可崩解的多孔有機(jī)金屬氧化物材料的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及可崩解介孔二氧化硅材料，用于制備其的方法及其應(yīng)用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
可崩解的多孔有機(jī)金屬氧化物材料
[0001 ]優(yōu)先權(quán)
[0002] 本申請(qǐng)要求對(duì)于2014年1月14日提交的歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)杗°EP14151167.5的優(yōu)先 權(quán)，其全部?jī)?nèi)容以引證方式結(jié)合于本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及可崩解的多孔有機(jī)金屬氧化物材料，用于生產(chǎn)其的方法及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0004] 多孔材料，即介孔（中孔，mesoporous)、微孔和大孔材料，是用于各種應(yīng)用的令人 感興趣的材料種類(lèi)[1 ]。在1992年，表示為M41S或MCM-型的具有孔徑為2-10nm的有序（周期 性，per iodic)介孔二氧化娃材料的發(fā)現(xiàn)代表多孔材料合成的范式轉(zhuǎn)變（模式轉(zhuǎn)變， paradigm shift)〇
[0005] 以直接合成方式來(lái)制備上述材料，其涉及水相共組裝（aqueous phase coassembly) 和硅酸鹽-表面活性劑膠束的酸或堿催化的水解縮聚，接著通過(guò)熱或化學(xué)或光化 學(xué)后處理(post-treament)步驟除去表面活性劑。這種合成策略產(chǎn)生模板膠束(templating micelle)(二氧化娃變(si licatropic)中間相）的二氧化娃復(fù)制物(replica)并代表產(chǎn)生二 氧化硅材料的新方式，其具有結(jié)晶介孔，具有孔結(jié)構(gòu)（即，六角形、立方形、蟲(chóng)孔狀)和孔尺寸 (2-10nm)，其是基于表面活性劑引導(dǎo)膠束裝配的結(jié)構(gòu)和尺寸進(jìn)行預(yù)測(cè)的。使用這種合成方 法，可以以埃精度化學(xué)控制介孔尺寸。在這種策略的延伸中，研究人員證明，通過(guò)使用三嵌 段共聚物膠束(其涉及，例如聚環(huán)氧丙烷-β_聚環(huán)氧乙烷-β_聚環(huán)氧丙烷中間相與硅酸鹽前 體的共組裝)作為新的和更大的尺寸模板中間相，隨后可以將MCM41類(lèi)別的有序介孔二氧化 娃材料的介孔尺寸范圍提升到l〇-3〇nm的上部分的中尺度(介孔級(jí)，mesoscale)范圍，以產(chǎn) 生一類(lèi)大得多的介孔二氧化硅材料，其表示為SBA有序介孔二氧化硅[2 ]。
[0006] 重要的是要注意，有序介孔二氧化硅的所有這些MCM和SBA類(lèi)別以及結(jié)構(gòu)類(lèi)型的通 道壁是僅具有短程有序(short range order)的玻璃狀的，通道壁缺少如在沸石(定義為結(jié) 晶微孔硅鋁酸鹽的一類(lèi)固體）中發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)上明確定義的二氧化硅位點(diǎn)，并且被發(fā)現(xiàn)缺乏 用于感知應(yīng)用的有用的通道功能(functionality)，其可以受益自材料的尺寸和形狀-受控 介孔以及特定吸附性能。換言之，雖然在MCM41、MCM48和SBA材料中的介孔是單分散性的（單 一尺寸）以及介孔性可以是有序的（六角形、立方形）或隨機(jī)組織的（蟲(chóng)孔狀）[3]，但材料的 行為或多或少像任何其它形式的多孔二氧化硅溶膠-凝膠型化學(xué)，示例為已知的稱(chēng)作干凝 膠(xerogel)和氣凝膠(aerogel)的材料，并且其含有不同直徑介孔在玻璃狀二氧化娃基質(zhì) 中的隨機(jī)空間分布。因此，這種新類(lèi)型的有序介孔二氧化硅材料的預(yù)想的好處在實(shí)踐中從 來(lái)沒(méi)有真正實(shí)現(xiàn)，并且，據(jù)我們所知，在自它們的發(fā)現(xiàn)以后的超過(guò)10年中沒(méi)有出現(xiàn)產(chǎn)品或工 〇
[0007] 巨大的努力一直致力于克服MCM41、MCM48和SBA類(lèi)的介孔二氧化硅材料的功能缺 陷（官能缺陷，functionality deficiency):通過(guò)將其它元素加入材料來(lái)產(chǎn)生完全不同的 成分，結(jié)晶通道壁的成分，通過(guò)將有用的有機(jī)官能加入材料[4]。
[0008] 在官能化的情況下，已經(jīng)設(shè)計(jì)出將有機(jī)官能整合到有序介孔二氧化硅以產(chǎn)生混合 有機(jī)官能化介孔材料的兩種主要方法。
[0009] A)第一種方法涉及將有機(jī)官能化烷氧基硅烷RSi(0R)3接枝到外部表面或內(nèi)部表 面硅烷醇基團(tuán)SiOH以得到所期望的有機(jī)官能化介孔材料，其中"外部"是指顆粒的外壁以及 "內(nèi)部"是指在通道內(nèi)具有官能化的通道壁[5]。因此可以在形成介孔材料以后將官能團(tuán)共 價(jià)錨定，或?qū)⒐倌軋F(tuán)結(jié)合至模板以在材料的合成過(guò)程中在通道內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。不管哪種合成 策略用來(lái)制備這些具有有機(jī)基團(tuán)末端結(jié)合于通道壁的有機(jī)官能化介孔材料，都可以通過(guò)熱 或化學(xué)或光化學(xué)后處理步驟從材料除去表面活性劑模板。
[00?0] B)用來(lái)官能化多孔材料框架(框架，framework)的另一方式涉及使用倍半硅氧烷 型二氧化硅前體(通過(guò)(0R)3SiRSi(0R)3舉例說(shuō)明），其中有機(jī)官能R，代替存在為與烷氧基硅 烷的末端結(jié)合基團(tuán)，被定位為在兩個(gè)烷氧基甲硅烷基之間的〃橋連基〃[6]。產(chǎn)生的模板化材 料(templated material)被稱(chēng)為有序介孔有機(jī)二氧化娃(ΡΜ0)，其中僅僅將橋連有機(jī)基團(tuán)R 整合到二氧化硅框架以產(chǎn)生有機(jī)二氧化硅通道壁。
[0011] Inagaki首創(chuàng)了在有序介孔二氧化娃的二氧化娃壁中以預(yù)定方式直接包括橋連有 機(jī)基團(tuán)的能力[7 ]。他的工作開(kāi)創(chuàng)全新類(lèi)型的ΡΜ0納米復(fù)合材料的基礎(chǔ)，其合成自"自底向 上〃并具有〃分子尺度(分子級(jí)，molecular scale)〃控制，并且基于利用有機(jī)合成化學(xué)來(lái)控 制材料的化學(xué)和物理性能的能力，其提供無(wú)數(shù)預(yù)想的機(jī)會(huì)。
[0012] ΡΜ0的易于官能化和多功能的形態(tài)操作使得能夠開(kāi)發(fā)若干混合物(hybrid)，其可 能被加以利用以促進(jìn)用于多個(gè)應(yīng)用領(lǐng)域，舉例來(lái)說(shuō)，包括但不限于化學(xué)品和藥物的受控釋 放、化學(xué)傳感、生物測(cè)定、催化和分離[8]。
[0013] 然而，關(guān)于此材料的可降解性的問(wèn)題，仍然存在一些懷疑。事實(shí)上，在利用上述材 料用于預(yù)定目的以后，材料的降解/分解不會(huì)自發(fā)發(fā)生，有時(shí)導(dǎo)致引入累積問(wèn)題（即，生物醫(yī) 學(xué)應(yīng)用)或昂貴的行為(performance of costly)，以及并不總是有效的純化程序來(lái)從它們 的工作環(huán)境除去顆粒。
[0014] 將是非常有利的是，提供一種方法來(lái)生產(chǎn)全新類(lèi)型的雜化(雜合，混合，hybrid)多 孔有機(jī)金屬氧化物(ΗΡ0)材料，其具有ΡΜ0的所有期望的特性并且能夠克服上述降解問(wèn)題。 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的種類(lèi)的雜化多孔有機(jī)金屬氧化物(ΗΡ0)材料，其特征在 于自毀行為(self destructive)，以更好地控制它們的片段化和溶解，避免或至少降低累 積的風(fēng)險(xiǎn)并促進(jìn)消除。
【附圖說(shuō)明】
[0015] 圖1表示根據(jù)本發(fā)明的可崩解多孔雜化有機(jī)金屬氧化物材料的所期望的結(jié)構(gòu)的示 意圖，其示出在材料框架內(nèi)響應(yīng)可斷裂連接基(可切割連接基，c 1 eavab 1 e 1 inker)的存在。
[0016] 圖2表示待結(jié)合至多孔有機(jī)金屬氧化物框架的可能響應(yīng)可斷裂連接基的實(shí)例。
[0017] 圖3表示用來(lái)產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的響應(yīng)可崩解多孔有機(jī)金屬氧化物框架的示例性的 可調(diào)節(jié)的反應(yīng)程序(reaction procedure)。
[0018] 圖4表示在實(shí)施例1中制備的熒光素標(biāo)記的SS-NP的EDX譜和圖。
[0019] 圖5表示在用焚光素官能化之前（黑線）和之后（灰線），實(shí)施例1的SS-NP的TGA分 析。虛線為相關(guān)衍生物。
[0020] 圖6表示實(shí)施例1的SS-NP的SEM圖。
[0021] 圖7表示實(shí)施例1的SS-NP的TEM和HRTEM圖。在右邊的圖上，可以注意到有序通道。
[0022] 圖8表示實(shí)施例1的減小的SS-NP的SEM圖。
[0023] 圖9表示用NaBH4處理的實(shí)施例1的SS-NP的TEM分析。
[0024] 圖10表示實(shí)施例1的減小的SS-NP的HRTEM分析。
[0025]圖11表示在用NaBH4降解之前（暗灰線）和之后（淺灰色線）實(shí)施例1的SS-NP的DLS 分析。
[0026]圖12表示在用NaBH4還原之前（暗灰色線）和之后（淺灰色線)實(shí)施例1的SS-NP的吸 附曲線(虛線)和發(fā)射曲線(粗線）。
[0027]圖13表示在還原之前(暗灰色線)和之后(淺灰色線)實(shí)施例1的SS-NP的SAXS分析。 [0028]圖14表示在Hela細(xì)胞中孵育4小時(shí)和24小時(shí)的實(shí)施例1的SS-NP的共聚焦顯微圖。 在1天之后，降解開(kāi)始并且在生物環(huán)境內(nèi)顆粒似乎溶解。小圖為內(nèi)化納米顆粒的Z-堆疊分析 (Z-stack analysis)。
[0029] 圖15表示He la細(xì)胞內(nèi)的實(shí)施例1的SS-NP的內(nèi)化的效應(yīng)的生存率（存活力， viability)篩查。
[0030] 圖16表示在將胰蛋白酶加入懸浮液之前和之后，實(shí)施例2的Rho標(biāo)記的Pep-SNP的 圖。在小圖中，反應(yīng)環(huán)境的圖示出了與酶相互作用的材料的沉淀。
[0031] 圖17左邊:用實(shí)施例2的Rho標(biāo)記的SNP進(jìn)行孵育的Hela細(xì)胞的共聚焦顯微鏡成像， 在48小時(shí)溫育之后獲取。在小圖中，實(shí)施例2的Rho-Pep-SNP的Z掃描表明它們的內(nèi)化。右邊： 突出了細(xì)胞，其中顆粒的分解已開(kāi)始。
[0032] 圖18表示實(shí)施例4的羅丹明標(biāo)記的SS-摻雜的SNP的SEM、TEM和EDX表征。a)SS-摻雜 的SNP的SEM圖。比例尺= 500nm。小圖：在可見(jiàn)光和UV照射下，SS-摻雜的SNP的圖。b)SS-摻雜 的SNP的TEM圖，其中借助于相應(yīng)的EDX映射(mapping)研究，其突出在整個(gè)顆粒結(jié)構(gòu)中S的存 在。比例尺=20nm。c)納米顆粒的EDX研究分析。
[0033]圖19表示在還原劑(DTT和GSH)的存在下實(shí)施例4的100nm SS-摻雜的SNP的破壞的 證據(jù)（UV、PL、TEM、DLS)。a)S-摻雜的SNP(0·lmg/mL，PBS)的DTT(5mM)滴定；b)經(jīng)歷GSH(10mM) 還原（0-168h)的SS-摻雜的SNP的懸浮液（0 · lmg/mL，PBS，37 °C )的TEM分析。比例尺=50nm。 在擬生理(pseudo-physiological)條件(37°C和PBS)下，在還原劑、還原型谷胱甘肽(GSH) 的存在下，在7天內(nèi)觀測(cè)到結(jié)構(gòu)破壞(斷裂，分解，breakdown); c)在不同時(shí)間點(diǎn)（0-168h;黑 色0h，紅色lh，藍(lán)色3h，品紅色6h，綠色24h，深藍(lán)色72h，紫色120h，紫紅色168h)測(cè)得的離心 的SS-摻雜的SNP的上清(0. lmg/mL，roS，37°C，GSH 10mM)的PL發(fā)射強(qiáng)度表現(xiàn)出還原顆粒的 破碎片段;d)在GSH還原（10mM，在roS中，1天)前后，在UV光下，SS-摻雜的SNP和標(biāo)準(zhǔn)NP的上 清液的圖；e)離心的SS-摻雜的SNP懸浮液的上清(0. lmg/mL，PBS，37°C)在無(wú) GSH、2mM GSH和 10mM GSH的存在下（粉紅色三角形、圓形、正方形）以及在10mM GSH的存在下（灰色三角形） 的NP的PL強(qiáng)度相對(duì)于時(shí)間的曲線圖；f)在3、5和7天之后，在37°C下攪拌的SS-摻雜的SNP的 離心的分散體的上清(〇· lmg/mL，PBS;GSH 10mM)的DLS分析。
[0034] 圖20表不在兩種不同濃度（50yg/mL和250yg/mL)下，實(shí)施例4的羅丹明標(biāo)記的 100nm SS-摻雜的SNP的攝取的細(xì)胞計(jì)數(shù)研究。A)在原代細(xì)胞中以及B)在膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞中。 本研究表明，SS-摻雜的SNP的攝取是濃度和時(shí)間依賴(lài)性的：在24h之后，本發(fā)明具有比在3h 之后更少的顆粒，但隨著給予劑量的增加，我們記錄到增加的攝取。在圖中，"SS-NP50"是指 在50yg/mL濃度的SS-摻雜的SNP，以及"ss-NP 250"是指在250yg/mL濃度下的SS-摻雜的 SNP〇
[0035] 圖21表示，在兩種不同濃度(50yg/mL和250yg/mL)下，相比于標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)二氧化硅納 米顆粒(制備自TE0S的水解/縮合），實(shí)施例4的羅丹明標(biāo)記的SS-摻雜的SNP的攝取的比較的 細(xì)胞計(jì)數(shù)研究。SS SNP的攝取顯著高于標(biāo)準(zhǔn)介孔二氧化硅納米顆粒的攝取，而與濃度無(wú)關(guān)。 在圖中，"NP 50"和"NP 250"是指分別在50yg/mL濃度和250yg/mL濃度下的標(biāo)準(zhǔn)介孔二氧化 硅納米顆粒。"ss-NP 50"和"ss-NP 250"是分別指在50yg/mL濃度下的SS-摻雜的SNP，以及 "ss-NP 250"是指分別在50yg/mL濃度和250yg/mL濃度下的SS-摻雜的SNP。所有顆粒具有相 當(dāng)?shù)某叽纾?00nm 〇
[0036] 圖22表示，相比于不含有S-S可斷裂鍵的介孔二氧化硅納米顆粒（即，制備自TE0S 的水解/縮合的標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)二氧化硅納米顆粒），實(shí)施例5在膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞內(nèi)的TMZ-加載的SS-摻雜的SNP的比較效應(yīng)的細(xì)胞存活率篩查。結(jié)果清楚地表明，當(dāng)加載在根據(jù)本發(fā)明的SS-摻 雜的SNP中來(lái)給予TMZ時(shí)的增強(qiáng)的功效。在圖中，"NP"是指標(biāo)準(zhǔn)介孔二氧化硅納米顆粒，而 "s sNP"則是指根據(jù)本發(fā)明的SS-摻雜的SNP。
[0037] 圖23表示在眼后(retro-orbital)注射200微升roS中的0.5mg顆粒之后3小時(shí)在小 鼠中進(jìn)行的實(shí)施例6的ICG標(biāo)記的SS-摻雜的SNP的生物分布評(píng)估(結(jié)果相對(duì)于非注射小鼠）。 [0038]圖24報(bào)告實(shí)施例6的排泄結(jié)果。
[0039] 定義
[0040] 為了促進(jìn)本發(fā)明的理解，下面定義了多個(gè)術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)：
[0041 ] -般地，不管之前是否有術(shù)語(yǔ)"可選地"，術(shù)語(yǔ)"取代的"以及包含在本發(fā)明的化學(xué) 式中的取代基，是指在給定結(jié)構(gòu)中用指定的取代基替代氫基團(tuán)。當(dāng)可以用多于一個(gè)選自指 定基團(tuán)的取代基來(lái)取代在任何給定結(jié)構(gòu)中的一個(gè)以上位置時(shí)，在每個(gè)位置處的取代基可以 是相同的或不同的。如在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"取代的"預(yù)期為包括有機(jī)化合物的所有允 許的取代基。
[0042] 如在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"烷基"是指直鏈和支鏈烷基。類(lèi)似慣例適用于其它通 用術(shù)語(yǔ)，如"烯基"、"炔基"等。在某些實(shí)施方式中，如在本文中所使用的，"低級(jí)烷基"用來(lái)指 示那些具有約1-6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)（取代的、未取代的、支鏈或非支鏈）。說(shuō)明性的烷基 包括，但不限于，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁 基、正戊基、仲戊基、異戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分等，其再次可以攜帶一個(gè)或多個(gè)取 代基。烯基包括但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性炔 基包括，但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基）、1_丙炔基等。
[0043] 如在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"&-χ亞烷基(alkylenyl)"是指直鏈或支鏈飽和二價(jià)基 團(tuán)，其僅由碳原子和氫原組成，具有1至X個(gè)碳原子，在基團(tuán)的兩端具有自由價(jià)同樣，如 在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"Ci-x雜亞烷基"是指如上述所定義的直鏈或支鏈飽和二價(jià)&- x亞烷 基，其包含選自〇、N、或S的至少一個(gè)雜原子并具有在基團(tuán)兩端的自由價(jià)"-"。當(dāng)&3亞烷基或 雜亞烷基被可選取代時(shí)，至少一個(gè)氫原子可以被以下取代基替代，如鹵素或-0R，其中R 可以表不C1-6烷基。
[0044]如在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"亞乙烯基"是指二價(jià)基團(tuán)-CH = CH-。當(dāng)乙烯基被可選 取代時(shí)，一個(gè)或兩個(gè)氫原子可以被以下取代基替代，如鹵素或-0R，其中R可以表示C1-6烷 基。
[0045] -般地，如在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"芳族部分"或"芳基"是指穩(wěn)定的、取代的或未 取代的不飽和單環(huán)或多環(huán)烴部分，其優(yōu)選具有3-14個(gè)碳原子，并且包含滿(mǎn)足對(duì)于芳香性的 Hackle規(guī)則的至少一個(gè)環(huán)。芳族部分的實(shí)例包括，但不限于苯基、茚滿(mǎn)基、茚基、萘基、菲基 和蒽基。
[0046] 如在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"鹵素"是指選自氟、氯、溴和碘的原子。
[0047] 如在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"獨(dú)立地"是指以下事實(shí):這些術(shù)語(yǔ)所指的取代基、原子 或部分彼此獨(dú)立地選自變量列表(即，它們可以一致或者相同）。
[0048] 如在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"模板"或"超分子模板"是指離子或非離子分子或聚合 物的自聚集，其具有對(duì)于另一種分子或聚合物的結(jié)構(gòu)導(dǎo)向功能。
[0049] 如在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"和/或"是指項(xiàng)目的任何一種、項(xiàng)目的任何組合或者與 此術(shù)語(yǔ)相關(guān)的所有項(xiàng)目。
[0050]如在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"約"可以是指規(guī)定值的±5%、± 10%、±20%、或土 25%的變化。例如，在一些實(shí)施方式中，〃約50〃百分比可以具有45至55百分比的變化。對(duì)于 整數(shù)范圍，術(shù)語(yǔ)"約"可以包括大于和/或小于列舉整數(shù)的一個(gè)或兩個(gè)整數(shù)。除非本文另有指 明，術(shù)語(yǔ)〃約〃旨在包括這樣的值，例如，接近列舉范圍的重量百分比，其在個(gè)別成分、組合物 或?qū)嵤┓绞降墓δ芊矫媸堑刃У摹?br>[0051]如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，所有數(shù)字，包括表示成分的量、特性，如分子量、反應(yīng) 條件等的數(shù)字是近似值，并且被理解為在所有情況下可選通過(guò)術(shù)語(yǔ)〃約〃加以修飾。其取決 于本領(lǐng)域技術(shù)人員利用本文描述的教導(dǎo)所尋求獲得的所期望的性能，這些值可以變化。也 應(yīng)該理解的是，這類(lèi)值固有地含有可變性，其必然來(lái)自在它們各自的測(cè)試測(cè)量中發(fā)現(xiàn)的標(biāo) 準(zhǔn)偏差。
[0052]如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，對(duì)于任何和所有目的，特別就提供書(shū)面描述而言，本 文列舉的所有范圍還包括任何和所有可能的子范圍和它們的子范圍的組合以及構(gòu)成范圍 的單個(gè)值，特別是整數(shù)值。列舉范圍（例如，重量百分比或碳基團(tuán)）包括每個(gè)特定值、整數(shù)、小 數(shù)、或在范圍內(nèi)的等式（identity)。任何列出的范圍可以容易識(shí)別為足以描述并且使得相 同的范圍能夠被分解成至少相等的兩半、三分之一、四分之一、五分之一、或十分之一。作為 非限制性的例子，本文所討論的每個(gè)范圍可容易地分解成下部三分之一、中間三分之一和 上部三分之一等。
[0053]如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，所有語(yǔ)言，如〃高達(dá)〃、〃至少〃、〃大于〃、〃小于〃、〃多 于"、"或更多"等包括列舉的數(shù)字并且這樣的術(shù)語(yǔ)是指隨后可以分解成子范圍的范圍（如以 上所討論的）。以相同的方式，本文列舉的所有比率還包括在更寬比率內(nèi)的所有子比率。因 此，針對(duì)基團(tuán)、取代基和范圍所列舉的具體值是僅用于說(shuō)明，它們并不排除其它定義值或在 針對(duì)基團(tuán)和取代基所定義的范圍內(nèi)的其它值。
[0054] 本領(lǐng)域技術(shù)人員還將容易地認(rèn)識(shí)到，在成員（member)以常見(jiàn)方式，如以Markush 組，分組在一起的情況下，本發(fā)明不僅包括作為整體列出的整個(gè)組，而且包括組的每個(gè)成員 (單獨(dú)地）以及主要組的所有可能的亞組。另外，為了所有目的，本發(fā)明不僅包括主要組，而 且包括不存在一個(gè)或多個(gè)組成員的主要組。因此，本發(fā)明設(shè)想為明確排除所列舉組的任何 一個(gè)或多個(gè)成員。因此，附帶條件可能適用于任何所披露的類(lèi)別或?qū)嵤┓绞?，借此，可以?這樣的類(lèi)別或?qū)嵤┓绞脚懦信e的要素、種類(lèi)、或?qū)嵤┓绞降娜魏我粋€(gè)或多個(gè)，例如，如用 于明確負(fù)面限制。
[0055]"有效量"是指有效治療疾病、障礙和/或病癥，或?qū)崿F(xiàn)列舉的作用的量。例如，有效 量可以是有效降低待治療的病癥或癥狀的進(jìn)展或嚴(yán)重程度的量。治療有效量的確定適當(dāng)?shù)?是在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。術(shù)語(yǔ)"有效量"旨在包括本文描述的化合物的量，或 本文描述的化合物的組合的量，例如，其在宿主中有效治療或預(yù)防疾病或障礙，或治療疾病 或障礙的癥狀。因此，"有效量"一般是指提供所期望的效應(yīng)的量。
[0056]術(shù)語(yǔ)"治療"、"治療的（treating)"、"療法"包括（i)預(yù)防疾病、病理或醫(yī)學(xué)病癥發(fā) 生(例如，預(yù)防治療抑制疾病、病理或醫(yī)學(xué)病癥或阻止它的發(fā)展；（iii)緩解疾病、病 理或醫(yī)學(xué)病癥;和/或（iv)減弱有關(guān)疾病、病理或醫(yī)學(xué)病癥的癥狀。因此，術(shù)語(yǔ)"治療"、"治療 的"、"療法"擴(kuò)展到預(yù)防治療并且包括預(yù)防、降低、停止或逆轉(zhuǎn)待治療的病癥或癥狀的進(jìn)展 或嚴(yán)重程度。因此，術(shù)語(yǔ)"治療"、"治療的"、"療法"包括醫(yī)療、治療和/或預(yù)防性給予 (administration)(視情況而定）。
[0057] 當(dāng)涉及根據(jù)本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物材料時(shí)，術(shù)語(yǔ)"響應(yīng)可崩解的"是指經(jīng)歷 由特定信號(hào)觸發(fā)的降解（即，材料或顆粒的結(jié)構(gòu)完整性的損壞）的材料或顆粒的性能。上述 信號(hào)可以是，例如，pH的變化(增加或降低），氧化還原電位的變化，存在UV、可見(jiàn)光或近紅外 光、超聲、電磁輻射、酶促裂解，溫度的變化等。當(dāng)涉及化學(xué)鍵、聚合物片段或連接基時(shí)，術(shù) 語(yǔ)"響應(yīng)可斷裂的"是指在施加上述特定信號(hào)之一后斷裂的共價(jià)鍵、聚合物片段或連接基。 一般來(lái)說(shuō)，在本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物材料內(nèi)，響應(yīng)可斷裂的鍵、聚合物片段或連接基 (連接基，linker)部分的存在會(huì)賦予材料可崩解性能(在施加特定信號(hào)/刺激之后結(jié)構(gòu)分解 的性能，類(lèi)似于"自毀"行為）。
[0058] 如在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"有序介孔的"是指就平移對(duì)稱(chēng)性（translation symmetry)而言具有有序排列的直徑為約2nm至約50nm的孔。
[0059]如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)〃介孔的〃是指具有直徑為約2nm至約50nm的孔。
[0060]如在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)〃大孔的〃是指具有直徑為約50至約1，000nm的孔。
[0061] 如在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"介孔的-大孔的"是指在結(jié)構(gòu)中具有兩種不同類(lèi)型的 孔：一種為約2nm至50nm以及另一種為約50nm至約1，000nm〇
[0062] 如在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"表面活性劑或嵌段共聚物介孔結(jié)構(gòu) (mesostructure) 〃是指表面活性劑或嵌段共聚物分子膠束的有序超分子組裝，并具有約2 至約50nm的平移對(duì)稱(chēng)性。
[0063]如在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"多孔框架材料"是指介孔材料或大孔材料或介孔-大 孔材料，其中插入(XsMi) RlL-R2 (M2X3)型響應(yīng)可斷裂連接基。
[0064]如在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"連接基"是指響應(yīng)可斷裂的部分iV-L-R2-*、
φ其通過(guò)通過(guò)（XhMrRi-L-f-MsUh前體或 ，
旳反應(yīng)，經(jīng)由溶膠-凝膠化學(xué)(水解或縮 合)插入有機(jī)金屬氧化物框架，其中，連接基經(jīng)由框架中的兩個(gè)或更多個(gè)金屬原子連接至框 架。換言之，在％和跑每次出現(xiàn)時(shí)在前體上的至少一個(gè)X被水解以導(dǎo)致金屬氧化物框架的形 成。
[0065] 如在本文中所使用的，如本文所定義的，術(shù)語(yǔ)"可斷裂的"是指iV-L-R2-*、
連接基的可逆的/可生物降解性質(zhì)，觸發(fā)本體雜化 (bu 1 k hybrid)多孔材料的分解/崩解。因此，連接基可以含有動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵。
[0066] 如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)"動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵"是指任何共價(jià)化學(xué)鍵，其具有在平衡控制下 被形成和破裂的能力。在這個(gè)意義上，它們可以作為"可逆的"共價(jià)鍵[9]。
[0067] 如在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"生物的聚合物"或"生物聚合物"是指通過(guò)活生物體或 它們的合成模擬物來(lái)產(chǎn)生的聚合物。根據(jù)使用的單體單元和形成的生物聚合物的結(jié)構(gòu)來(lái)分 類(lèi)，存在三個(gè)主要類(lèi)型的生物聚合物:多核苷酸(RNA和DNA)，其是由13或更多個(gè)核苷酸單體 組成的長(zhǎng)聚合物;多肽，其是氨基酸的短聚合物；以及多糖，其經(jīng)常是線性鍵合的高分子碳 水化合物結(jié)構(gòu)。
[0068] 如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)〃可生物降解聚合物"是指合成的聚合物，其可以通過(guò)生物 方式(細(xì)菌、酶等)經(jīng)歷化學(xué)溶解。
[0069] 如在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)〃有機(jī)金屬氧化物〃是指含有至少金屬-碳鍵的化合物。
[0070] 如在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)〃金屬氧化物〃一般是指金屬氧化物衍生物，如氧化硅 衍生物，但它可以一般化為其它金屬氧化物，例如氧化鈦和氧化鋯。
【具體實(shí)施方式】
[0071] 如上所述，近年來(lái)，在開(kāi)發(fā)具有更好可降解性的多孔有機(jī)金屬氧化物材料方面，一 直越來(lái)越受關(guān)注。
[0072] 在這樣的背景下，本文中提供了新型多孔有機(jī)金屬氧化物材料，例如以納米顆粒 的形式，其框架含有經(jīng)由響應(yīng)可斷裂連接基共價(jià)結(jié)合的金屬相鄰部位。
[0073] 1)本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物材料的一般描述
[0074]在一方面，提供了多孔有機(jī)金屬氧化物材料，其含有金屬-氧鍵的多孔三維框架， 其中，通過(guò)具有以下結(jié)構(gòu)之一的連接基，在材料框架中的至少子集的金屬原子通過(guò)具有以 下結(jié)構(gòu)之一的連接基被連接到在框架中的至少另一種金屬原子：
[0075] ^K-P-L-R2-*、
[0076] 其中：
[0077] *每次出現(xiàn)表示在材料框架中與金屬原子的連接點(diǎn)；
[0078] A表示生物聚合物/可生物降解聚合物的響應(yīng)可斷裂片段的單體；
[0079] m是2至10000的整數(shù)以及m表示在生物聚合物/可生物降解聚合物的片段中單體的 數(shù)目；
[0080] L表示響應(yīng)可斷裂共價(jià)鍵；以及
[0081 ] R1和R2獨(dú)立地表示可選取代的C1-20亞烷基部分、可選取代的C1-20雜亞烷基部分、 可選取代的亞乙基（ethylenyl)部分、-C = C_或可選取代的苯基部分，其中C1-20亞烷基、 C1-20雜亞烷基或亞乙基部分可以攜帶一個(gè)或多個(gè)取代基，其選自鹵素或-0R，其中R可以表 示Η或C1-6烷基，并且苯基部分可以攜帶一個(gè)或多個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷 基、-Ν〇2、-CN、異氰基、-0R P、-Ν (Rp) 2，其中Rp每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示Η或C1 -6烷基。
[0082] 有利地，當(dāng)連接基具有結(jié)構(gòu)^R^L-R2-*時(shí)，被連接到連接基^R^L-R 2-*的在材料 框架中的子集的金屬原子表示在本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物材料中存在至少30%的金 屬原子。
[0083] 在本文件中，多孔有機(jī)金屬氧化物材料將被說(shuō)成是"至少30%摻雜的"。如在本文 中所使用的，基于在多孔有機(jī)金屬氧化物材料中的金屬中心的％來(lái)計(jì)算在"X%摻雜的"表 述中的"X"，其中上述多孔有機(jī)金屬氧化物材料來(lái)自起始材料(XhMi-RlL-R^MdXh，其用 來(lái)合成根據(jù)本發(fā)明的有機(jī)金屬氧化物材料。這種摻雜％還反映在有機(jī)金屬氧化物材料中響 應(yīng)可斷裂共價(jià)鍵L的含量。摻雜％越高，則在多孔有機(jī)金屬氧化物中連接基L的含量越高，以 及導(dǎo)致的有機(jī)金屬氧化物材料經(jīng)受完全的結(jié)構(gòu)斷裂的能力越大，從而適合于預(yù)期應(yīng)用。
[0084] 同樣，當(dāng)連接基具有結(jié)構(gòu) 時(shí)，如在 V舉. 本文中所使用的，基于在多孔有機(jī)金屬氧化物材料中金屬中心的％來(lái)計(jì)算在"X% 摻雜的"表述中的"X"，其中上述多孔有機(jī)金屬氧化物材料來(lái)自起始材料
其用來(lái)合成根據(jù)本發(fā)明的有機(jī)金屬 氧化物材料。這種摻雜％還反映了在有機(jī)金屬氧化物材料中生物聚合物/可生物降解聚合 衫
的響應(yīng)可斷裂片段的含量。摻雜％越高，則在多 孔有機(jī)金屬氧化物中連接3
Λ的含量越高，以及導(dǎo)致 的有機(jī)金屬氧化物材料經(jīng)受完全的結(jié)構(gòu)斷裂的能力越大，從而適合于預(yù)期應(yīng)用。
[0085] 有利地，當(dāng)連接基具有結(jié)構(gòu)^f-L-R2-*時(shí)，在材料框架中被連接到連接基^RlL- R2-*的子集的金屬原子可以是在本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物材料中存在的金屬原子的 30%至100 %。例如，在材料框架中被連接到連接基^f-L-R2-*的金屬原子的子集可以是在 本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物材料中存在的金屬原子的30%至100 %、30 %至90 %、30 %至 80 %、30 %至70 %、30 %至60 %、30 %至50 %、30 %至40 %。多孔有機(jī)金屬氧化物材料的最終 摻雜％將取決于在材料的合成中使用的起始材料(XhMrRlL-f-MdXh與M(XA)4的相應(yīng)摩 爾比率(參見(jiàn)處理合成工藝的部分，在本文獻(xiàn)中的后面部分）。當(dāng)在材料的制備中沒(méi)有使用Μ (ΧΑ)4時(shí)，將達(dá)到100%的摻雜（即，僅(XhMrRlL-f-MKXh用作金屬源）。
[0086] 有利地，對(duì)于多孔有機(jī)金屬氧化物材料的更慢和更加受控的可崩解性/可降解性， 在材料框架中被連接到連接基*-R 1-L-R2-*的金屬原子的子集可以是在較低范圍％，例如 30 %至35 %、30 %至40 %、30 %至45 %、30 %至50 %的在本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物材料 中存在的金屬原子。有利地，在材料框架中被連接到連接基^RlL-R2-*的金屬原子的子集 可以為30 %至40 %，優(yōu)選約30 %。
[0087] 有利地，對(duì)于多孔有機(jī)金屬氧化物材料的更快的可崩解性/可降解性，在材料框架 中被連接到連接基^-Ri-L-R2-*的金屬原子的子集可以是在較高范圍％，例如55%至60%、 55% 至 65%、55%至70%、55%至75%、55%至80%、55%至85%、55%至90%、55%至95%、 55 %至100 %的在本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物材料中存在的金屬原子。
[0088] 有利地，當(dāng)連接基具有
結(jié)構(gòu)時(shí)，在材料框架 中被連接到所述連接基的金屬原子的子集可以表示在本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物材料 中存在的金屬原子的100%。換言之，在這種情況下，在本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物材料 中的所有金屬原子來(lái)自起始材料
其用 于制備有機(jī)金屬氧化物材料。然而，這不是要求，并且可以以和上文針對(duì)連接基★-RlL-R2-* 所描述的相同方式來(lái)調(diào)節(jié)在材料框架中連接基 含量。
[0089] 因此，有利地，當(dāng)連接基具有結(jié)構(gòu)
時(shí)，在材料 框架中分別被連接到連接基
#的金屬原子的子集可 以為在本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物材料中存在的金屬原子的5 %至100 %的范圍。例如， 在材料框架中分別被連接到連接基 Λ的金屬原子的子 集可以為在本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物材料中存在的金屬原子的5%至100%、5%至90 %、 5% 至 80%、5%至70%、5%至60%、5%至50%、5%至40%、5%至30%、5%至20%、5%至10% 的范圍。有利地，在材料框架中分別被連接到連接基
的金屬原子的子集可以為在本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物材料中存在的金屬原子的10% 至 100%、10%至90%、10%至80%、10%至70%、10%至60%、10%至50%、10%至40%、 10 %至30 %、10 %至20 %的范圍。有利地，在材料框架中分別被連接到連接基
^勺金屬原子的子集可以為在本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬 氺 氧化物材料中存在的金屬原子的20%至100%、20%至90%、20%至80%、20%至70%、20% 至60 %、20 %至50 %、20 %至40 %、20 %至30 %的范圍。有利地，在材料框架中分別被連接到連 接基
>的金屬原子的子集可以為在本發(fā)明的多孔有機(jī) 金屬氧化物材料中存在的金屬原子的30 %至100 %、30 %至90 %、30%至80%、30%至70%、 30 %至60 %、30 %至50 %、30 %至40 %的范圍。多孔有機(jī)金屬氧化物材料的最終摻雜％將取決于 在材料合成中分別使用的起始材料與Μ(ΧΑ)4的
相應(yīng)摩爾比率(參見(jiàn)處理合成工藝的部分，在本文件中的后面部分)。當(dāng)在材料的制備中沒(méi)有使用 Μ(ΧΑ)4時(shí)，將達(dá)到100 %的摻雜(即，僅
用作 金屬源）。
[0090]有利地，對(duì)于更慢和更加受控的多孔有機(jī)金屬氧化物材料的可崩解性/可降解性，在 材料框架中分別連接到連接基
1的金屬原子的子集可 以是在較低％范圍，例如5%至10%、5%至15%、5%至20%、5%至25%、5%至30%、5%至35%、 5 %至35 %、5 %至40 %、5 %至45 %、5 %至50 %的在本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物材料中存在的 金屬原子。有利地，在材料框架中分別連接到連接基 金屬原子的子集可以為30%至35%、30%至35%、30%全40%、30%全45%、30%全50%，優(yōu) 選30 %至40 %，優(yōu)選約30 %。
[0091] 有利地，對(duì)于多孔有機(jī)金屬氧化物材料的更快的可崩解性/可降解性，在材料框架中 分別連接到連接基
的金屬原子的子集可以是在較 高％范圍內(nèi)，例如55%至60%、55%至65%、55%至70%、55%至75%、55%至80%、55%至85%、 55%至90%、55%至95%、55%至100%的在本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物材料中存在的金屬
原子。有利地，在材料框架中分別連接到連接基 丨勺 金屬原子的子集可以是100%。
[0092] 在所有情況下，在多孔有機(jī)金屬氧化物材料中連接基iRi-L-R2-*、
勺高含量賦予產(chǎn)生的材料經(jīng)受完全的結(jié)構(gòu)斷裂的 能力。因此，相比于在本領(lǐng)域中已知的其它相關(guān)材料，在施加合適的刺激之后，獲得的多孔 有機(jī)金屬氧化物材料表現(xiàn)出增強(qiáng)的可生物降解性，從而導(dǎo)致更小的、更容易地可水解的以 及因此而較少有害的片段。
[0093] 有利地，生物聚合物/可生物降解聚合物的片段可以是低聚物（即，m可以為2至 20)、中等大小片段（即，m可以為20至1000)或大片段（即，m可以達(dá)到數(shù)千，例如它可以為 1000至10000的范圍）。
[0094] 有利地，在連接基^-I^-L-R2-*或
：中，R1和R 2每次出現(xiàn)可以 是相同的。
[0095] 有利地，在連接基
h R1每次出現(xiàn)可以是相同的。
[0096] 有利地，在連接基iRlL-R2-*中，R1和R2可以是任何有機(jī)基團(tuán)，其來(lái)自適用于溶 膠-凝膠化學(xué)的任何可商購(gòu)的甲硅烷基化衍生物。例如，R 1和R2可以獨(dú)立地表示-(^2-、_ (CH2 ) 2_、_ ( CH2 ) 3_、_ ( CH2 ) 4_或苯基。
[0097] 有利地，R1和R2可以是相同的并且可以各自表不-CH2-、- (CH2)2_、_(CH2)3_、_ (CH2)4_或苯基。
[0098]有利地，金屬選自Si-、Ti_或Zr或它們的混合物，以及根據(jù)本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬 氧化物材料是Si-基(based)、Ti-基和/或Zr-基多孔有機(jī)金屬氧化物材料。在這樣的背景 下，表述"和/或"是指，多孔有機(jī)金屬氧化物材料可以：
[0099]-僅含有Si作為金屬，
[0100] -僅含有Ti作為金屬，
[0101] -僅含有Zr作為金屬，或者
[0102] 是混合金屬有機(jī)金屬氧化物材料，其包含Si、Ti或Zr的至少兩種的任何組合作為 框架中的金屬。
[0103] 有利地，根據(jù)本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物材料可以：
[0104] -含有90.0-100%的Si作為金屬（％，基于在框架中可用的金屬位點(diǎn)的數(shù)目），其余 金屬位點(diǎn)可以是Ti或Zr;
[0105] -含有90.0-100%的Ti作為金屬（％，基于在框架中可用金屬位點(diǎn)的數(shù)目），其余金 屬位點(diǎn)可以是Ti或Zr;或
[0106] -含有90.0-100 %的Zr作為金屬（％，基于在框架中可用金屬位點(diǎn)的數(shù)目），其余金 屬位點(diǎn)可以是Ti或Zr。
[0107] 有利地，根據(jù)本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物材料可以是Si-Ti混合金屬有機(jī)金屬 氧化物材料，其含有0.1-50.0%的Si和0.1-50.0%的Ti，其中Si和Ti的總和％相加為框架 中的可用金屬位點(diǎn)數(shù)目的100%。例如，根據(jù)本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物材料可以是Si-基多孔有機(jī)金屬氧化物材料，其摻雜有〇 .1至10.0%的Ti(%，基于在框架中可用金屬位點(diǎn) 的數(shù)目）。
[0108] 有利地，根據(jù)本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物材料可以是混合金屬，M-基多孔有機(jī) 金屬氧化物材料，其中Μ可以是Si或Ti，其含有至少80.0%，優(yōu)選至少85.0%，優(yōu)選至少 90.0%。優(yōu)選至少95.0%，優(yōu)選至少95.5%，優(yōu)選至少99.9%的Si或Ti ( %，基于框架中可用 金屬位點(diǎn)的數(shù)目），其余金屬位點(diǎn)是Si、Ti和/或Zr。
[0109] 有利地，當(dāng)施加外部信號(hào)/刺激(例如，pH的變化(增加或降低），氧化還原電位的變 化，存在的UV光或近紅外光、酶促分解、溫度變化等）時(shí)，可以適當(dāng)選擇R 1和R2上的取代基以 促進(jìn)響應(yīng)可斷裂連接基L的斷裂。例如，可以基于取代基的吸電子或供電子性能來(lái)選擇在R 1 和R2上的取代基，以促進(jìn)連接基部分的斷裂。例如，為了說(shuō)明的目的，當(dāng)L可以是亞胺鍵并且 心和/或辦可以是苯基基團(tuán)時(shí)，苯基基團(tuán)可以攜帶硝基以使得亞胺鍵更具反應(yīng)性（即，在施加 適宜刺激之后，更多地響應(yīng)斷裂(cleavage))。
[0110] 本發(fā)明的一個(gè)有利方面在于簡(jiǎn)單且令人信服的基本構(gòu)思：即前體，其具有以下結(jié) 構(gòu)之一：
[0111] (X)3Mi-R1-L-R2-M 2(X
其中 八、1^1、1?2和111是如上述所定義的，以及沁和12獨(dú)立地表示5丨、11或2^該前體經(jīng)由溶膠-凝膠 化學(xué)，被化學(xué)插入多孔有機(jī)金屬氧化物材料框架內(nèi)。有利地，所述前體(XhMi-RLL-R2-]^ (X) 3引入于多孔有機(jī)金屬氧化物材料框架，使得在材料框架中被連接到連接基^R^L-R2-* 的金屬原子的子集是在本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物材料中存在的金屬原子的至少30%。 換言之，在多孔有機(jī)金屬氧化物材料框架中至少30%的金屬中心來(lái)自前體(XhM^RlL-R 2- M2(X)3( 即，MdPM2占有機(jī)金屬氧化物材料中至少30 %的金屬中心）。有利地，將所述前體
入多孔有機(jī)金屬氧化物材料框架，使得 在材料框架中分別被連接到連接基
1 勺金屬原子的子集是在本 發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物材料中存在的金屬原子的至少5%。換言之，在多孔有機(jī)金屬氧 化物材料框架中的金屬中心的至少5 %來(lái)自前體 (即，MjPM2占在有機(jī)金屬氧化物材料中的金屬中心的至少5% )。
[0112] 在上述中，X可以表示可水解的基團(tuán)或不可水解的基團(tuán)，條件是，在此和此每次出現(xiàn) 時(shí)，X的至少一次出現(xiàn)表示可水解基團(tuán)。
[0113] 當(dāng)X表示可水解基團(tuán)時(shí)，它可以選自C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、鹵素或氨基部分。有 利地，當(dāng)X表示可水解基團(tuán)時(shí)，X可以表示Cl、-OMe、-OEt、-OiPr或-OtBu。
[0114] 當(dāng)X表示不可水解基團(tuán)時(shí)，它可以選自可選取代的C1-20烷基、C2-20烯基或C2-20 炔基部分、可選取代的C1-20雜烷基、C2-20雜炔基或C2-20雜炔基部分或可選取代的苯基部 分，其中在苯基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基部分上的取代基可以獨(dú)立地選 自鹵素、-N0 2、-CN、異氰基、C1-6烷氧基、環(huán)氧乙烷(oxirane)/環(huán)氧化物部分、-N(R)2,其中R 每次出現(xiàn)獨(dú)立地選自Η或C1-6烷基。
[0115] 有利地，當(dāng)X表示不可水解基團(tuán)時(shí)，X可以表示C1-6烷基或C2-6烯基;優(yōu)選-Me、_Et 或-CH=CH2;最優(yōu)選-Me或-Et。
[0116] 在多孔有機(jī)金屬氧化物材料本身的合成過(guò)程中，將響應(yīng)可斷裂連接基插入多孔金 屬氧化物框架內(nèi)，如果不制備所要求的(X) sMi-RlL-P-ifc (X) 3;
濟(jì)體，則不需要另外的步驟，其還 可以原位進(jìn)彳丁。隨后，重要的是選擇正確的(X) sMi-Ri-L-R2-]^ (X) 3;
濟(jì)體，以獲得在最終的操作環(huán)境 中的所期望的自毀行為。
[0117] 在含有連接基iRlL-R2-*的有機(jī)金屬氧化物材料的情況下，用于合成的（XhMi-RlL-P-MXXh/MUAh前體的比率也是重要的，因?yàn)樗_定了摻雜％(以及因此在材料內(nèi)的 響應(yīng)可斷裂連接基L的比率），并因而確定了在施加適宜刺激之后多孔有機(jī)金屬氧化物材料 崩解的能力。有利地，在含有連接基^RlL-R 2-*的有機(jī)金屬氧化物材料的情況下，最少30 % 的在有機(jī)金屬氧化物材料中存在的全部金屬原子應(yīng)來(lái)自（XhMi-RlL-P-MXXh連接基。由 于(XhMi-RlL-P-MdXh是二價(jià)（即，由于這種前體含有兩個(gè)金屬原子/可斷裂鍵L)，所以Ml 和M2表示30 %的獲得的有機(jī)金屬氧化物材料中的金屬中心（即，30 %摻雜）。如果考慮連接 基的響應(yīng)可斷裂的部分(L)，則這對(duì)應(yīng)于15%摩爾比率，因?yàn)閷?duì)于每個(gè)此和跑組，僅一個(gè)L是 相關(guān)的。對(duì)于100%的摻雜，（XhMi-RlL-f-MKXh可以用作金屬的唯一來(lái)源（即，不使用Μ (ΧΑ)4)。
[0118] 下表1Α描述了當(dāng)量(XhMi-RlL-^-MdXh/MUA^的示例性比率，以達(dá)到所期望的 摻雜％ (其是至少30%)。
[0119] 表 1A
[0120]
[0121] +當(dāng)量根據(jù)最終有機(jī)金屬氧化物材料中由^起始材料弓丨 入的金屬原子(Μι和M2)來(lái)表不。
[0122] tt當(dāng)量根據(jù)最終有機(jī)金屬氧化物材料中由^起始材料(XhMi-RlL-P-MXXh引 入的響應(yīng)可斷裂鍵L來(lái)表示。
[0123] 可以調(diào)節(jié)反應(yīng)條件，其取決于使用的當(dāng)量比⑴^-RlL-f-MKXh/MUAh。依據(jù)有 機(jī)金屬氧化物化學(xué)領(lǐng)域中的一般知識(shí)，從業(yè)者將容易知道如何調(diào)節(jié)適宜的反應(yīng)條件，例如 用來(lái)進(jìn)行反應(yīng)的溶劑的類(lèi)型，其取決于所選的⑴sMi-RlL-f-MKXh和M(X A)4的各自的溶解 度。
[0124] 同樣對(duì)于
下表1B和表1C分別 描述了當(dāng)量
t的示例 性比率，以達(dá)到所期望的摻雜％ (其是至少5% ):
[0125] ^1B
[0126]
[0127] +當(dāng)量根據(jù)在最終有機(jī)金屬氧化物材料中由起始材丨
卩入的金屬原 子(Μι)來(lái)表不。
[0128] 表1C
[0129]
[0130] 當(dāng)量根據(jù)在最終有機(jī)金屬氧化物材料中由二價(jià)起始材料
引入的金屬原子(Μι和M2)來(lái)表不。
[0131] 有利地，多孔有機(jī)金屬氧化物材料可以是雜化材料。有機(jī)部分iV-L-R2-*、
的存在天然賦予材料的雜化的有機(jī)/無(wú)機(jī)特性。然 而，通過(guò)本領(lǐng)域已知的常規(guī)溶膠-凝膠化學(xué)方法可以將其它有機(jī)部分引入多孔有機(jī)金屬氧 化物材料。例如，使用R3-M(R4)3前體，其中Μ是Si、Ti或Zr; R3是經(jīng)由碳原子結(jié)合至Μ的不可水 解的有機(jī)部分，以及R4每次出現(xiàn)獨(dú)立地是可水解基團(tuán)。"不可水解的有機(jī)部分"是指這樣的 有機(jī)部分，該有機(jī)部分在在導(dǎo)致多孔有機(jī)金屬氧化物框架材料的溶膠-凝膠過(guò)程中并不從 金屬Μ斷裂。反過(guò)來(lái)，"可水解基團(tuán)"是指這樣的基團(tuán)，該基團(tuán)在導(dǎo)致多孔有機(jī)金屬氧化物框 架材料的溶膠-凝膠過(guò)程中被水解(從金屬Μ斷裂）。通常，R 4可以是C1-6烷氧基、C1-6酰氧 基、鹵素或氨基。R3可以是可選取代的C1-20烷基、C2-20烯基或C2-20炔基部分、可選取代的 C1-20雜烷基、C2-20雜炔基或C2-20雜炔基部分或可選取代的苯基部分。有利地，R3可以攜 帶這樣的取代基，其允許有機(jī)金屬氧化物材料的進(jìn)一步官能化，或者具有賦予所期望的特 性的官能度。例如，在苯基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基部分上的取代基可以 獨(dú)立地選自鹵素、-N0 2、-CN、異氰基、C1-6烷氧基、環(huán)氧乙烷/環(huán)氧化物部分，-N(R)2,其中R每 次出現(xiàn)獨(dú)立地選自Η或C1-6烷基。有機(jī)/無(wú)機(jī)雜化Si-基、Ti-基和Zr-基多孔有機(jī)金屬氧化物 框架材料以及它們的制備在文獻(xiàn)中是眾所周知的。（參見(jiàn)，例如(a)關(guān)于Si-基材料[11]; (b) 關(guān)于Ti-基材料[12]; (c)關(guān)于Zr-基材料[13])。通過(guò)在溶膠-凝膠合成方法中使用上面及此 處所定義的(XhMi-RlL-P-MdXh前體，這些方法可以容易地適合于目前的雜化多孔有機(jī) 金屬氧化物材料。
[0132] 根據(jù)本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物材料可以是任何形式已知用于常規(guī)多孔雜化 或純粹無(wú)機(jī)Si-基、Ti-基或Zr-基金屬氧化物框架材料。例如，根據(jù)本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬 氧化物材料可以是以下的形式:單片(整塊，monolith)、膜(薄膜或厚膜）、粉末、納米顆粒或 球形、立方形、圓柱形或盤(pán)狀顆粒。
[0133] 有利地，多孔有機(jī)金屬氧化物材料可以具有納米顆粒的形式。例如，根據(jù)本發(fā)明的 多孔材料可以具有1至1000納米的顆粒直徑，優(yōu)選1至500nm，優(yōu)選1至250nm，優(yōu)選1至100nm， 1至50nm，優(yōu)選1至20nm。有利地，多孔有機(jī)金屬氧化物材料可以是納米顆粒的形式，顆粒直 徑為20-100nm，例如約20nm，例如約100nm?？梢哉{(diào)節(jié)顆粒直徑，其取決于反應(yīng)條件參數(shù)，如 反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、使用的堿(氫氧化銨，NaOH，…）、有機(jī)溶劑(例如，EtOH)的用量。從業(yè)者 可以采用來(lái)自用于介孔有機(jī)金屬氧化物化學(xué)的一般合成方法的知識(shí)來(lái)精細(xì)調(diào)節(jié)適合于所 期望的顆粒直徑的適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件。
[0134] 有利地，多孔有機(jī)金屬氧化物材料可以是分散在溶劑中的納米顆粒的形式。上述 溶劑可以是在材料合成中所使用的溶劑。
[0135] 有利地，多孔有機(jī)金屬氧化物材料可以是粉末的形式。
[0136] 有利地，多孔有機(jī)金屬氧化物材料可以是膜的形式。例如，它可以是薄膜的形式。
[0137] 有利地，多孔有機(jī)金屬氧化物材料可以是介孔的、微孔的、大孔的或混合介孔-大 孔的，優(yōu)選介孔的。
[0138] 有利地，本發(fā)明的多孔可崩解的有機(jī)金屬氧化物材料優(yōu)選具有孔的尺寸范圍為約 1至約1，〇〇〇nm，優(yōu)選1至500nm，更優(yōu)選1至250nm，甚至更優(yōu)選1至100nm，最優(yōu)選1至50nm。這 些孔可以是非常有序的并具有均勻尺寸，但這不是本發(fā)明的要求。當(dāng)然，當(dāng)多孔有機(jī)金屬氧 化物材料具有納米顆粒的形式時(shí)，如上所述，孔徑將按比例小于顆粒尺寸。
[0139] 有利地，L可以是任何部分，其含有響應(yīng)可斷裂共價(jià)鍵(在暴露于確定的刺激之后 其可以斷裂），或生物化合物(蛋白質(zhì)、碳水化合物等)或可生物降解的合成聚合物的響應(yīng)可 斷裂片段，其能夠經(jīng)歷降解(例如，酶促降解)或超分子組裝(非共價(jià)鍵）。有利地，當(dāng)連接基 具有結(jié)構(gòu)★-f-L-R 2-*時(shí)，L可以表示響應(yīng)可斷裂的共價(jià)鍵，其選自：
[0140]
[0141] 優(yōu)選地，當(dāng)連接基具有結(jié)構(gòu)^f-L-R2-*時(shí)，L可以表示響應(yīng)可斷裂的共價(jià)鍵，其選 自二硫化物、亞胺、酰胺、酯、脲或硫脲。
[0142] 有利地，連接基可表示選自多糖、多肽(例如，聚賴(lài)氨酸)、多核苷酸(例如，DNA或RNA片 段)和合成的可生物降解的聚乙二醇或聚交酯(聚丙交酯，polylactide)聚合物的生物聚合物/ 可生物降解聚合物的響應(yīng)可斷裂片段，并且連接基具有結(jié)構(gòu)
[0143] 有利地，當(dāng)連接基具有結(jié)構(gòu)
[0144] -A可以表示碳水化合物單體以及連接基可以源自天然多糖，如纖維素、直鏈淀粉、 右旋糖酐等，或天然或合成寡糖；
[0145] -A可以表示肽單體(氨基酸殘基）以及連接基可以源自天然存在的蛋白質(zhì)或多肽 (例如，聚賴(lài)氨酸)或合成多肽；
[0146] -A可以表示多核苷酸以及連接基可以源自RNA或DNA片段。
[0147] 可以理解的是，具有結(jié)構(gòu)
_的連接基可以是 均聚物片段（即，A每次出現(xiàn)是相同的），或共聚物片段（即，并不是A的所有出現(xiàn)是相同的）。 此外
可表示嵌段共聚物的片段（即，單體A1的ml相 鄰出現(xiàn)，接著單體A2的m2相鄰出現(xiàn)等），或聚合物片段，其中不同的單體隨機(jī)分布的。
[0148] 可以通過(guò)在前體聚合物片
?的單體A上存在的反應(yīng)性官能團(tuán)（例如， 羥基、氨基等)與有機(jī)硅烷部分的反來(lái)獲得連接3
其中Α.πκΜ1、!?1和X 是如上述所定義的，以及XB表示不可水解基團(tuán)，其攜帶能夠與在A上存在的所述反應(yīng)性官能 團(tuán)形成共價(jià)鍵的適宜官能團(tuán)。并不是A的所有出現(xiàn)都可以最終會(huì)被官能化，其取決于摩爾比 率xB-RYUkm。例如，當(dāng)xB-RYUknKK小于等摩爾比率)時(shí)，單體A可以被隨機(jī)官能化， 官能化單體A的分布部分受控于xB-RMUh的位阻，以及蘭i多于一種類(lèi)型的 單體組成時(shí)受控于A的特性(類(lèi)型）。
[0149] 當(dāng)連接基
上的單體A并不都相同時(shí)（例如，它含有兩種類(lèi)型的單體，Ai 和A2)，通過(guò)適當(dāng)選擇XB上的反應(yīng)性官能團(tuán)（例如，可以相對(duì)于知選擇性地官能化Μ)，可以相 對(duì)于另一單體選擇性官能化一種類(lèi)型的單體。例如，XB可以表示可選取代的C1-20烷基、C2-20烯基或C2-20炔基部分、可選取代的C1-20雜烷基、C2-20雜炔基或C2-20雜炔基部分或可 選取代的苯基部分，其中苯基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基部分可以獨(dú)立地
攜帶至少一個(gè)官能團(tuán)，其能夠與在前體聚合物片段 的單體A上存在的反應(yīng)性官 能團(tuán)共價(jià)反應(yīng)。
[0150] 作為非限制性實(shí)例：
[0151] -當(dāng)A表示碳水化合物單體時(shí)46可以攜帶反應(yīng)性官能團(tuán)，如鹵素、-C02R、異氰基或 環(huán)氧乙烷/環(huán)氧化物部分，其中R選自Η或C1-6烷基，其可以反應(yīng)與在A上存在的-OH基團(tuán)。例 如，乂 6可以表示
[0152] - (CH2) i-6Rx，優(yōu)選-(CH2) 3RX，其中 Rx 表示鹵素、-NC0 或
[0153]-當(dāng)A表示肽單體(氨基酸殘基)時(shí)4可以攜帶反應(yīng)性官能團(tuán)，如鹵素。-C02H、異氰 基或環(huán)氧乙烷/環(huán)氧化物部分，其可以與在A上存在的-OH或-NH2基團(tuán)反應(yīng)。例如，XB可以表 示-(CH2) ，優(yōu)選-(CH2) 3RX，其中Rx表示鹵素、-NC0或
[0154]-當(dāng)A表示核苷酸單體(核苷酸堿基)時(shí)4可以攜帶反應(yīng)性官能團(tuán)，如鹵素、-C02H、 異氰基或環(huán)氧乙烷/環(huán)氧化物部分，其可以在A上存在的-OH或-NH2基團(tuán)反應(yīng)與。例如，XB可以 表示-(CH2) ，優(yōu)選-(CH2) 3RX，其中Rx表示鹵素 、-NCOg
[0155]同樣，具有結(jié)構(gòu)
"的連接基可以通過(guò)在聚合物前體
I每個(gè)末端處存在的反應(yīng)性官能團(tuán)（例如，羥基、氨基等）與有機(jī)硅烷部分x B-的反應(yīng)來(lái)獲得，其中Α,πκΜ1、!?1和X是如上述所定義的，以及X B表示不可水解基團(tuán)，其 攜帶適宜官能團(tuán)，其能夠與右
彳每個(gè)末端上存在的所述反應(yīng)性官能團(tuán)形成共 價(jià)鍵。
[0156] 作為非限制性實(shí)例：
[0157] -蘭
S示PEG片段時(shí)46可以攜帶反應(yīng)性官能團(tuán)，如鹵素、-C0 2R、異氰基 或環(huán)氧乙烷/環(huán)氧化物部分，其中R選自Η或C1-6烷基，其可以與末端PEG-OH基團(tuán)反應(yīng)。例如， 父6可以表示-(CH2) 1-6RX，優(yōu)選-（CH2) 3RX，其中Rx表示鹵素、-NC0或
[0158] -當(dāng)
示聚交酯片段時(shí)46可以攜帶反應(yīng)性官能團(tuán)，如鹵素、-NH 2、- C02R、異氰基或環(huán)氧乙烷/環(huán)氧化物部分，其中R選自Η或C1-6烷基，其可以與聚交酯片段的 末端-0Η和-C00H基團(tuán)反應(yīng)。
[0159] 有利地，可以通過(guò)任何適宜的方法來(lái)觸發(fā)連接基iV-L-R2-*、

, 1的斷裂/降解。例如，該方法可以是pH的變化(增加或減?。⒀趸?或 還原電位的變化，UV，施加可見(jiàn)光或近紅外光、超聲、電磁輻射，溫度變化，酶促斷裂，DNA結(jié) 合等。下表2給出針對(duì)每種上述類(lèi)型的響應(yīng)可斷裂連接基的斷裂/降解觸發(fā)方式的實(shí)例。
[0160] 表2
[0161]
[0162] 有利地，根據(jù)本友明的多札有機(jī)金屬氧化物材科W以在其札中或在其表_上包貧 至少一種化合物，其取決于多孔有機(jī)金屬氧化物材料的預(yù)期用途。
[0163] 有利地，上述化合物可以是標(biāo)記和/或美容或藥學(xué)活性要素(principle)。有利地， 上述標(biāo)記可以選自造影劑、示蹤劑、放射性標(biāo)記物、熒光標(biāo)記物、磷光標(biāo)記物、磁共振成像劑 或正電子發(fā)射斷層顯像劑，如芘、羅丹明、IR783、Gd-EDTA或 64Cu-EDTA。
[0164] 有利地，標(biāo)記物可以是任何商業(yè)染料。例如，它可以是熒光分子，其選自羅丹明、熒 光素、熒光素酶、含芘標(biāo)記物、氨基吡咯烷基-7-硝基苯并呋咱(nitrobenzofurazan)或吲哚 酞菁綠顏料(ICG)用于NIR發(fā)光。
[0165] 2)合成概述：
[0166] 在又一方面，提供了這樣的方法，用于生產(chǎn)新的類(lèi)型的納米復(fù)合材料，所謂的可崩 解雜化多孔有機(jī)金屬氧化物、可崩解混合微孔和大孔有機(jī)金屬氧化物或可崩解混合介孔-大孔金屬氧化物（統(tǒng)稱(chēng)為"DHM0"）。這種新的類(lèi)型的材料包含多孔有機(jī)金屬氧化物框架系 統(tǒng)，在其框架中，經(jīng)由常規(guī)的溶膠-凝膠化學(xué)，已經(jīng)化學(xué)插入一種前體，其具有以下結(jié)構(gòu)之 -：(X)3Mi-R1-L-R2-M2(X)3
其中 A、L、 1^、1?2和111是如上述所定義的，以及％和跑獨(dú)立地表示3丨、1^或2^無(wú)機(jī)和有機(jī)化學(xué)結(jié)構(gòu)與這 種規(guī)模的孔隙率和表面的獨(dú)特常組合，連同增強(qiáng)的可降解性，提示DHM0的多種用途，如但不 限于化學(xué)品和藥物、油墨的受控釋放和攝取，用于傳感、診斷、生物測(cè)定、美容（化妝， cosmetics)、催化的它們的用途，以及本領(lǐng)域中已知的基于多孔Si-、Ti-和/或Zr-基的有機(jī) 金屬氧化物材料的任何用途。
[0167] 因此，在一方面，提供了用于合成可崩解混合介孔有機(jī)金屬氧化物材料(DHM0)的 方法，其中在多孔材料本身框架中，借助于響應(yīng)可斷裂連接基(如本文所定義的），通過(guò)共價(jià) 弓丨入預(yù)選擇的前體(一般結(jié)構(gòu)為(XhMi-RlL-f-MdXh;
,因此，獲得的DHM0具有多孔框 架并在旨在在其中發(fā)揮其活性的環(huán)境中表現(xiàn)出受控的自毀行為。受控的自毀行為是這樣的 特性，其提供上述多孔系統(tǒng)的重要應(yīng)用的多種途徑:從醫(yī)療到美容到催化和純化。
[0168] 從業(yè)者具有用來(lái)借鑒的多孔有機(jī)金屬氧化物材料化學(xué)的完善文獻(xiàn)，以及本文所含 信息，用于指導(dǎo)合成策略、保護(hù)基團(tuán)、以及可用于合成本發(fā)明的可崩解材料的其它材料和方 法。
[0169] 一般合成方法
[0170]有利地，方法(方法1)可以包括以下步驟：
[0171 ] a)通過(guò)混合合適的表面活性劑和水性溶劑產(chǎn)生超分子模板；
[0172] b)在水性溶劑中，在堿性條件下，添加前體M(XA)4和具有結(jié)構(gòu)（XhMi-RlL-I^-Ms (X)3
的選擇的前體的混合物；從而用 通過(guò)金屬醇鹽(金屬烷氧化物，metal alkoxide)的水解縮合所獲得的有機(jī)金屬氧化物溶 膠-凝膠混合物來(lái)涂覆超分子模板;以及
[0173] c)除去超分子模板，從而產(chǎn)生包含金屬-氧鍵多孔三維框架的多孔有機(jī)金屬氧化 物材料，其中在材料框架中的至少子集的金屬原子通過(guò)具有以下結(jié)構(gòu)之一的連接基4-R 1-
L-R2-* A被連接到在框架中的至少另一金屬原子， *
[0174] 其中：
[0175] *每次出現(xiàn)表示在材料框架中與金屬原子的連接點(diǎn)；
[0176] A表示生物聚合物/可生物降解聚合物的響應(yīng)可斷裂片段的單體；
[0177] m是2至10000的整數(shù)以及m表示在生物聚合物/可生物降解聚合物的片段中單體的 數(shù)目；
[0178] Μ以及施和此每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示選自Si、Ti和Zr的金屬；
[0179] X和XA每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示可水解或不可水解的基團(tuán)，條件是，在前體M(XA)4中，在 MjPM2每次出現(xiàn)時(shí)，X的至少一次出現(xiàn)表示可水解基團(tuán)以及XA的至少兩次出現(xiàn)獨(dú)立地表示可 水解基團(tuán)；其中（i)當(dāng)X或X A表示不可水解基團(tuán)時(shí)，它可以選自可選取代的C1-20烷基、C2-20 烯基或C2-20炔基部分、可選取代的C1-20雜烷基、C2-20雜炔基或C2-20雜炔基部分或可選 取代的苯基部分，其中在苯基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基部分上的取代基 可以獨(dú)立地選自鹵素、-N0 2、-CN、異氰基、C1-6烷氧基、環(huán)氧乙烷/環(huán)氧化物部分、-N(R)2,其 中R每次出現(xiàn)獨(dú)立地選自Η或C1-6烷基；以及（i i)當(dāng)X或XA表示可水解基團(tuán)時(shí)，它可以選自 C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、鹵素或氨基部分；
[0180] L表示響應(yīng)可斷裂共價(jià)鍵;以及
[0181] R1和R2獨(dú)立地表示可選取代的C1-20亞烷基部分、可選取代的C1-20雜亞烷基部分、 可選取代的亞乙基部分、-C=C-或可選取代的苯基部分，其中C1-20亞烷基、C1-20雜亞烷基 或亞乙基部分可以攜帶一個(gè)或多個(gè)取代基，其選自鹵素或-0R，其中R可以表示Η或C1-6烷 基，以及苯基部分可以攜帶一個(gè)或多個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基、-N0 2、-CN、異 氰基、-0RP、-N (Rp) 2，其中Rp每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示Η或C1 -6烷基。
[0182] 有利地，可以使用最少30%摩爾比率(基于金屬中心、）的⑴至 70%的M(XA)4前體。由于(XhMi-RlL-f-MdXh是二價(jià)（即，由于此前體含有兩個(gè)金屬原子/ 可斷裂鍵L)，所以比率0.15當(dāng)量(XhMi-f-L-^-MdXh/O.TO當(dāng)量M(X A)4是指％和跑代表在 獲得的的有機(jī)金屬氧化物材料中30%的金屬中心（即，30%摻雜）。對(duì)于100%的摻雜，（X) 可以用作唯一的金屬源（即，不使用M(XA)4)。對(duì)于為達(dá)到》30%的各種摻 雜％的當(dāng)量(XhMi-RlL-f-MdXh/MUAh，的示例性比率，見(jiàn)表1A。
[0183] 有利地，可以使用最少5%摩爾比率（基于金屬中心）的
^
;至95%的M(XA)4前體。見(jiàn)表1B和1C。
[0184] 有利地，對(duì)于100 %摻雜的多孔有機(jī)金屬氧化物材料，方法(方法2)可以包括以下 步驟：
[0185] a)通過(guò)混合合適的表面活性劑他水性溶劑來(lái)產(chǎn)生超分子模板；
[0186] b)在堿性條件下，在水性溶劑中，添加具有結(jié)構(gòu)：（X) (X)3;
的選定的前體;從而用通過(guò)金屬醇鹽的 水解縮合所獲得的有機(jī)金屬氧化物溶膠-凝膠混合物來(lái)涂覆超分子模板;以及
[0187] c)除去超分子模板，從而產(chǎn)生包含金屬-氧鍵的多孔三維框架的多孔有機(jī)金屬氧 化物材料，其中，通過(guò)具有以下結(jié)構(gòu)之一的連接基，在材料框架中至少子集的金屬原子被連 接至框架中的至少另一金屬原子：
[0188] ^-R^L-R2-^
[0189] 其中：
[0190 ] *每次出現(xiàn)表示在材料的框架中與金屬原子的連接點(diǎn)；
[0191] A表示生物聚合物/可生物降解聚合物的響應(yīng)可斷裂片段的單體；
[0192] m是2至10000的整數(shù)以及m表示在生物聚合物/可生物降解聚合物的片段中單體的 數(shù)目；
[0193] Mdmfc每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示選自Si、Ti和Zr的金屬；
[0194] X每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示可水解或不可水解的基團(tuán)，條件是，在％和跑每次出現(xiàn)時(shí)，X 的至少一次出現(xiàn)表示可水解基團(tuán)；其中（i)當(dāng)X表示不可水解基團(tuán)時(shí)。它可以選自可選取代 的C1-20烷基、C2-20烯基或C2-20炔基部分、可選取代的C1-20雜烷基、C2-20雜炔基或C2-20 雜炔基部分，或者可選取代的苯基部分，其中在苯基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜 炔基部分上的取代基可以獨(dú)立地選自鹵素、-N0 2、-CN、異氰基、C1-6烷氧基、環(huán)氧乙烷/環(huán)氧 化物部分、-N(R)2，其中R每次出現(xiàn)獨(dú)立地選自Η或C1-6烷基；以及（ii)當(dāng)X表示可水解基團(tuán) 時(shí)，它可以選自C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、鹵素或氨基部分；
[0195] L表示響應(yīng)可斷裂共價(jià)鍵;以及
[0196] R1和R2獨(dú)立地表示可選取代的C1-20亞烷基部分、可選取代的C1-20雜亞烷基部分、 可選取代的亞乙基部分、-C=C-或可選取代的苯基部分，其中C1-20亞烷基、C1-20雜亞烷基 或亞乙基部分可以攜帶一個(gè)或多個(gè)取代基，其選自鹵素或-0R，其中R可以表示Η或C1-6烷 基，以及苯基部分可以攜帶一個(gè)或多個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基、-N0 2、-CN、異 氰基、-0RP、-N (Rp) 2，其中Rp每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示Η或C1 -6烷基。
[0197] 有利地，對(duì)于方法1和2,超分子模板可以由本領(lǐng)域中已知的任何合適的表面活性 劑組成，以用于多孔有機(jī)金屬氧化物材料的制備。例如，在非限制性的示例性實(shí)施方式中， 超分子模板可以形成自合適的離子或非離子表面活性劑分子的自聚集的棒狀膠束(rodshaped micelle) 〇
[0198] 在為避免不必要的重復(fù)的努力中，以及為簡(jiǎn)要的目的，上文在部分1)中相對(duì)于變量M、 11、]\12^、111、1?1、1?2、1^、父、前體(父)3]?1-1?1-1^-1?2-12(父)3 ; 以及連接基^RlL-R2-*
所描述的每個(gè)變量和實(shí)施 方式經(jīng)必要修改(mutadis mutandis)適用于以上剛剛描述的合成方法。
[0199] 將可以理解的是，本文描述的示例性的響應(yīng)可斷裂連接基是用于說(shuō)明目的并且不 以任何方式意在限制本發(fā)明的范圍。還可以使用基于同樣概念的其它響應(yīng)可斷裂連接基。 讀者將會(huì)知道如何適應(yīng)本文描述的教導(dǎo)，以及用于這些其它連接基的合適的合成方法的實(shí) 施例。
[0200] 有利地，根據(jù)本發(fā)明的可崩解的多孔有機(jī)金屬氧化物材料可以具有無(wú)定形孔壁。 有利地，根據(jù)本發(fā)明的可崩解的多孔有機(jī)金屬氧化物材料可以具有結(jié)晶孔壁(crystalline pore wall)。有利地，根據(jù)本發(fā)明的可崩解的多孔有機(jī)金屬氧化物材料可以具有部分結(jié)晶 孔壁。有利地，根據(jù)本發(fā)明的可崩解的多孔有機(jī)金屬氧化物材料可以具有有序孔壁。有利 地，根據(jù)本發(fā)明的可崩解的多孔有機(jī)金屬氧化物材料的孔壁可以是無(wú)序的。
[0201] 對(duì)于生物聚合物/可生物降解聚合物策略，可以追求兩種不同的途徑;聚合物的每

個(gè)單元 或僅聚合物片I 的末端可 ). 以配備具有通式[(X)3MR_]的連接官能，其中X是如本文所定義的（優(yōu)選地X可以是Cl、Me、 (^、(^、(^、(》11)以及1?具有與本文所定義的1?1和1?2相同的定義，如在圖2和圖3的下半部所 示的。
[0202] 有利地，對(duì)于方法1和2，在步驟b)中，pH調(diào)節(jié)劑可以用來(lái)將pH調(diào)節(jié)至所期望的值。 作為pH調(diào)節(jié)劑，可以提及，例如酸，如硫酸、鹽酸等；以及堿，如氫氧化鈉、氨等。有利地，在依 照本發(fā)明的可崩解的介孔氧化硅材料的情況下，當(dāng)使用酸劑時(shí)，可以?xún)?yōu)選將反應(yīng)體系的pH 調(diào)節(jié)到0至5,最優(yōu)選1至5,以及當(dāng)使用堿劑時(shí)調(diào)節(jié)到8至14,最優(yōu)選8至13。
[0203] 有利地，對(duì)于方法1和2,可以利用各種方法來(lái)進(jìn)行移除步驟c)，其取決于響應(yīng)可斷 裂連接基的類(lèi)型：
[0204]-熱除去通常是指，在不破壞末端有機(jī)官能的條件下，在空氣或氧氣
[0205] 中加熱，以從步驟b)獲得的材料中氧化除去含有有機(jī)官能化多孔材料
[0206] 的模板。
[0207] -光化學(xué)去除通常是指，在不破壞末端有機(jī)官能的照射條件下，在空
[0208] 氣或氧氣中，用紫外光來(lái)照射含有有機(jī)官能化多孔材料的模板，以從
[0209] 步驟b)獲得的材料中光氧化除去所述模板。
[0210] -化學(xué)去除通常是指，在不破壞末端有機(jī)官能的條件下，是含有有機(jī) [0211]官能化多孔材料的模板與試劑反應(yīng)，其中上述試劑用來(lái)從在步驟b)
[0212]中獲得的材料化學(xué)除去模板。
[0213] 有利地，例如通過(guò)提取，在其中模板是可溶的溶劑中的回流允許除去模板。例如， 溶劑，如乙醇、甲醇、甲苯或任何其它適宜的溶劑可以用來(lái)除去模板。
[0214] 實(shí)施方式涉及有機(jī)二氧化硅，以及尤其是介孔有機(jī)二氧化硅，作為多孔框架材料， 但它將被更詳細(xì)地加以描述。這決不意味著將本發(fā)明限制于介孔有機(jī)二氧化硅多孔框架。 對(duì)于熟練的技術(shù)人員而言，基于關(guān)于有機(jī)金屬氧化物材料(多孔或無(wú)孔的）的溶膠-凝膠合 成的領(lǐng)域的廣泛的知識(shí)以及依據(jù)閱讀本公開(kāi)內(nèi)容，涉及其它金屬氧化物的類(lèi)似的實(shí)施方式 將是顯而易見(jiàn)的。因此，熟練的從業(yè)者將會(huì)知道如何使本文的教導(dǎo)適應(yīng)于可崩解多孔有機(jī) 金屬氧化物材料(不同于有機(jī)二氧化硅)的制備，并且在其全部范圍內(nèi)能夠?qū)嵤┍景l(fā)明。
[0215] 可崩解多孔氧化硅材料
[0216] 下文論述涉及可崩解多孔有機(jī)硅烷材料的【具體實(shí)施方式】，并且教導(dǎo)容易適用于依 照本發(fā)明的基于Ti和Zr的材料。
[0217] 有利地，金屬(1^1或吣，如上述所定義的）可以是51。
[0218] 因此，提供了用于產(chǎn)生新的類(lèi)型的可崩解雜化介孔的、大孔的或介孔-大孔的有機(jī) 金屬氧化物材料，示例為，但不限于雜化介孔有機(jī)二氧化硅，的合成策略。在一方面，這種策 略涉及，直接在材料的多孔框架中，摻合生物聚合物/可生物降解聚合物的響應(yīng)可斷裂共價(jià) 鍵或響應(yīng)可斷裂片段，如在圖1的示例性實(shí)施方式所示出的。
[0219] 獲得的材料（其可以具有納米顆粒的形式)通過(guò)經(jīng)歷結(jié)構(gòu)破壞(breakdown)，因此 能夠響應(yīng)具體觸發(fā)劑(例如，化學(xué)、物理或酶刺激）。這種性能導(dǎo)致改善的多孔材料并具有用 于多種類(lèi)型應(yīng)用的潛力:化學(xué)品和藥物的受控釋放和攝取或生物測(cè)定、化妝品、催化(僅舉 幾例）。確實(shí)，根據(jù)本發(fā)明的材料的不尋常的行為賦予它們?cè)鰪?qiáng)的可生物降解性，從而將較 大顆粒減小成較小的、更容易可水解的、并且因此較少有害的片段。這反過(guò)來(lái)又減少材料在 它們的工作環(huán)境中的持久性現(xiàn)象，從而降低累積風(fēng)險(xiǎn)和純化/去除成本。
[0220] 有利地，金屬Μ可以是Si并且M(Xa)4可以表示適用于進(jìn)行溶膠-凝膠氧化硅框架合 成的任何S i源，例如，膠體二氧化硅、硅酸鈉、硅醇鹽、硅酸四甲基銨和四乙基原硅酸鹽 (TE0S)等。有利地，M( XA) 4可以表示四烷氧基硅烷，如四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷和四丙氧 基硅烷，優(yōu)選四乙氧基硅烷(TE0S)。
[0221 ]有利地，硅烷如體M(XA)4可以?xún)?yōu)選包含具有有機(jī)官能團(tuán)的烷氧基硅烷;換句話(huà)說(shuō)， xA的至少一次出現(xiàn)可以被攜帶有機(jī)官能團(tuán)的取代基所取代，以致它能偶進(jìn)一步官能化。使 用烷氧基硅烷可以從烷氧基甲娃烷基形成^氧化娃框架，同時(shí)處理材料表面上的有機(jī)官能 團(tuán)。進(jìn)一步可以，通過(guò)用其它有機(jī)分子等來(lái)化學(xué)改性有機(jī)官能團(tuán)，以將適宜的特性賦予介孔 二氧化硅顆粒。
[0222] 官能化有機(jī)硅烷化學(xué)是眾所周知的，并且讀者可以參考以下用于說(shuō)明性合成指導(dǎo) 的引文[6]，其可以容易適應(yīng)于本發(fā)明的上下文。
[0223] 有利地，表面活性劑可以是陽(yáng)離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、非離子表面活 性劑，優(yōu)選陽(yáng)離子表面活性劑，如十八烷基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基溴化銨、十四烷 基三甲基溴化銨、十二烷基三甲基溴化銨、癸基三甲基溴化銨、辛基三甲基溴化銨、己基三 甲基溴化銨和其它季銨鹽型陽(yáng)離子表面活性劑。還可以提及，例如，十六烷基三甲基溴化銨 (CTAB)、十六烷基三甲基膦、十八烷基三甲基膦、芐基三甲基銨、十六烷基吡啶鑰、肉豆蔻基 三甲基銨、癸基三甲基銨、十二烷基三甲基銨、二甲基雙十二烷基銨、孔溶脹劑，如1，3,5_三 甲基苯(TMB)等。
[0224] 由于某些硅烷前體Si(XA)4,如TE0S不單獨(dú)溶于水，所以可以添加共溶劑，優(yōu)選乙 醇?？梢允褂闷渌軇?，如甲醇或DMF。有利地，水性溶劑包含醇，如甲醇或乙醇。
[0225] 有利地，硅烷前體M(XA)4可以是TE0S并且可以改變表面活性劑/TE0S摩爾比率，以 控制在最終材料中的孔容積分?jǐn)?shù)以及改變孔結(jié)構(gòu)。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，借助于 不同的溶劑量，在小聚氧乙烯醚的家族中的表面活性劑的尺寸和量的更寬的范圍是可能 的。
[0226] 通過(guò)在步驟a)中改變表面活性劑的類(lèi)型、量和濃度可以控制孔的尺寸和形狀。可 以理解的是在之前的文件[10]中披露了在制備介孔材料時(shí)添加疏水性添加劑來(lái)擴(kuò)大介孔 的技術(shù)。因此，在某些實(shí)施方式中，上述方法可以包括添加疏水性添加劑以控制介孔的尺 寸。
[0227] 沒(méi)有特別限定二氧化硅前體M(XA)4和⑴sSi-RlL-f-SKXh與表面活性劑的混合 比，但3:1的摩爾比率是優(yōu)選的。如果，相對(duì)于二氧化硅前體，表面活性劑的量在此范圍之 外，則產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)可能是較少規(guī)則的，并且可能難以得到具有介孔的規(guī)則排列的介孔二氧 化硅顆粒。特別是當(dāng)連接基的摩爾百分比是在上述范圍內(nèi)，但不限于10和50%的總硅源時(shí)， 可以容易地獲得具有介孔的規(guī)則排列的介孔二氧化硅顆粒。
[0228] 如上所述，有利地，可以使用最少30%摩爾比率(基于金屬中心）的（XhMrRlL-R2-M 2(X)3至70%的M(XA)4前體，以實(shí)現(xiàn)獲得的有機(jī)二氧化硅材料的最小30%摻雜。對(duì)于 100%的摻雜，（XhSi-RlL-f-SKXh可以用作唯一的金屬源（即，不使用Si(X A)4)。對(duì)于為 實(shí)現(xiàn)彡30%的各種的摻雜％的當(dāng)量(XhSi-RlL-f-SKXh/SKxAh的示例性比率，見(jiàn)表1A。
[0229] 同樣有利地，可以使用最少5%摩爾比率（基于金屬中心）的
至95%的M(XA)4前體。見(jiàn)表1B和1C。
[0230]有利地，連接基可以包含二硫鍵(-S-S-)、肽鍵、亞胺鍵(_N = CH_)或碳水化合物部 分作為響應(yīng)可斷裂鍵或部分。
[0231]有利地，可以原位產(chǎn)生具有結(jié)構(gòu)(XhM-RlL-^-MUh的前體。例如，用于原位生成 前體的一般合成途徑描述于以下的圖解1。
[0232] 表2:用于制備根據(jù)本發(fā)明的多孔有機(jī)硅氧化物材料的示例性合成條件
[0235]
[0236] 圖解1:ρΗ響應(yīng)連接基(M = Si)的示例性合成。
[0237]
[0238] 在本發(fā)明的此方面，制備多孔框架材料的步驟可以包括合成多孔框架材料:在適 合于顆粒成分的自組裝的條件下，通過(guò)混合框架材料的前體（（X 3Si )Rl-L-R2(SiX3);和Si (XA)4)與適宜的超分子模板來(lái)形成框架材料，并且隨后除去超分子模板。框架材料是有機(jī)金 屬氧化物，其可以是介孔的、大孔的或合并的介孔的-大孔的，并具有包含孔的兩種尺寸級(jí) 別的孔隙率。金屬氧化物可以是二氧化硅。
[0239] 沒(méi)有特別限定用于產(chǎn)生本發(fā)明的可崩解多孔二氧化硅材料的方法，但上述方法優(yōu) 選包括以下步驟。第一步驟是"表面活性劑膠束組裝步驟"，其中表面活性劑作為用于多孔 有機(jī)硅氧化物材料的模板(步驟a))。下一步驟是〃有機(jī)硅氧化物覆蓋步驟〃，包括：
[0240] 方法1:將二氧化硅源Si(XA)4,連同適宜的前體⑴sMi-RlL-P-MsUh;
其中M = Ml=M2 = Si)加入表面 活性劑模板，從而用有機(jī)硅金屬氧化物來(lái)覆蓋表面活性劑模板的表面(周邊)（步驟b));或
[0241] 方法 2:將適宜的前體（XhMi-RlL-I^-MdXh;

其中Ml =M2 = Si)加入表面活性劑模板，從而用有機(jī)硅 金屬氧化物來(lái)覆蓋表面活性劑模板的表面(周邊)（步驟b))。
[0242] 如前面所討論的，對(duì)于方法1，有利地，可以分別地調(diào)節(jié)二氧化硅源(XhSi-RlL- R2-Si(X)3/Si(XA)4;
?勺混 合比，以控制在獲得的多孔有機(jī)硅金屬氧化物材料中的所期望的摻雜％。對(duì)于為達(dá)到多 30 %的各種摻雜％的當(dāng)量(XhSi-RlL-P-Si (X)3/Si (XA)4的示例性比率，見(jiàn)表1A。對(duì)于聚合 物A版本(version)，還見(jiàn)表1B和1C。
[0243] 最后步驟是除去表面活性劑模板的"去除步驟"(步驟c))。取決于表面活性劑的類(lèi) 型/用途，可以進(jìn)行或不進(jìn)行最后步驟。
[0244] 有利地，可以借助于表面劑來(lái)官能化根據(jù)本發(fā)明的多孔二氧化硅材料的表面，例 如通過(guò)使用含有官能團(tuán)的二烷氧基硅烷，如連接到至二烷氧基硅烷的PEG基團(tuán)。同樣，可以 通過(guò)含有標(biāo)記物的三烷氧基硅烷的縮合來(lái)實(shí)現(xiàn)多孔二氧化硅材料的標(biāo)記(例如，用于醫(yī)療 目的）。標(biāo)記物可以選自造影劑、示蹤劑、放射性標(biāo)記物、任何商業(yè)染料，如熒光標(biāo)記物或磷 光標(biāo)記物、磁共振成像劑或正電子發(fā)射斷層顯像劑，如芘、羅丹明、IR783、Gd-EDTA或 64Cu-EDTA。標(biāo)記物可以是熒光分子，其選自羅丹明、熒光素、熒光素酶、含芘的標(biāo)記物、氨基吡咯 烷基-7-硝基苯并呋咱或吲哚酞菁綠顏料(ICG)用于NIR發(fā)光。
[0245] 如在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"表面劑"是指這樣的分子，其部分或全部覆蓋多孔材 料的表面，從而允許改性材料的表面性能，例如：
[0246] -改性其生物分布，例如以避免其被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所識(shí)別（"隱藏
[0247] (furtiveness)"），和/或
[0248] -在口腔、眼部和經(jīng)鼻施用期間，賦予其有利的生物粘附性能，和/
[0249] 或
[0250] -使其能夠特異性地靶向某些患病器官/組織等。
[0251 ] 根據(jù)本發(fā)明，多種表面劑（surface agent)可以用來(lái)組合上述性能。例如，可以使 用組合至少兩種上述性能的表面劑。例如，有機(jī)表面劑可以選自：
[0252] -寡糖，例如環(huán)糊精，
[0253] -多糖，例如殼聚糖、右旋糖酐、巖藻多糖、藻酸鹽、果膠、直鏈淀粉、淀粉、纖維素或 木聚糖，
[0254] -糖胺聚糖，例如透明質(zhì)酸或肝素，
[0255] -聚合物，例如聚乙二醇(PEG )、聚乙烯醇或聚乙烯亞胺，
[0256] -表面活性劑，如普盧蘭尼克(pluronic)或卵磷脂，
[0257] -維生素，如生物素，
[0258]-輔酶，如硫辛酸，
[0259]-抗體或抗體片段，
[0260]-氨基酸或肽。
[0261] 3)成分和用途
[0262] 本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物框架材料可以用于本領(lǐng)域中已知的多孔有機(jī)金屬 氧化物框架材料的任何已知的用途。本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物框架材料特別適合用于 這種類(lèi)型的材料，其中，表征本發(fā)明的有機(jī)金屬氧化物的自毀行為提供了優(yōu)點(diǎn)。尤其是，相 對(duì)于本領(lǐng)域中已知的常規(guī)多孔有機(jī)金屬氧化物框架材料，在施加適宜的刺激之后，本發(fā)明 的材料具有完全失去它們的結(jié)構(gòu)完整性(崩解)的意想不到的特性。由于結(jié)合于它們的可崩 解性能的內(nèi)在孔隙率，本發(fā)明的材料證明了更有效地釋放和遞送它們可能負(fù)載的化合物 (例如，治療和/或美容活性要素或其它化學(xué)品）。換言之，相比于本領(lǐng)域中已知的常規(guī)多孔 有機(jī)金屬氧化物，更有效地發(fā)生捕獲/封裝于材料的多孔框架中的化合物的釋放。對(duì)于生物 醫(yī)學(xué)應(yīng)用(例如，當(dāng)框架金屬是Si時(shí)），這意味著較少生物積累、更好地除去和較小毒性。
[0263] 這些用途包括：
[0264] 生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，包括受控的藥物釋放和攝取，以及它們?cè)趥鞲?、診斷和生物測(cè)定中 的應(yīng)用。參見(jiàn)，例如W02005087369、W02011124739、W02009024635、us2013195963、 us20100278931
[0265] 美容TO 2010030252、JP 2002348380、W0 2010030252
[0266] 催化KR 2013113770
[0267] 光伏TO 2013154964、US 20130269782
[0268] 油墨 / 涂料添加劑 W02011119265A1、US4877451A
[0269] 光學(xué)涂層WO 2012022983A1
[0270] 抗微生物 W02006120135A1
[0271] 因此，提供了組合物，該組合物包含根據(jù)本發(fā)明的可崩解多孔有機(jī)金屬氧化物框 架材料和任何化合物和/或添加劑，其適用于上文描述的材料的任何一種或多種預(yù)期的用 途。
[0272] 因此，對(duì)于涉及根據(jù)本發(fā)明的裝載一種或多種化合物的可崩解多孔有機(jī)金屬氧化 物框架材料的應(yīng)用（例如，用于醫(yī)療或美容用途），用于制備根據(jù)本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧 化物材料的方法可以進(jìn)一步包括步驟(d):在多孔有機(jī)金屬氧化物材料的孔中或表面引入 至少一種感興趣的分子，其可以是藥物活性成分和/或標(biāo)記物。為此，可以使用本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的任何方法。可以將感興趣的分子，例如經(jīng)由以下引入本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧 化物材料：
[0273] -經(jīng)由浸漬，通過(guò)將材料浸泡在感興趣的分子的溶液中；
[0274] -通過(guò)使感興趣的分子的升華，然后使材料吸附氣體;或
[0275] -經(jīng)由旋轉(zhuǎn)輥研磨，其包括機(jī)械混合材料和感興趣的分子。
[0276] 可以改變本發(fā)明的多孔材料的形式以適應(yīng)預(yù)期用途。例如，為了在催化中的應(yīng)用， 根據(jù)本發(fā)明的可崩解多孔有機(jī)金屬氧化物框架材料可以是單片(monolith)或片段的形式。 對(duì)于油墨、涂料、生物醫(yī)學(xué)或美容應(yīng)用，根據(jù)本發(fā)明的可崩解多孔有機(jī)金屬氧化物框架材料 可以是納米顆粒的形式。對(duì)于分離/純化和催化應(yīng)用，根據(jù)本發(fā)明的可崩解多孔有機(jī)金屬氧 化物框架材料可以是薄膜或厚膜的形式。
[0277] 在一方面，對(duì)于醫(yī)療應(yīng)用，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含根據(jù)本發(fā)明的可崩解多 孔有機(jī)金屬氧化物框架材料，例如在其孔中，其加載有藥物活性要素和/或標(biāo)記物。
[0278] 在本發(fā)明的另一方面，提供了藥用組合物，其中這些組合物包含如本文描述的任 何多孔有機(jī)金屬氧化物材料，以及可選地包含藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或賦形劑。在某些 實(shí)施方式中，這些組合物可選地進(jìn)一步包含一種或多種另外的治療劑。
[0279] 載體用于感興趣的分子，尤其是具有治療效應(yīng)的分子或標(biāo)記物的用途，對(duì)于新型 診斷方法或新型藥物的開(kāi)發(fā)已變成主要問(wèn)題。具體地，感興趣的分子具有這樣的特性，其對(duì) 這些分子的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和生物分布具有影響以及其并不總是有利或適合于它們被引 入其中的介質(zhì)。這樣的特性是，例如物理化學(xué)特性，如不穩(wěn)定性、向著結(jié)晶的強(qiáng)烈傾向、弱水 溶性和/或生物特征，如毒性、可生物降解性等。
[0280] 根據(jù)本發(fā)明的多孔有機(jī)金屬氧化物材料可以用于此目的，即用于藥物遞送，以及 用于改善藥物的藥代動(dòng)力學(xué)曲線，例如就逃避某些器官，例如肝或腎的免疫系統(tǒng)和/或攝取 而言，從而避免它們?cè)谶@些器官中的累積。
[0281] 因此提供了多孔有機(jī)金屬氧化物材料(例如，具有納米顆粒的形式），用于作為藥 劑和/或藥物遞送/受控釋放使用。例如，多孔有機(jī)金屬氧化物材料可以在它們的孔中或它 們的表面上包含至少一種藥物活性要素。還提供了在醫(yī)學(xué)成像中使用的多孔有機(jī)金屬氧化 物材料(例如，具有納米顆粒的形式）。例如，多孔有機(jī)金屬氧化物材料可以在它們的孔中或 在它們的表面包含至少一種標(biāo)記物。還提供了用于治療病癥或疾病的方法，包括給予需要 其的主體依照本發(fā)明的可崩解的多孔有機(jī)金屬氧化物材料，在它的表面上或在它的孔中適 當(dāng)?shù)丶虞d有適合這樣的治療的藥物部分。
[0282] 同樣，對(duì)于美容應(yīng)用，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含根據(jù)本發(fā)明的可崩解多孔有機(jī)金 屬氧化物框架材料，例如在其孔中，其加載有美容活性成分。
[0283] 在另一方面，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的可崩解多孔有機(jī)金屬氧化物框架材料在 美容組合物中的應(yīng)用。
[0284] 在另一方面，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的可崩解多孔有機(jī)金屬氧化物框架材料在 催化中的應(yīng)用。
[0285] 在另一方面，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的可崩解多孔有機(jī)金屬氧化物框架材料在 光伏中的應(yīng)用。
[0286] 因此，可以發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的可崩解的多孔有機(jī)金屬氧化物材料在體外和體內(nèi)診 斷、治療、美容、藥物遞送中的應(yīng)用，以及在任意其他應(yīng)用中的應(yīng)用，其中可以設(shè)計(jì)釋放。
[0287] 對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在閱讀以下實(shí)施例，并參照附圖（其提供為非限制性說(shuō) 明）后，還可以想到其它優(yōu)點(diǎn)。
[0288] 等效物
[0289] 以下代表性實(shí)施例旨在有助于說(shuō)明本發(fā)明，并且不旨在也不應(yīng)被理解為限制本發(fā) 明的范圍。實(shí)際上對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，依據(jù)本文件的全部?jī)?nèi)容，包括以下實(shí)施例和本 文中科學(xué)和專(zhuān)利文獻(xiàn)所引用的參考文獻(xiàn)，除本文所示和描述的那些實(shí)施方式之外，本發(fā)明 的各種改進(jìn)和其許多另外的實(shí)施方式，將變得顯而易見(jiàn)。應(yīng)該進(jìn)一步理解的是，那些引用的 參考文獻(xiàn)的內(nèi)容以引用方式結(jié)合于本文以有助于說(shuō)明現(xiàn)有技術(shù)的狀態(tài)。
[0290]以下實(shí)施例含有重要的另外的信息、范例和指導(dǎo)，其可適合在其各種實(shí)施方式及 其等效物中實(shí)施本發(fā)明。
[0291 ]實(shí)施例
[0292] 通過(guò)實(shí)施例可以進(jìn)一步理解本發(fā)明的化合物及其制備，該實(shí)施例說(shuō)明了一些方 法，通過(guò)該方法制備或使用這些化合物。然而，可以理解的是這些實(shí)施例并不限制本發(fā)明。 本發(fā)明的變化，現(xiàn)在已知的或進(jìn)一步研發(fā)的，均被認(rèn)為是落入本文描述的和在下文中要求 的本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0293] 現(xiàn)在將利用介孔有機(jī)二氧化硅作為多孔框架材料來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明，但是應(yīng)當(dāng)理 解的是，這并不意味著將本發(fā)明限制于介孔有機(jī)二氧化硅多孔框架。
[0294] 將檢驗(yàn)所測(cè)試的顆粒觸發(fā)的降解能力，并且該材料分解的證據(jù)將通過(guò)示出在觸發(fā) 的分解期間，在響應(yīng)可崩解顆粒中發(fā)生的結(jié)構(gòu)/形態(tài)轉(zhuǎn)化給出。
[0295] 實(shí)施例1 -在介孔二氧化硅納米顆粒(SNP)框架中引入S-S鍵
[0296]
[0297] · 20nm平均直徑的S-S摻雜的SNP的合成：將CTAB(145mg)加入72ml的H20、3ml的 EtOH和0.6ml的28wt %氨溶液的混合物。在添加以下的1.25ml的0.88M乙醇溶液:二硫硅烷 (雙二（3-三乙氧基甲硅烷基丙基）二硫醚，相對(duì)于Si中心30 %摩爾比率），磷酸化硅烷（3-(三羥基甲硅烷基)丙基甲基膦酸單鈉鹽，3%)以及四乙基原硅酸鹽(TE0S)(相對(duì)于Si中心 67 %摩爾比率)之前，在50 °C下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。在70 °C下連續(xù)攪拌上述反應(yīng)混合物 24小時(shí)。然后通過(guò)在90 °C下攪拌酸性乙醇(50ml)中的樣品12小時(shí)來(lái)除去十六烷基三甲基溴 化銨(CTAB)介孔模板。通過(guò)離心來(lái)回收獲得的固體，用水和乙醇洗滌若干次，并最后作為懸 浮液保存在水中。
[0298] · SS摻雜的SNP(SS-NP)的熒光素標(biāo)記:在加入至熒光素異硫氰酸酯(FITC)和(3-氨基丙基）-三乙氧基硅烷(APTES)在乙醇中的溶液懸浮液之前，將S-S摻雜的SNP分散在 20ml甲苯中，特征在于濃度為0.5毫摩爾/mg的NP被官能化。然后在回流下加熱懸浮液14小 時(shí)。通過(guò)離心來(lái)回收獲得的固體，用甲苯、水和乙醇洗滌若干次，并最后保存在水中。
[0299] ?化學(xué)可生物降解性測(cè)試：用NaBH4(其是有效的和不可逆的還原劑且不形成可能 妨礙還原效力的目測(cè)評(píng)估的殘留的副產(chǎn)物)來(lái)進(jìn)行S-S鍵的還原。在典型的還原實(shí)驗(yàn)中，將 NaBH4(lmg)加入發(fā)光SS-NP在MeOH(lmg/ml)中的穩(wěn)定懸浮液。在6小時(shí)之后，通過(guò)添加少量 水(0.1ml)以去活化未反應(yīng)的NaBH4來(lái)猝滅反應(yīng)。
[0300] 分析和結(jié)果
[0301] ?借助于電子衍射X射線光譜（EDX)和熱重分析（TGA)首先來(lái)表征納米顆粒的組 成，以證實(shí)在顆粒的結(jié)構(gòu)中連接基的存在（圖4-5)。圖4中所示的EDX譜和EDX圖報(bào)告了在材 料中S信號(hào)的存在，其清楚地確認(rèn)了在SS-NP結(jié)構(gòu)中引入的二硫鍵。
[0302] ?熱重分析進(jìn)一步證實(shí)了有機(jī)片段的存在。由獲得的TGA曲線圖可能檢測(cè)在NP中 有機(jī)材料的含量，其特征在于相比于二氧化硅框架，較低的分解溫度。實(shí)際上如圖4所示，原 始SS摻雜的NP的特征在于，在350 °C下，23 %的百分比重量減輕。此數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)于二硫化物橋 接配體的存在。對(duì)于熒光素官能化的SS-NP，是在350°C下記錄到30%的失重，這是由于借助 于染料的進(jìn)一步官能化。
[0303] ?掃描電子顯微（SEM)、透射電子顯微(TEM)和高分辨率透射電子顯微(HRTEM)用 來(lái)證實(shí)合成的響應(yīng)可崩解材料的納米顆粒形態(tài)、以及多孔框架的存在(圖6-7)。從而確定了 約20nm的顆粒的平均直徑。在化學(xué)降解之后，失去了多孔結(jié)構(gòu)，并且在樣品中僅檢測(cè)到小顆 粒片段或無(wú)定形二氧化硅(圖8-10)。
[0304] ?在溶液中降解的重要證據(jù)來(lái)自動(dòng)態(tài)光散射(DLS)分析（圖11)?？汕宄乜吹皆?還原反應(yīng)之后，完全改變了納米顆粒的初始大?。?9nm± 10)并且顆粒尺寸減小到5nm± 3 〇 [0305] ?在它們的還原前后，評(píng)估SS-NP的吸附(UV-Vis)和發(fā)光性能（圖12)。關(guān)于吸附性 能，在還原之后，破碎顆粒的懸浮液表現(xiàn)出低得多的散射度，這是由于顆粒的減小的尺寸。 另外，還原的材料的發(fā)光大幅增加，這說(shuō)明發(fā)生自顆粒的較低的猝滅，這也是因?yàn)檫€原材料 的較小尺寸。
[0306] ?小角度X射線散射（SAXS)分析證實(shí)了 HRTEM結(jié)果，說(shuō)明合成的響應(yīng)可崩解的SS- NP確實(shí)存在介孔網(wǎng)絡(luò)，在破碎實(shí)驗(yàn)之后，其部分喪失。
[0307]為了證明這些孔系統(tǒng)可以用于生物醫(yī)學(xué)以及降解還可以在生物系統(tǒng)中發(fā)生(其中 生物系統(tǒng)為預(yù)期的細(xì)胞），進(jìn)行了細(xì)菌、病毒、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。
[0308] ?用Hela細(xì)胞測(cè)試了 SS-NP的細(xì)胞攝取。如在圖14中所示，結(jié)果表明，NP被細(xì)胞內(nèi) 化。NP已標(biāo)記有綠色熒光染料，因而，如果顆粒沒(méi)有降解，則多孔顆粒和染料的定位將是相 同的。確實(shí)，對(duì)于開(kāi)始的4小時(shí)，是這種情況（圖14左邊）。然而，在較長(zhǎng)時(shí)間溫育之后，熒光素 似乎在細(xì)胞內(nèi)漫布，表明在細(xì)胞環(huán)境中發(fā)生了顆粒的分解和遍布細(xì)胞質(zhì)的得到的小片的散 布(spreading)(圖14右邊）。為了證明，片段沒(méi)有毒性，已對(duì)細(xì)胞進(jìn)行存活率實(shí)驗(yàn)，其中監(jiān)測(cè) 在4、24和48小時(shí)之后它們的死亡。在圖15中示出的結(jié)果沒(méi)有顯示細(xì)胞的任何死亡。
[0309] 實(shí)施例2-在介孔二氧化硅納米顆?？蚣苤幸胄‰?br>[0310] 僉座
[0311] ·三賴(lài)氨酸摻雜的介孔二氧化硅納米顆粒(Pep-SNP)的合成:將CTAB溶解于H20和 28wt%氨溶液(量取決于所需的形態(tài)）的混合物。在添加三賴(lài)氨酸(LLL)溶液之前，在50°C下 攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，該三賴(lài)氨酸溶液含有在lml的DMF中的6mg肽、27μ1的3-(三乙氧基甲 硅烷基）丙基異氰酸酯(NC0-PTES)、15yl的TEA。在50°C下攪拌上述反應(yīng)混合物另外2小時(shí)。 通過(guò)在50°C下攪拌在乙醇（50ml)中的樣品6小時(shí)來(lái)除去CTAB介孔模板。通過(guò)離心來(lái)回收獲 得的固體，用水和乙醇洗滌若干次，并最后作為懸浮液保存在水中。
[0312] · Pep-SNP的羅丹明標(biāo)記:在加入至懸浮液（羅丹明B異硫氰酸酯(RITC)在EtOH中 的溶液)之前，將肽摻雜的NP分散于50ml的EtOH，特征在于，濃度為0.5mmol/mg的NP被官能 化。然后在回流下加熱懸浮液14小時(shí)。通過(guò)離心來(lái)回收獲得的固體，用乙醇和水洗滌若干 次，并最后保存在水中。
[0313] ?可生物降解性測(cè)試:在顆粒曝露于酶(胰蛋白酶），（其能夠攻擊和破壞在材料框 架中引入的肽片段)后，進(jìn)行Rho標(biāo)記的Pep-SNP的破壞。具體地，在典型的實(shí)驗(yàn)中，將胰蛋白 酶(50μ1)加入發(fā)光Pep-SNP(0. lmg/ml)在水中的聚賴(lài)氨酸的1 w%分散體中的穩(wěn)定懸浮液 中，然后在37.5 °C下孵育混合物3天。
[0314]分析和結(jié)果
[0315]為了證明降解可以酶促引發(fā)，將小肽引入介孔二氧化硅納米顆?？蚣?。結(jié)果清楚 地表明，另外，在這種情況下觀測(cè)到二氧化硅的完全破壞并且以下報(bào)告了支持的實(shí)驗(yàn)。 [0316] ?在暴露于胰蛋白酶前后Pep-SNP的掃描電子顯微(SEM)圖突出材料形態(tài)的差異。 事實(shí)上，喪失了顆粒的典型的環(huán)形形態(tài)，并且主要檢測(cè)到無(wú)定形二氧化硅。
[0317] ?還借助于Hela細(xì)胞，測(cè)試了 Rho標(biāo)記的Pep-SNP的細(xì)胞攝取。如在圖17中所示，初 步結(jié)果表明，NP被細(xì)胞攝取(95%的平均存活率）。另外，甚至更相關(guān)于可生物降解性問(wèn)題， 當(dāng)開(kāi)始的時(shí)候，NP進(jìn)入細(xì)胞(作為小團(tuán)聚體），隨著時(shí)間的推移，羅丹明似乎漫射，這再次表 明發(fā)生了 NP的分解。
[0318] 實(shí)施例3-混合的Si-Ti介孔納米顆粒
[0319] _
[0320]混合的Si-Ti介孔納米顆粒(STNP)的合成：將lg普盧蘭尼克P123表面活性劑溶解 于25g的EtOH。在添加1.04g的TE0S和2.37g的二(三乙氧基甲硅烷基丙基）二硫醚以及1.42g 的異丙醇鈦(ΤΙΡ0)的5mL乙醇溶液之前，在40 °C下攪拌混合物1小時(shí)。在數(shù)分鐘后，將1.89g 的濃HC1加入溶液。連續(xù)攪拌上述反應(yīng)混合物另外1小時(shí)并轉(zhuǎn)移到陪替氏(petri)培養(yǎng)皿。然 后將母凝膠保持在35°C的烘箱中4天。通過(guò)索格利特(Soxhlet)提取技術(shù)來(lái)除去表面活性劑 模板。
[0321]分析和結(jié)果
[0322] ?首先通過(guò)小角度X射線散射（SAXS)、電子衍射X射線光譜術(shù)(EDX)和熱重分析 (TGA)，進(jìn)行材料組成的表征，以證實(shí)在材料結(jié)構(gòu)中連接基的存在。
[0323] ?通過(guò)熱重分析來(lái)進(jìn)一步證實(shí)了有機(jī)片段的存在。依據(jù)獲得的TGA曲線圖可能檢 測(cè)在材料中的有機(jī)材料的含量，特征在于較低的分解溫度(相比于無(wú)機(jī)框架）。
[0324] ?掃描電子顯微術(shù)（SEM)、透射電子顯微術(shù)（TEM)和高分辨率透射電子顯微術(shù) (HRTEM)用來(lái)證實(shí)合成的響應(yīng)可崩解材料的形態(tài)以及多孔框架的存在。
[0325] 實(shí)施例4-100nm平均直徑的SS-摻雜的SNP(SS-摻雜的介孔二氧化硅納米顆粒）的 合成并且標(biāo)記有羅丹明
[0326] l〇〇nm SS-摻雜的SNP的合成
[0327] SS-摻雜的SNP(100nm平均直徑）的合成：將CTAB(250mg)溶解于蒸餾水（110mL)、 EtOH(lOmL)和Na0H(2M，0.875mL)的溶液，該溶液被加熱至80 °C并劇烈攪拌。在CTAB的完全 溶解之后，在劇烈攪拌下，添加 TE0S(0.875mL)和雙（三乙氧基-甲硅烷基-丙基）二硫醚 ("BTSPD"，0.390mL)。在6小時(shí)之后，將溶液冷卻至室溫，然后通過(guò)在EtOH中的超聲處理/離 心分離循環(huán)的順序來(lái)純化通過(guò)離心（20分鐘，在40kr Cf下)所回收的顆粒。為了從孔除去表 面活性劑，將顆粒溶解于酸性Et0H(100mL，30mL的HC1)并回流。因此通過(guò)在EtOH中的超聲處 理/離心分離循環(huán)的順序來(lái)純化顆粒并最后在真空下干燥。最后借助于XPS、TGA、SAXS、N2K 附、SEM和TEM分析技術(shù)來(lái)充分表征材料。
[0328] 羅丹明標(biāo)記的SS-摻雜的SNP的合成
[0329] S-S摻雜的SNP(100nm平均直徑）的合成:在添加 APTES(6mL)之前，將2.5mg羅丹明B 異硫氰酸酯（RITC)溶解于Et0H(5mL)。在另一燒瓶中，將CTAB(250mg)溶解于蒸餾水 (11 OmL)、EtOH(1 OmL)和NaOH(2M，0.875mL)的溶液，該溶液被加熱至80 °C并劇烈攪拌。在添 加 TE0S(0.875mL)和雙（三乙氧基甲硅烷基丙基）二硫醚（"BTSPD"，0.390mL)之前，攪拌 RITC/APTES溶液30分鐘。在CTAB溶液的溫度穩(wěn)定之后，添加含有硅烷源的溶液。在6小時(shí)之 后，將溶液冷卻至室溫，然后通過(guò)在EtOH中的超聲處理/離心分離循環(huán)的順序來(lái)純化通過(guò)離 心(在40krcf下20分鐘，其中"ref"表示"相對(duì)離心力"）所回收的顆粒。為了從孔除去表面活 性劑，將顆粒溶解于酸性Et0H(100mL，30mL的HC1)并回流。因此通過(guò)在EtOH中的超聲處理/ 離心分離循環(huán)的順序純化顆粒，并最后在真空下干燥。通過(guò)XPS、TGA、SAXS、N2吸附、SEM和 TEM分析技術(shù)來(lái)最終充分表征材料。獲得的顆粒的SEM、TEM和EDX特征提供于圖18。
[0330]實(shí)施例5-加載有替莫唑胺(TMZ)的SS-摻雜的SNP的合成
[0331] 加載 TMZ
[0332] 在羅丹明B摻雜的SS-摻雜的SNP(TMZ θ ss-NP)中替莫唑胺的封裝:通過(guò)濕法提取 (wet extract ion)方法在ss-NP的孔內(nèi)進(jìn)行替莫唑胺（TMZ)的封裝[22，Valle t-Regi et al.，Chem.Mater. 2001，13，308]。具體地，通過(guò)超聲處理將30mg的ss-NP分散于9mL的EtOH， 同時(shí)將5mg的TMZ溶解于lmL的EtOH。將后一種溶液加入分散體并將全部引入旋轉(zhuǎn)振動(dòng)器，時(shí) 間為3天。在新鮮EtOH( 10mL)加入至粒狀顆粒之前，離心（20分鐘，在40krcf下）混合物并除 去上清。通過(guò)在EtOH中的超聲處理/離心分離循環(huán)的序列來(lái)再次純化材料，并最后在真空下 干燥。
[0333] 標(biāo)準(zhǔn)介孔·二氧化石圭納米顆粒的合成:
[0334] 羅丹明B摻雜的NP的合成：在添加 APTES(6yL)之前，將2.5mg的RITC溶解于EtOH (1.5mL)。在另一燒瓶中，將CTAB(250mg)溶解于蒸餾水（120mL)和Na0H(2M，0.875mL)的溶 液，其被加熱至80°C并劇烈攪拌。在添加 TE0S(1.25mL)之前，攪拌RITC/APTES溶液30分鐘。 在CTAB溶液的溫度已經(jīng)穩(wěn)定之后，添加含有硅烷的溶液。在2小時(shí)之后，將溶液冷卻至室溫， 然后通過(guò)在EtOH中的超聲處理/離心分離循環(huán)的順序來(lái)純化通過(guò)離心（20分鐘，在40kr Cf 下)所回收的顆粒。為了從孔除去表面活性劑，將顆粒溶解于酸性Et0H(100mL，30yL的HC1) 并回流。從而通過(guò)在EtOH中的超聲處理/離心分離循環(huán)的順序來(lái)純化顆粒并最后在真空下 干燥。
[0335] 加載 TMZ
[0336] 在羅丹明B摻雜的ΝΡ(ΤΜΖ θ NP)中替莫唑胺的封裝:通過(guò)濕法提取方法來(lái)進(jìn)行在NP 的孔內(nèi)替莫唑胺（TMZ)的封裝[22]。具體地，通過(guò)超聲處理，將30mg的NP分散于9mL的EtOH， 同時(shí)將5mg的TMZ溶解于lmL的EtOH。將后一種溶液加入分散體并全部引入旋轉(zhuǎn)振動(dòng)器，時(shí)間 為3天。然后，在新鮮EtOH(lOmL)加入至成粒顆粒之前，離心（20分鐘，在40krcf下）混合物并 除去上清。通過(guò)在EtOH中的超聲處理/離心分離循環(huán)的順序來(lái)再次純化材料，并最后在真空 下干燥。
[0337] TMZ加載的納米顆粒的細(xì)胞毒性
[0338]替莫唑胺加載的ss-NP的細(xì)胞毒性：以1.5X104個(gè)細(xì)胞/孔的密度，將膠質(zhì)瘤 (Glioma)C6細(xì)胞接種于在24孔細(xì)胞培養(yǎng)板中的蓋玻片并允許生長(zhǎng)24小時(shí)。接著，除去培養(yǎng) 基并將含有不同濃度(20和50yg/mL)的替莫唑胺加載的ss-NP的新鮮培養(yǎng)基加入細(xì)胞，然后 在37°C下并在含有5%C02的潮濕氣氛中孵育3小時(shí)。為了比較的目的，還在相同條件下，孵 育替莫唑胺加載的NP與細(xì)胞。用相同容積的培養(yǎng)基來(lái)處理對(duì)照細(xì)胞。在3小時(shí)之后，細(xì)胞被 胰蛋白酶處理（trypsinated)，在lOOOrpm下離心3分鐘，并將獲得的沉淀物再懸浮于500mL 的培養(yǎng)基，用于進(jìn)一步分析。利用CASY?細(xì)胞計(jì)數(shù)器和分析儀來(lái)測(cè)量細(xì)胞存活率。
[0339] 實(shí)施例6-ICG標(biāo)記的SS-摻雜的SNP(SS-摻雜的SNP，標(biāo)記有熒光標(biāo)記物吲哚菁綠 (indocyanin green))的合成
[0340] 利用ICG-NHS的官能化
[0341] 羅丹明B摻雜的SS-摻雜的SNP(用吲哚菁綠N-琥珀酰亞胺酯（ICG-ss-NP)官能化） 的合成:通過(guò)在DMS0( lmL)中的超聲處理分散20mg的ss-NP并在甲苯(4mL)中稀釋溶液。在獨(dú) 立的燒瓶中，在室溫下，在DMSO(lmL)中，攪拌ICG-NHS(O.lmg)和3-氨基丙基二甲基甲氧基 硅烷（3yL)2小時(shí)[23，Lu et al.，Small 2010，16，1794]。然后將此溶液加入即懸浮液并全 部在室溫下保持?jǐn)嚢枇硗?0小時(shí)。然后，在新鮮EtOH(lOmL)之前加入成粒顆粒，離心（20分 鐘，在40krcf下)混合物并除去上清。因此，通過(guò)在EtOH中的超聲處理/離心分離循環(huán)的順序 來(lái)純化顆粒并最后在真空下干燥。
[0342] 生物分布:
[0343] 通過(guò)靜脈眼球后(代1：1'〇-〇1'13；^31)注射，對(duì)小鼠注射0.511^的88即(標(biāo)記有106并分 散于200uL的roS)。在從注射的3小時(shí)之后，進(jìn)行生物分布。監(jiān)測(cè)排泄物直到48小時(shí)，其時(shí)，在 動(dòng)物中沒(méi)有觀測(cè)到更多發(fā)光。
[0344] 生物分布結(jié)果示于圖23:依據(jù)器官的檢查，顆粒似乎主要積累在肺中和肝中。
[0345] 排泄結(jié)果示于圖24:在2天之后已經(jīng)沒(méi)有特定發(fā)光。
[0346]雖然我們已描述了本發(fā)明的若干實(shí)施方式，但顯而易見(jiàn)的是，可以改變我們的基 本實(shí)施例來(lái)提供利用本發(fā)明的催化劑和方法的其它實(shí)施方式。因此，將可以理解的是，本發(fā) 明的范圍受限于所附權(quán)利要求而不受限于已經(jīng)以舉例的方式來(lái)說(shuō)明的【具體實(shí)施方式】。
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【主權(quán)項(xiàng)】
1. 可崩解多孔有機(jī)金屬氧化物材料，包含金屬-氧鍵的多孔=維框架，其中，所述材料 的框架中的至少子集的金屬原子通過(guò)具有W下結(jié)構(gòu)中的一種的連接基連接至所述框架中 的至少另一金屬原子：*-R4-R2-* , 其中： *每次出現(xiàn)表示在所述材料的框架中與金屬原子的連接點(diǎn)； A表示生物聚合物/可生物降解聚合物的響應(yīng)可斷裂片段的單體； m是2至10000的整數(shù)W及m表示在生物聚合物/可生物降解聚合物的所述片段中單體的 數(shù)目； L表示響應(yīng)可斷裂共價(jià)鍵，W及 Ri和R2獨(dú)立地表示可選取代的C1-20亞烷基部分、可選取代的C1-20雜亞烷基部分、可選 取代的亞乙基部分、-C^C-或可選取代的苯基部分，其中所述C1-20亞烷基、C1-20雜亞烷基 或亞乙基部分可W攜帶一個(gè)或多個(gè)取代基，所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自面素或-OR，其中R 可W表示H或C1-6烷基，W及所述苯基部分可W攜帶一個(gè)或多個(gè)取代基，所述一個(gè)或多個(gè)取 代基獨(dú)立地選自面素、C1 -6烷基、-N02、-CN、異氯基、-ORP、-N(RP) 2，其中RP每次出現(xiàn)獨(dú)立地表 示H或Cl-6烷基； 其中，當(dāng)所述連接基具有結(jié)構(gòu)*-Ri-L-R2-*時(shí)，在所述材料的框架中連接至所述連接 基*-Ri-L-R2-*的所述子集的金屬原子表示在所述多孔有機(jī)金屬氧化物材料中存在的金屬 原子的至少30 %。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的材料，其中，金屬-氧鍵的所述=維框架是介孔的、微孔的、大 孔的或混合介孔-大孔的。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的材料，其中，所述連接基具有結(jié)構(gòu)*-r4-R2-*，W及L表示 選自W下的響應(yīng)可斷裂共價(jià)鍵：4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的材料，其中，所述連接基表示生物聚合物/可生物降解聚合物 的響應(yīng)可斷裂片段，所述生物聚合物/可生物降解聚合物選自碳水化合物、膚和合成的可生物降解聚乙二醇或聚交醋聚合物，并且所述連接基具有結(jié)構(gòu) 其中A、m、Ri和R2如權(quán)利要求1所限定的。5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的材料，其中，所述金屬選自Si、Ti或Zr,或者運(yùn)些 金屬的至少兩種的任何組合。6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的材料，其中，所述材料包含90 . O-1OO %的Si、 90.0-100%的Ti或90.0-100%的Zr作為金屬，其中％是基于所述框架中的可用金屬位點(diǎn)的 數(shù)目。7. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的材料，其中，所述材料是包含0.1-50.0 %的Si和 0.1 -50.0 %的Ti的Si-Ti混合金屬有機(jī)金屬氧化物材料，Si和Ti相加的總和％為在所述框 架中的可用金屬位點(diǎn)的100%數(shù)目。8. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的材料，其中，所述連接基表示*-r4-R2-*，R哺R2是相同的，并且各自表不-師-、-(師)2-、-(師)3-、-(師)4-或苯基。9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的材料，所述材料在其孔中或在其表面包含至少一 種標(biāo)記物和/或美容或藥物活性要素。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的材料，其中，所述標(biāo)記物選自造影劑、示蹤劑、放射性標(biāo)記物、 巧光標(biāo)記物、憐光標(biāo)記物、磁共振成像劑或正電子發(fā)射斷層顯像劑。11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的材料，其中，所述材料為W下形式:單片、薄膜 或厚膜、粉末、納米顆粒，或者球形、立方形、圓柱形或盤(pán)狀顆粒。12. -種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的材料的方法，包括W下步驟： a) 通過(guò)混合適合的表面活性劑和水性溶劑來(lái)產(chǎn)生超分子模板；b) 在水性溶劑中，在堿性條件下添加前體M(XA)4與選擇的具有W下結(jié)構(gòu)的前體的混合 物： (X)3 化-Ri-kR2-M2(X)3; 從而用 f 通過(guò)金屬醇鹽的水解-縮合獲得的有機(jī)金屬氧化物溶膠-凝膠混合物涂覆所述超分子模板； W及 C)移除所述超分子模板;從而產(chǎn)生包含金屬-氧鍵的多孔=維框架的多孔有機(jī)金屬氧 化物納米顆粒，其中，所述材料的框架中的至少子集的金屬原子通過(guò)具有W下結(jié)構(gòu)的一種 的連接基連接至所述框架中的至少另一金屬原子： 其中：*每次出現(xiàn)表示在所述材料的框架中與金屬原子的連接點(diǎn)； A表示生物聚合物/可生物降解聚合物的響應(yīng)可斷裂片段的單體； m是2至10000的整數(shù)W及m表示生物聚合物/可生物降解聚合物的所述片段中單體的數(shù) 目； MW及Mi和M2每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示選自Si、Ti和Zr的金屬； X和XA每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示可水解或不可水解的基團(tuán)，條件是在Mi和M2每次出現(xiàn)時(shí)，X的 至少一次出現(xiàn)表示可水解基團(tuán)W及在所述前體M(xA)4中XA的至少兩次出現(xiàn)獨(dú)立地表示可水 解基團(tuán)；其中（i)當(dāng)X或XA表示不可水解基團(tuán)時(shí)，它可W選自可選取代的Cl-20烷基、C2-20締 基或C2-20烘基部分、可選取代的C1-20雜烷基、C2-20雜烘基或C2-20雜烘基部分、或者可選 取代的苯基部分，其中在所述苯基、烷基、締基、烘基、雜烷基、雜締基和雜烘基部分上的取 代基可W獨(dú)立地選自面素、-N02、-CN、異氯基、C1-6烷氧基、環(huán)氧乙燒/環(huán)氧化物部分、-N (R)2,其中R每次出現(xiàn)獨(dú)立地選自H或C1-6烷基；W及（ii)當(dāng)X或XA表示可水解基團(tuán)時(shí)，它可W 選自C1-6烷氧基、C1-6酷氧基、面素或氨基部分； L表示響應(yīng)可斷裂的共價(jià)鍵；W及 Ri和R2獨(dú)立地表示可選取代的C1-20亞烷基部分、可選取代的C1-20雜亞烷基部分、可選 取代的亞乙基部分、-C^C-或可選取代的苯基部分，其中所述C1-20亞烷基、C1-20雜亞烷基 或亞乙基部分可W攜帶一個(gè)或多個(gè)取代基，所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自面素或-0R，其中R 可W表示H或C1-6烷基，W及所述苯基部分可W攜帶一個(gè)或多個(gè)取代基，所述一個(gè)或多個(gè)取 代基獨(dú)立地選自面素、C1 -6烷基、-N02、-CN、異氯基、-ORP、-N(RP) 2，其中RP每次出現(xiàn)獨(dú)立地表 示H或Cl-6烷基。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，當(dāng)量(X)3Mi-r4-R2-M2(X)3/M(xA)4的比率在下 表中列出：+當(dāng)量依據(jù)在最終的所述有機(jī)金屬氧化物材料中通過(guò)二價(jià)起始材料(X)3Mi-Ri-kR2-M2 003引入的金屬原子(Ml和M2)表達(dá)， #當(dāng)量依據(jù)在最終的所述有機(jī)金屬氧化物材料中通過(guò)二價(jià)起始材料(X)3M廣Ri-kR2-M2 (X)3引入的響應(yīng)可斷裂鍵L表達(dá)。14. 一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的材料的方法，所述材料為100% 滲雜，所述方法包括W下步驟： a) 通過(guò)混合合適的表面活性劑和水性溶劑制備超分子模板； b) 在水性溶劑中，在堿性條件下添加選擇的具有W下結(jié)構(gòu)的前體： (X)3]\t-RiA-R2-M2(X)3從而用通過(guò)金屬醇鹽的水解縮合所獲得的有機(jī)金屬氧化物溶膠-凝膠混合物來(lái)涂覆所 述超分子模板;W及 C)移除所述超分子模板;從而產(chǎn)生包含金屬-氧鍵的多孔=維框架的多孔有機(jī)金屬氧 化物材料，其中，所述材料的框架中的至少子集的金屬原子通過(guò)具有W下結(jié)構(gòu)中的一種的 連接基連接至所述框架中的至少另一金屬原子： 其中：*每次出現(xiàn)表示在所述材料的框架中與金屬原子的連接點(diǎn)； A表示生物聚合物/可生物降解聚合物的響應(yīng)可斷裂片段的單體； m是2至10000的整數(shù)W及m表示在生物聚合物/可生物降解聚合物的所述片段中單體的 數(shù)目； 化和M2每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示選自Si、Ti和Zr的金屬； X每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示可水解或不可水解的基團(tuán)，條件是在化和M2每次出現(xiàn)時(shí)，X的至少 一次出現(xiàn)表示可水解基團(tuán)；其中（i)當(dāng)X表示不可水解基團(tuán)時(shí)，它可W選自可選取代的C1-20 烷基、C2-20締基或C2-20烘基部分、可選取代的C1-20雜烷基、C2-20雜烘基或C2-20雜烘基 部分，或者可選取代的苯基部分，其中在所述苯基、烷基、締基、烘基、雜烷基、雜締基和雜烘 基部分上的取代基可W獨(dú)立地選自面素、-N02、-CN、異氯基、C1-6烷氧基、環(huán)氧乙燒/環(huán)氧化 物部分、-N(R)2,其中R每次出現(xiàn)獨(dú)立地選自H或C1-6烷基；W及（ii)當(dāng)X表示可水解基團(tuán)時(shí)， 它可W選自C1-6烷氧基、C1-6酷氧基、面素或氨基部分； L表示響應(yīng)可斷裂的共價(jià)鍵；W及 Ri和R2獨(dú)立地表示可選取代的C1-20亞烷基部分、可選取代的C1-20雜亞烷基部分、可選 取代的亞乙基部分、-C^C-或可選取代的苯基部分，其中所述C1-20亞烷基、C1-20雜亞烷基 或亞乙基部分可W攜帶一個(gè)或多個(gè)取代基，所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自面素或-OR，其中R 可W表示H或C1-6烷基，W及所述苯基部分可W攜帶一個(gè)或多個(gè)取代基，所述一個(gè)或多個(gè)取 代基獨(dú)立地選自面素、C1 -6烷基、-N02、-CN、異氯基、-ORP、-N(RP) 2，其中RP每次出現(xiàn)獨(dú)立地表 示H或Cl-6烷基。15. 根據(jù)權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述金屬是Si。16. 根據(jù)權(quán)利要求12至13中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述金屬是SiW及M(xA)4表示四 烷氧基硅烷，如四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷和四丙氧基硅烷，優(yōu)選四乙氧基硅烷(TEOS)。17. 根據(jù)權(quán)利要求12至16中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述表面活性劑是陽(yáng)離子表面活 性劑、陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑;優(yōu)選陽(yáng)離子表面活性劑，如十八烷基=甲基 漠化錠、十六烷基=甲基漠化錠、十四烷基=甲基漠化錠、十二烷基=甲基漠化錠、癸基= 甲基漠化錠、辛基=甲基漠化錠、己基=甲基漠化錠和其它季錠鹽型陽(yáng)離子表面活性劑。18. 根據(jù)權(quán)利要求14至17中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述水性溶劑包含醇，如甲醇或 乙醇。19. 根據(jù)權(quán)利要求14至18中任一項(xiàng)所述的方法，其中連接基包含二硫鍵(-S-S-)、膚鍵、 亞胺鍵(-N=CH-)或碳水化合物部分，作為響應(yīng)可斷裂鍵或部分。20. 根據(jù)權(quán)利要求12、13和15至18中任一項(xiàng)所述的方法，其中，原位產(chǎn)生具有結(jié)構(gòu)(X)3M- Ri-L-R2-M(X) 3的所述前體。21. 多孔有機(jī)金屬氧化物材料，通過(guò)權(quán)利要求12至20中任一項(xiàng)所述的方法可獲得。22. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的多孔有機(jī)金屬氧化物材料，在其孔中或在其表 面包含至少一種藥物活性要素，用于作為藥物的用途。23. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的多孔有機(jī)金屬氧化物材料，在其孔中或在其表 面包含至少一種標(biāo)記物，用于醫(yī)學(xué)成像的用途。24. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的材料在美容、催化、油漆、油墨、光伏或光學(xué)涂層 組合物中的用途。
【文檔編號(hào)】C08L101/16GK105916914SQ201580004650
【公開(kāi)日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2015年1月14日
【發(fā)明人】古拉 路易莎·德, 勞拉·馬吉尼, ?？啤ぐ⒌稀て绽贀P(yáng)托
【申請(qǐng)人】斯特拉斯堡大學(xué), 國(guó)立科學(xué)研究中心