),7.74(lH,d,J = 8.8Hz) ,7.77(lH,J = 8.4Hz),8.11(lH,s) ,8.53(lH,s),9.34( 1H, s)；
[0068] 13CNMR(DMS〇-de, 101MHz)5ppml6.40,16.46,29.98,53.40,53.86,64.65,64.71, 101.15,109.98,111.18,112.26,112.30(J c-p = 4Hz), 112.64,119.85,119.89(J c-p = 4Hz),120.83,121.16,122.48,125.23,131.01,139.03,139.80,143.38,144.57,144.65(J c-p = 8Hz)，157.22,160.70;
[0069] 31PNMR (DMSO-de, 162MHz) 5ppm-5.66 (1P, s)；
[0070] HRMS(ESI+)550.14081，Calcd for C24H29O8N3PS 550.14075[M+H]+.
[0071] 實施例2
[0072] 6-(N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-磺酰胺)-9-甲基-3-咔唑-二芐基磷酸酯(20)
[0073] 氮氣保護(hù)下，化合物131 (250mg，0 · 6mmo 1)，四溴化碳（794mg，2 · 4mmol)溶于約8mL 無水DCM中，亞磷酸二芐酯（0.6711^，3.0111111〇1)以及1^二異丙基乙胺（0^厶，0.5211^， 3. Ommol)分別加入上述溶液，室溫下攪拌約2h。反應(yīng)液倒入適量冰水中，1N鹽酸溶液調(diào)其pH 值至中性。用DCM萃取三次，有機(jī)層分別用清水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2S〇4干燥，過濾，濃 縮，柱層析分離純化(PE/AcOEt = 1/1)得類白色固體200mg，產(chǎn)率約49.5 %，熔點：198-200 Γ。
[0074] 1HNMR(DMS0-d6,400MHz)5ppm3.41(3H,s) ,3.72(3H,s),3.91(3H,s),5.21(4H,d,J = 8.4Hz),6.30(lH,d ,J = 8.4Hz), 7.35-7.39(1 lH,m), 7.44( lH,d,J = 8.4Hz), 7.66( lH,d,J = 8.8Hz),7.74(lH,d,J = 8.8Hz) ,7.79(lH,d,J = 8.8Hz) ,7.95(lH,s) ,8.45(lH,s) ,9.35 (lH,s)；
[0075] 13CNMR( DMSO-de, 101MHz) 5ppm29.98,53.39,53.85,69.78,69.84,101.16,110.02, 111.17,112.31,112.35(J c-p = 4Hz) ,112.61,119.90,119.94(J c-p = 4Hz) ,120.77, 121.06,122.41,125.27,128.50X4,128.97X4,131.03,136.22X2,136.29X2,139.10, 139.91,143.36,144.38,144.46(J c-p = 8Hz), 157.29,160.73；
[0076] 31PNMR (DMSO-de, 162MHz) 5ppm: -5.61 ；
[0077] HRMS(ESI+)674.17215，Calcd for C34H33O8N3PS 674.17205[M+H]+.
[0078] 實施例3
[0079] 6-(N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-磺酰胺)-9-甲基-2-咔唑-二芐基磷酸酯(21)
[0080] 氮氣保護(hù)下，N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-醛基-9-甲基-3-咔唑磺酰胺（13e) (220mg，0 · 53mmol)，四溴化碳（660mg，2 · Ommol)溶于約8mL無水DCM中，亞磷酸二節(jié)酯 (0.55mL，2.5mmo 1)以及N，N-二異丙基乙胺(DIEA，0.43mL，2.5mmo 1)分別加入上述溶液，室 溫下攪拌約2h。反應(yīng)液倒入適量冰水中，1N鹽酸溶液調(diào)其pH值至中性。用DCM萃取三次，有機(jī) 層分別用清水和飽和食鹽水洗滌，無水Na 2S〇4干燥，過濾，濃縮，柱層析分離純化(PE/AcOEt = 3/2)得類白色固體140mg，產(chǎn)率:39.2%，熔點：140-142°(：。
[0081] 1HNMR(DMS0-d6,400MHz)5ppm3.42(3H,s) ,3.73(3H,s),3.84(3H,s),5.23(4H,d,J = 8.4Hz),6.30(lH,d J = 8.4Hz),7.11-7.14(lH,m),7.34-7.41(10H,m),7.43(2H,m),7.74 (2H,m),8.24(lH,d ,J = 8.4Hz), 8.47( lH,s), 9.35( lH,s)；
[0082] 13CNMR(DMSO-de, 101MHz)5ppm 29.46,39.51,52.92,53.38,54.91,69.43,69.49, 100.68,101.54,101.59( J c-p = 5Hz), 109.28,112.14,112.54,112.58( J c-p = 4Hz), 118.98,119.70,120.80,121.79,124.21,128.03X4,128.49X4,130.95,135.66X2， 135.73X2,139.42,141.93,142.83,149.39,149.46(J c-p = 7Hz), 156.81,160.25；
[0083] 31PNMR (DMSO-de, 162MHz) 5ppm-6.18；
[0084] HRMS(ESI+)674.17554,Calcd for C34H33O8N3PS 674.17205[M+H]+.
[0085] 實施例4
[0086] 6-(N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-磺酰胺)-9-甲基-3-咔唑磷酸酯(22)
[0087] 化合物20(20011^，0.30111111〇1)溶于約151^甲醇中，加入過催化劑量的？(1/(：，在50?31 氫氣壓力下反應(yīng)約1.〇h。將Pd/C過濾，濃縮后，加入適量乙醚攪拌約30min，過濾得類白色固 體 120mg，產(chǎn)率約81.1%，mp.l92-194°C ^HNMI^DMSO-dsJOOMHzMppm 3.43(3H，s) ,3.72 (3H,s) ,3.89(3H,s) ,6.29( lH,d,J = 8.4Hz), 7.36( lH,d,J = 8.8Hz) ,7.43( lH,d,J = 8.4Hz),7.59(lH,d,J = 8.4Hz),7.68(lH,d,J = 8.8Hz),7.71(lH,d,J = 8.8Hz) ,7.99( 1H, s) ,8.48(lH,s) ,9.36(lH,s) ；13CNMR(DMS0-d6,101MHz)5ppm29.87,53.43,53.85,101.12, 109.64,110.69,111.71, 111. 75( J c-p = 4Hz), 112.69,120.35,120.50,120.55( J c-p = 4Hz),121.39,122.21,124.84,130.66,138.36,139.65,143.23,146.28,146.34(J c-p= 6Hz)，157.14，160.64;31PMffi(DMS0-d 6，162MHz)Sppm-5.01;HRMS(ESI+)494.07808，Calcd for C20H21O8N3PS 494.07815[M+H] + .
[0088] 實施例5
[0089] 6-(N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-磺酰胺)-9-甲基-2-咔唑磷酸酯(23)
[0090] 化合物21(20011^，0.30111111〇1)溶于約151^甲醇中，加入過催化劑量的？(1/(：(5%)，在 50PSI氫氣壓力下反應(yīng)約1.Oh。將Pd/C過濾，濃縮后，加入適量乙醚攪拌約30min，過濾得類 白色固體480mg，產(chǎn)率約91%，熔點：137-139°C。
[0091] 1HNMR(DMS0-d6,400MHz)5ppm3.39(3H,s) ,3.72(3H,s),3.82(3H,s),6.29(lH,d,J = 8.4Hz),7.07(lH,d,J = 8.4Hz) ,7.41(lH,d,J = 8.4Hz) ,7.46(lH,s) ,7.62-7.65(2H,m), 8.06(lH,d ,J = 8.4Hz), 8.37( lH,s), 9.29( lH,s)；
[0092] 13CNMR(DMS〇-de,101MHz)5ppm29.74,53.40,53.85,101.11,109.13,112.72, 113.94,113.99( J c-p = 5Hz), 116.83,116.87( J c-p = 4Hz), 119.39,121.19,121.89 , 123.67,124.63,130.77,139.83,142.82,142.97,153.83,153.89( J c-p = 6Hz), 157.27, 160.68；
[0093] 31PNMR (DMSO-de, 162MHz) 5ppm-4.98.
[0094] HRMS(ESI+)494.07813Calcd for C20H21O8N3PS 494.07815[M+H]+.
[0095] 實施例6
[0096] 6-(N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-磺酰胺)-9-甲基-3-咔唑磷酸二鈉鹽(24)
[0097] 化合物2275mg(0.15mmol)溶于約15mL甲醇中，加入4倍當(dāng)量的甲醇鈉，室溫下攪拌 約10h。將反應(yīng)液濃縮后，加入適量無水乙醇攪拌約30min，過濾得類白色固體65mg，產(chǎn)率約 80.7%，熔點：212-214。(：。!11?^化51+)538.04205，〇&1。(1 for C2〇Hi9〇8N3Na2PS 538·04204[Μ +Η] + .
[0098] 實施例6
[0099] 6-(Ν-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-磺酰胺)-9-甲基-2-咔唑磷酸二鈉鹽(25)
[0?00] 化合物24 75mg(0.15mmol)溶于約15mL甲醇中，加入4倍當(dāng)量的甲醇鈉，室溫下攪 拌約lOh。將反應(yīng)液濃縮后，加入適量無水乙醇攪拌約30min，過濾得類白色固體65mg，產(chǎn)率： 80.7%，熔點：210-212Γ。
[0101] HRMS(ESI+)538.04205,Calcd for C2〇Hi9〇8N3Na2PS 538.04204[M+H] + .
[0102] 最后應(yīng)說明的是：以上各實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對其限制;盡 管參照前述各實施例對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解:其依 然可以對前述各實施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對其中部分或者全部技術(shù)特征進(jìn) 行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實施例技術(shù) 方案的范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種巧挫橫醜胺祈牛物前藥或其藥用曲，其特佈在于，具有化下通式（I):其中，Ri為氨、低級烷基、芐基或鋼。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的巧挫橫酷胺衍生物前藥或其藥用鹽，其特征在于，-0P0(0Ri)2 為6位或7位的取代基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的巧挫橫酷胺衍生物前藥或其藥用鹽，其特征在于，所述低 級烷基為甲基或乙基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的巧挫橫酷胺衍生物前藥或其藥用鹽，其特征在于，所述巧挫橫 酷胺衍生物前藥或其藥用鹽為： 6-(N-(2,6-二甲氧基化晚-3-基)-橫酷胺)-9-甲基-3-巧挫-二乙基憐酸醋； 6-(N-(2,6-二甲氧基化晚-3-基)-橫酷胺)-9-甲基-3-巧挫-二芐基憐酸醋； 6-(N-(2,6-二甲氧基化晚-3-基)-橫酷胺)-9-甲基-2-巧挫-二芐基憐酸醋； 6-(N-(2,6-二甲氧基化晚-3-基)-橫酷胺)-9-甲基-3-巧挫憐酸醋； 6-(N-(2,6-二甲氧基化晚-3-基)-橫酷胺)-9-甲基-2-巧挫憐酸醋； 6-(N-(2,6-二甲氧基化晚-3-基)-橫酷胺)-9-甲基-3-巧挫憐酸二鋼鹽； 6-(N-(2,6-二甲氧基化晚-3-基)-橫酷胺)-9-甲基-2-巧挫憐酸二鋼鹽。5. 權(quán)利要求1-4任一項所述巧挫橫酷胺衍生物前藥或其藥用鹽作為微管蛋白抑制劑的 應(yīng)用。6. 權(quán)利要求1-4任一項所述巧挫橫酷胺衍生物前藥或其藥用鹽在制備抗腫瘤藥物中的 應(yīng)用。7. -種抗腫瘤藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求1-4任一項所述的巧挫橫酷 胺衍生物前藥或其藥用鹽和藥學(xué)上可接受的藥用輔料。8. 權(quán)利要求1-4任一項所述的巧挫橫酷胺衍生物或其藥用鹽的制備方法，其特征在于， 所述方法至々巧巧肅I巧化合物（1)巧化合物（2 )#堿忡條件下進(jìn)行反應(yīng)的過程，b含物（1)，
【文檔編號】A61K31/675GK105906665SQ201610323767
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年5月16日
【發(fā)明人】胡來興, 孫連奇, 武燕彬, 劉永華
【申請人】中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所