一種哌馬色林晶型c的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種哌馬色林晶型C的制備方法，包括：將N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N＇-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型A在丙酮中回流3～6小時(shí)，得到哌馬色林晶型C。本發(fā)明創(chuàng)造性的通過簡單的加熱回流即可實(shí)現(xiàn)哌馬色林晶型的轉(zhuǎn)化，無需對溶劑進(jìn)行脫氧處理，不需要惰性氣體保護(hù)，也不需要添加晶種，操作步驟簡單，無需苛刻條件，更利于產(chǎn)業(yè)化。
【專利說明】
一種哌馬色林晶型C的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種哌馬色林晶型C的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]哌馬色林可用于治療與5-輕色胺受體有關(guān)的病癥。其中以晶型C最為有效。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)在制備哌馬色林晶型C時(shí)，必須對有機(jī)溶劑進(jìn)行脫氣處理，并在惰性氣體(氮?dú)饣驓鍤?環(huán)境中制備，條件非?？量獭；蚴羌尤刖虲作為晶種對多晶型A進(jìn)行懸浮平衡來制備晶型C。上述方法均不利于產(chǎn)業(yè)化，制約了哌馬色林晶型C的應(yīng)用。
[0004]另外，專利CN101778821A報(bào)道，DSC指示無水晶型A的熔點(diǎn)大約是133-135°C，晶型C在177°C顯示吸熱信號。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種哌馬色林晶型C的制備方法，無需苛刻的條件，且無需添加晶種。
[0006]本發(fā)明提供了一種哌馬色林晶型C的制備方法，包括:
[0007]將N-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-1^-(4-(2-甲基丙氧基)_苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型A在丙酮中回流3?6小時(shí)，得到哌馬色林晶型C。
[0008]優(yōu)選的，所述N-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-Ν?4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型A的質(zhì)量與丙酮的體積的比例為Ig: (6?9)mL。
[0009]優(yōu)選的，所述回流溫度為56°C?60°C。
[0010]優(yōu)選的，所述回流后還包括:
[0011]將反應(yīng)體系降溫至20°C?30°C，減壓抽濾、濾餅經(jīng)丙酮淋洗、干燥。
[0012]優(yōu)選的，所述丙酮無需脫氧處理。
[0013]優(yōu)選的，所述回流無需惰性氣體保護(hù)。
[0014]優(yōu)選的，所述制備方法無需添加晶種。
[0015]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種哌馬色林晶型C的制備方法，包括:將N-(4_氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-1^-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型A在丙酮中回流3?6小時(shí)，得到哌馬色林晶型C。本發(fā)明創(chuàng)造性的通過簡單的加熱回流即可實(shí)現(xiàn)哌馬色林晶型的轉(zhuǎn)化，無需對溶劑進(jìn)行脫氧處理，不需要惰性氣體保護(hù)，也不需要添加晶種，操作步驟簡單，無需苛刻條件，更利于產(chǎn)業(yè)化。
【附圖說明】
[0016]圖1是本發(fā)明實(shí)施例1制備的哌馬色林晶型C的DSC-TGA圖；
[0017]圖2是本發(fā)明實(shí)施例1制備的哌馬色林晶型C的XRH)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0018]本發(fā)明提供了一種哌馬色林晶型C的制備方法，包括:
[0019]將N-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-1^-(4-(2-甲基丙氧基)_苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型A在丙酮中回流3?6小時(shí)，得到哌馬色林晶型C。
[0020]本發(fā)明創(chuàng)造性的通過簡單的加熱回流即可實(shí)現(xiàn)哌馬色林晶型的轉(zhuǎn)化，無需對溶劑進(jìn)行脫氧處理，不需要惰性氣體保護(hù)，也不需要添加晶種，操作步驟簡單，無需苛刻條件，更利于產(chǎn)業(yè)化。
[0021]本發(fā)明首先將N-(4-氟芐基pN-d-甲基哌啶-4-基)-N/-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型A在丙酮中懸浮，并回流。
[0022]所述n-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-Ν?4-(2-甲基丙氧基)_苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型A的質(zhì)量與丙酮的體積的比例優(yōu)選為Ig: (6?9)mL，更優(yōu)選為Ig: (7?8.5)mL，在本發(fā)明的某些具體實(shí)施例中，所述比例為lg:8mL。
[0023]所述回流溫度為56°C?60°C。
[0024]本發(fā)明優(yōu)選的，所述回流后還包括:
[0025]將反應(yīng)體系降溫至20°C?30°C，減壓抽濾、濾餅經(jīng)丙酮淋洗、干燥。所述干燥的溫度優(yōu)選為40°C?50°C。
[0026]本發(fā)明提供的制備方法中，所述丙酮無需脫氧處理，所述回流無需惰性氣體保護(hù)。同時(shí)無需添加晶種。
[0027]為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明提供的哌馬色林晶型C的制備方法進(jìn)行詳細(xì)描述。
[0028]實(shí)施例1
[0029]將3.0gN-(4-氟芐基PN-Q-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型A在24mL的丙酮溶劑中加熱回流3h，緩慢降溫至20?30°C，減壓抽濾后濾餅用一定量的丙酮淋洗，白色濾餅在40?50°C下干燥即得到2.5g晶型C。產(chǎn)率83.3%，純度99.84%。
[0030]測定熔點(diǎn)在165?170°C范圍內(nèi)，DSC顯示熔點(diǎn)為HTqCc3DSC-TGA圖見附圖UXRPD見附圖2，與文獻(xiàn)報(bào)道晶型C的XRro圖一致?？梢?，本申請公開的方法制備得到了哌馬色林晶型Co
[0031]實(shí)施例2
[0032]將3.0gN-(4-氟芐基PN-Q-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型A在30mL的丙酮溶劑中加熱回流6h，緩慢降溫至20?30°C，減壓抽濾后濾餅用一定量的丙酮淋洗，白色濾餅在40?50°C下干燥即得到2.4g晶型C，產(chǎn)率80.0%，純度99.87 %。產(chǎn)物經(jīng)XRH)檢測確認(rèn)。
[0033]比較例I
[0034]將3.0g N-(4_氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-K-(4-(2-甲基丙氧基)_苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型A在24mL的丙酮溶劑中懸浮，常溫?cái)嚢?h，減壓抽濾后濾餅用一定量的丙酮淋洗，濾餅在40?50°C下干燥即得到晶體2.6g，測得熔點(diǎn)為128.4-130.7°C，結(jié)果表明其為多晶型A。
[0035]比較例2
[0036]將N-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-1^-(4-(2-甲基丙氧基)_苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型A在6倍體積的甲苯溶劑中加熱回流(110°C)6h，緩慢降溫至20?30°C，減壓抽濾后濾餅用一定量的甲苯淋洗，40?50°C下干燥，測其熔點(diǎn)為127.2-128.5°C，結(jié)果表明其為多晶型A。
[0037]比較例3
[0038]將N-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-1^-(4-(2-甲基丙氧基)_苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型A在6倍體積的甲基乙基酮溶劑中加熱回流(80-85°C)6h，緩慢降溫至20?30°C，減壓抽濾后濾餅用一定量的甲基乙基酮淋洗，40?50°C下干燥，測其熔點(diǎn)為127.7-128.9°C，結(jié)果表明其為多晶型A。
[0039]比較例4
[0040]將N-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-1^-(4-(2-甲基丙氧基)_苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型A在6倍體積的四氫呋喃溶劑中加熱回流(65°C)6h，緩慢降溫至20?30°C，減壓抽濾后濾餅用一定量的四氫呋喃淋洗，40?50°C下干燥，測其熔點(diǎn)為129.0-131.80C，結(jié)果表明其為多晶型A。
[0041 ] 比較例5
[0042]將N-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-1^-(4-(2-甲基丙氧基)_苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型A在6倍體積的乙醚溶劑中加熱回流(35°C)6h，緩慢降溫至20?30°C，減壓抽濾后濾餅用一定量的乙醚淋洗，40?50°C下干燥，測其熔點(diǎn)為128.0-129.6°C，結(jié)果表明其為多晶型A。
[0043]由上述實(shí)施例及比較例可知，本發(fā)明以丙酮作為溶劑，在回流的條件下，即可實(shí)現(xiàn)哌馬色林晶型的轉(zhuǎn)化，操作簡單。
[0044]以上實(shí)施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對本發(fā)明進(jìn)行若干改進(jìn)和修飾，這些改進(jìn)和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種哌馬色林晶型C的制備方法，包括: 將N-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-M-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型A在丙酮中回流3?6小時(shí)，得到哌馬色林晶型C。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述N-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-1^-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型A的質(zhì)量與丙酮的體積的比例為Ig: (6?9)mL。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述回流溫度為56°C?60°C。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述回流后還包括: 將反應(yīng)體系降溫至20°C?30°C，減壓抽濾、濾餅經(jīng)丙酮淋洗、干燥。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述丙酮無需脫氧處理。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述回流無需惰性氣體保護(hù)。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法無需添加晶種。
【文檔編號】C07D211/58GK105924381SQ201510958409
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2015年12月18日
【發(fā)明人】鄧治榮, 黃鑫, 賀耘, 馮立春
【申請人】重慶兩江藥物研發(fā)中心有限公司