一種(r)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-哌嗪的拆分方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于手性藥物雜質(zhì)制備技術(shù)領(lǐng)域，主要涉及手性藥物鹽酸左西替利嗪雜質(zhì)(R)?1?((2?氯苯基)?(苯基)?甲基)?哌嗪的拆分方法。本發(fā)明將消旋1?((2?氯苯基)?(苯基)?甲基)?哌嗪和拆分劑(S)?(?)?alpha?甲芐基異氰酸酯溶解于有機(jī)溶劑中，反應(yīng)產(chǎn)生(R)?1?((2?氯苯基)?(苯基)?甲基)?哌嗪?(S)?(?)?alpha?甲芐基異氰酸酯鹽的沉淀，經(jīng)過濾，丙酮洗滌，得到(R)?1?((2?氯苯基)?(苯基)?甲基)?哌嗪?(S)?(?)?alpha?甲芐基異氰酸酯鹽，加水溶解，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH＝8.0，加入乙酸乙酯萃取，干燥，過濾，濃縮得(R)?1?((2?氯苯基)?(苯基)?甲基)?哌嗪。本發(fā)明具有產(chǎn)物純度高，反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)溫度低，收率高等優(yōu)點(diǎn)，而且溶劑為丙酮、乙酸乙酯，易得，無(wú)毒性，易回收，環(huán)境污染小。
【專利說(shuō)明】
-種(R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-脈瞎的拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于手性藥物雜質(zhì)制備技術(shù)領(lǐng)域，主要設(shè)及手性藥物鹽酸左西替利嗦雜質(zhì) (R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦的拆分方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 手性抗組胺藥物鹽酸左西替利嗦是西替利嗦的(R)-構(gòu)型異構(gòu)體，在治療組胺誘導(dǎo) 的過敏性鼻炎、過敏性紅斑等方面具有很好的療效，且無(wú)鎮(zhèn)靜、嗜睡等中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作 用。因此通過雜質(zhì)研究來(lái)提高鹽酸左西替利嗦的質(zhì)量，無(wú)論從市場(chǎng)前景方面，還是從提高患 者臨床用藥的安全性及有效性方面，均具有深遠(yuǎn)的意義。
[0003] (R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦是制備鹽酸左西替利嗦液相重要中間體 的定位雜質(zhì)。其結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]
[0005] 由于目前市場(chǎng)上無(wú)法購(gòu)買到雜質(zhì)(R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦，因此 高收率、高純度地得到(R) -1 - ((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦對(duì)于鹽酸左西替利嗦質(zhì)量 提高研究具有重要意義。目前國(guó)內(nèi)外還沒有利用(S)-(-)-al地a-甲芐基異氯酸醋對(duì)消旋1- ((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦進(jìn)行拆分的報(bào)道，而且我們也發(fā)現(xiàn)利用常見拆分劑(例如 k( + )-酒石酸天冬氨酸等)進(jìn)行拆分時(shí)拆分效果非常差。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 有鑒于此，本發(fā)明所解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，提供一種（R)-I- ((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦的拆分方法。
[0007] 本發(fā)明將消旋1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦和拆分劑(S)-(-)-al曲a-甲節(jié) 基異氯酸醋溶解于有機(jī)溶劑中，反應(yīng)產(chǎn)生(R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦-(S)- (-)-alpha-甲芐基異氯酸醋鹽的沉淀，經(jīng)過濾，丙酬洗涂，得到（R)-1-((2-氯苯基）-(苯 基)-甲基)-贓嗦-(S)-(-)-alpha-甲芐基異氯酸醋鹽，加水溶解，用飽和碳酸鋼溶液調(diào)抑= 8.0,加入乙酸乙醋萃取，干燥，過濾，濃縮得(R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦。
[000引進(jìn)一步的，消旋1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦與（S)-(-)-alpha-甲芐基異 氯酸醋的摩爾比為1.0:1.0到1.0:2.0,優(yōu)選1.0:1.5。
[0009] 進(jìn)一步的，所用的拆分有機(jī)溶劑為丙酬或低級(jí)醇(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇），優(yōu) 選丙酬。有機(jī)溶劑和消旋1-((2-氯苯基)-(苯基）-甲基）-贓嗦的用量為摩爾比1:50到1: 100,優(yōu)選 1:75。
[0010] 進(jìn)一步的，拆分反應(yīng)的溫度為0~60°c，優(yōu)選25°C。
[00川進(jìn)一步的，拆分反應(yīng)時(shí)間為I~化，優(yōu)選2h。
[0012]通過采用上述技術(shù)，本發(fā)明的有益效果如下：
[OOU]本發(fā)明具有產(chǎn)物純度高（烙點(diǎn)：91-93°C，比旋光度[a]D《-21.5° (甲醇），純度> 99.5 %，ee值>99.0 % )，反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)溫度低，收率高（總收率>40 % )等優(yōu)點(diǎn)，而且溶 劑為丙酬、乙酸乙醋，易得，無(wú)毒性，易回收，環(huán)境污染小。
【附圖說(shuō)明】
[0014] 圖1為實(shí)施例1產(chǎn)物的HPLC純度譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 下面再W實(shí)施例方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，給出本發(fā)明的實(shí)施細(xì)節(jié)，但并不是 旨在限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0016] 下列實(shí)施例中所用方法如無(wú)特別說(shuō)明，均為常規(guī)方法。W下實(shí)施例中所需要的材 料或試劑，如無(wú)特殊說(shuō)明均為市場(chǎng)購(gòu)得。
[0017]實(shí)施例1
[0018] 將消旋1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基)-贓嗦（0.1mol，28.6g)和拆分劑（S)-(-)- al曲a-甲芐基異氯酸醋(0.15mol，22.0g)溶解于丙酬558ml中，25°C反應(yīng)化產(chǎn)生(R)-1-((2- 氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦-(S)-(-)-alpha-甲芐基異氯酸醋鹽的沉淀，經(jīng)過濾，丙酬洗 涂，得到（R)-1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基）-贓嗦-(S)-(-)-alpha-甲芐基異氯酸醋鹽 19.9g，加水溶解，用飽和碳酸鋼溶液調(diào)pH = 8.0,加入乙酸乙醋萃取，干燥，過濾，濃縮得 (R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基）-贓嗦12.9g?？偸章蕿?5%，烙點(diǎn)：91-93°C，比旋光度 [日]D為-21.8° (甲醇），純度為99.85 %，ee值為99.5 %。
[0019] Ih-NMR(CDCIs) :7.37-7.18(m，9H),4.18(s，lH),2.88(q, J =細(xì)Z，4H),2.：M(s，4H)， 2.19(s，lH).
[0020] UC-NMR(CDC13) :142.1,141.2,132.4,129.1,129.0,128.7,128.6,128.5,128.4， 127.8,127.7,127.1,.75.9,53.1,53.0,46.1,46.0.
[0021] LC-MS[m+扣：287.2.
[0022] HPLC檢測(cè)條件如下：
[0023] 柱子：用a-酸-糖蛋白（a-AGP)為填充劑的液相色譜柱。柱溫：25°C。檢測(cè)波長(zhǎng)： 232nm。流速：Iml/min。流動(dòng)相：W乙臘-0.1mol/L憐酸二氨鐘（用10%氨氧化鋼溶液調(diào)抑至 7.0)(5:95)為流動(dòng)相。
[0024] HPLC純度譜圖見圖1。
[0025] 表1同樣條件下用其它拆分劑在丙酬中的光學(xué)拆分結(jié)果 [00261
[00271
[0028] W上數(shù)據(jù)表明，相對(duì)于其它常用拆分試劑，拆分劑(S)-(-)-alpha-甲芐基異氯酸 醋的拆分效果最好。
[0029] 實(shí)施例2
[0030] 將消旋1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基)-贓嗦（0.1mol，28.6g)和拆分劑（S)-(-)- alpha-甲芐基異氯酸醋(0.1mol，14.7g)溶解于丙酬558ml中，25°C反應(yīng)化產(chǎn)生(R)-1-((2- 氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦-(S)-(-)-alpha-甲芐基異氯酸醋鹽的沉淀，經(jīng)過濾，丙酬洗 涂，得到（R)-1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基）-贓嗦-(S)-(-)-alpha-甲芐基異氯酸醋鹽 17.8g，加水溶解，用飽和碳酸鋼溶液調(diào)pH = 8.0,加入乙酸乙醋萃取，干燥，過濾，濃縮得 (R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦11.5g?？偸章蕿?0.2%，烙點(diǎn):91-93°(：，比旋光度 [a]D為-21.5° (甲醇），純度為99.53 %，ee值為99.1 %。
[0031] 實(shí)施例3
[0032] 將消旋1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基)-贓嗦（0.1mol，28.6g)和拆分劑（S)-(-)- alpha-甲芐基異氯酸醋(0.2mol，29.4g)溶解于丙酬558ml中，25°C反應(yīng)化產(chǎn)生(R)-1-((2- 氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦-(S)-(-)-alpha-甲芐基異氯酸醋鹽的沉淀，經(jīng)過濾，丙酬洗 涂，得到（R)-1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基）-贓嗦-(S)-(-)-alpha-甲芐基異氯酸醋鹽 20.8g，加水溶解，用飽和碳酸鋼溶液調(diào)pH = 8.0,加入乙酸乙醋萃取，干燥，過濾，濃縮得 (R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦13.6g。總收率為47.5%，烙點(diǎn)：91-93°(：，比旋光度 [a]D為-21.5° (甲醇），純度為99.50 %，ee值為99.0 %。
[0033] 通過比較實(shí)施例1和實(shí)施例2、實(shí)施例3,我們發(fā)現(xiàn)消旋1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲 基)-贓嗦與(5)-(-)-319113-甲芐基異氯酸醋的摩爾比為1.0:1.5時(shí)拆分效果最好。
[0034] 實(shí)施例4
[0035] 將消旋1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基)-贓嗦（0.1mol，28.6g)和拆分劑（S)-(-)- al曲a-甲芐基異氯酸醋(0.15mol，22.0g)溶解于丙酬372ml中，25°C反應(yīng)化產(chǎn)生(R)-1-((2- 氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦-(S)-(-)-alpha-甲芐基異氯酸醋鹽的沉淀，經(jīng)過濾，丙酬洗 涂，得到（R)-1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基）-贓嗦-(S)-(-)-alpha-甲芐基異氯酸醋鹽 20.4g，加水溶解，用飽和碳酸鋼溶液調(diào)pH = 8.0,加入乙酸乙醋萃取，干燥，過濾，濃縮得 (R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基）-贓嗦13.2g?？偸章蕿?6%，烙點(diǎn)：91-93°C，比旋光度 [a]D為-21.5° (甲醇），純度為99.55 %，ee值為99.1 %。
[0036] 實(shí)施例5
[0037] 將消旋1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基)-贓嗦（0.1mol，28.6g)和拆分劑（S)-(-)- al曲a-甲芐基異氯酸醋(0.15mol，22.0g)溶解于丙酬744ml中，25°C反應(yīng)化產(chǎn)生(R)-1-((2- 氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦-(S)-(-)-alpha-甲芐基異氯酸醋鹽的沉淀，經(jīng)過濾，丙酬洗 涂，得到（R)-1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基）-贓嗦-(S)-(-)-alpha-甲芐基異氯酸醋鹽 17.3g，加水溶解，用飽和碳酸鋼溶液調(diào)pH = 8.0,加入乙酸乙醋萃取，干燥，過濾，濃縮得 (R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基）-贓嗦11.2g。總收率為39%，烙點(diǎn)：91-93°C，比旋光度 [a]D為-21.7° (甲醇），純度為99.80 %，ee值為99.3 %。
[003引實(shí)施例6
[0039] 將消旋1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基)-贓嗦（0.1mol，28.6g)和拆分劑（S)-(-)- al曲a-甲芐基異氯酸醋(0.15mol，22.0g)溶解于甲醇558ml中，25°C反應(yīng)化產(chǎn)生(R)-1-((2- 氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦-(S)-(-)-alpha-甲芐基異氯酸醋鹽的沉淀，經(jīng)過濾，丙酬洗 涂，得到（R)-1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基）-贓嗦-(S)-(-)-alpha-甲芐基異氯酸醋鹽 5.9g，加水溶解，用飽和碳酸鋼溶液調(diào)抑=8.0，加入乙酸乙醋萃取，干燥，過濾，濃縮得(R)- 1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦3.1g?？偸章蕿?1%，烙點(diǎn)：91-93°C，比旋光度[a]D為- 21.6° (甲醇），純度為99.65 %，ee值為99.1 %。
[0040] 通過比較實(shí)施例1和實(shí)施例4、實(shí)施例5、實(shí)施例6,我們發(fā)現(xiàn)丙酬作為拆分溶劑效果 最好。丙酬和消旋1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦的用量為摩爾比為1:75時(shí)拆分效果 最好。
[0041 ] 實(shí)施例7
[0042] 將消旋1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基)-贓嗦（0.1mol，28.6g)和拆分劑（S)-(-)- alpha-甲芐基異氯酸醋（0.15mol，22.0g)溶解于丙酬558ml中，(TC反應(yīng)化產(chǎn)生(R)-1-((2- 氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦-(S)-(-)-alpha-甲芐基異氯酸醋鹽的沉淀，經(jīng)過濾，丙酬洗 涂，得到（R)-1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基）-贓嗦-(S)-(-)-alpha-甲芐基異氯酸醋鹽 20.8g，加水溶解，用飽和碳酸鋼溶液調(diào)pH = 8.0,加入乙酸乙醋萃取，干燥，過濾，濃縮得 (R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基）-贓嗦13.6g。總收率為48%，烙點(diǎn)：91-93°C，比旋光度 [a]D 為-21.5°(甲醇），純度為99.52%，66值為99.4%。
[0043] 實(shí)施例8
[0044] 將消旋1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基)-贓嗦（0.1mol，28.6g)和拆分劑（S)-(-)- al曲a-甲芐基異氯酸醋(0.15mol，22.0g)溶解于丙酬558ml中，60°C反應(yīng)化產(chǎn)生(R)-1-((2- 氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦-(S)-(-)-alpha-甲芐基異氯酸醋鹽的沉淀，經(jīng)過濾，丙酬洗 涂，得到（R)-1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基）-贓嗦-(S)-(-)-alpha-甲芐基異氯酸醋鹽 15.2g，加水溶解，用飽和碳酸鋼溶液調(diào)pH = 8.0,加入乙酸乙醋萃取，干燥，過濾，濃縮得 (R)-1-((2-氯苯基)-(苯基）-甲基)-贓嗦9.7g?？偸章蕿椋?4%，烙點(diǎn)：91-93°C，比旋光度 [a]D 為-21.5°(甲醇），純度為99.61%，66值為99.5%。
[0045] 通過比較實(shí)施例1和實(shí)施例7、實(shí)施例8,我們發(fā)現(xiàn)拆分反應(yīng)的溫度25°C時(shí)拆分效果 最好。
[0046] 實(shí)施例9
[0047] 將消旋l-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基)-贓嗦（0.1mol，28.6g)和拆分劑（S)-(-)- al曲a-甲芐基異氯酸醋(0.15mol，22.0g)溶解于丙酬558ml中，25°C反應(yīng)比產(chǎn)生(R)-1-((2- 氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦-(S)-(-)-alpha-甲芐基異氯酸醋鹽的沉淀，經(jīng)過濾，丙酬洗 涂，得到（R)-1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基）-贓嗦-(S)-(-)-alpha-甲芐基異氯酸醋鹽 13. Og,加水溶解，用飽和碳酸鋼溶液調(diào)pH = 8.0,加入乙酸乙醋萃取，干燥，過濾，濃縮得 (R)-1-((2-氯苯基)-(苯基）-甲基)-贓嗦8.4g?？偸章蕿?9%，烙點(diǎn)：91-93°C，比旋光度 [a]D 為-21.7°(甲醇），純度為99.74%，66值為99.4%。
[004引實(shí)施例10
[0049] 將消旋1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基)-贓嗦（0.1mol，28.6g)和拆分劑（S)-(-)- al曲a-甲芐基異氯酸醋(0.15mol，22.0g)溶解于丙酬558ml中，25°C反應(yīng)化產(chǎn)生(R)-1-((2- 氯苯基)-(苯基)-甲基)-贓嗦-(S)-(-)-alpha-甲芐基異氯酸醋鹽的沉淀，經(jīng)過濾，丙酬洗 涂，得到（R)-1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基）-贓嗦-(S)-(-)-alpha-甲芐基異氯酸醋鹽 20.4g，加水溶解，用飽和碳酸鋼溶液調(diào)pH = 8.0,加入乙酸乙醋萃取，干燥，過濾，濃縮得 (R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基）-贓嗦13.3g。總收率為47%，烙點(diǎn)：91-93°C，比旋光度 [a]D 為-21.7°(甲醇），純度為99.84%，66值為99.4%。
[0050] 通過比較實(shí)施例1和實(shí)施例9、實(shí)施例10,我們發(fā)現(xiàn)拆分反應(yīng)時(shí)間為化時(shí)拆分效果 最好。
[0051] 在閱讀了本方法的說(shuō)明后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可W對(duì)本發(fā)明作出各種改動(dòng)或修改， 運(yùn)些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種(R)-1-((2-氯苯基)-(苯基）-甲基）-哌嗪的拆分方法，其特征在于:將消旋1-((2-氯苯基)_(苯基)_甲基)_哌嗪和拆分劑(S)-(-)_alpha-甲芐基異氰酸酯溶解于有機(jī)溶 劑中，反應(yīng)產(chǎn)生(R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-哌嗪-(S)-(-)-alpha-甲芐基異氰酸酯 鹽的沉淀，經(jīng)過濾，丙酮洗滌，得到（R)-l_((2-氯苯基）-(苯基）-甲基）-哌嗪-(S)-(-)-alpha-甲芐基異氰酸酯鹽，加水溶解，調(diào)pH至弱堿性，萃取，干燥，過濾，濃縮得(R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-哌嗪。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的拆分方法，其特征在于：消旋1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-哌嗪與(S)-(-)-alpha-甲芐基異氰酸酯的摩爾比為1.0:1.0-2.0。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的拆分方法，其特征在于：消旋1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-哌嗪與(3)-(-)-&1?1^-甲芐基異氰酸酯的摩爾比為1.0 :1.5。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的拆分方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑為丙酮或低級(jí)醇，有機(jī) 溶劑和消旋1 - ((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)_哌嗪的用量為摩爾比1:50-100。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的拆分方法，其特征在于:有機(jī)溶劑和消旋1-((2-氯苯基)-(苯 基)-甲基)-哌嗪的用量為摩爾比為1:75。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的拆分方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑為丙酮。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的拆分方法，其特征在于：消旋1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-哌嗪和拆分劑(S)-(-)-alpha-甲芐基異氰酸酯溶解于有機(jī)溶劑中反應(yīng)的溫度為0~60°C。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的拆分方法，其特征在于:所述溫度為25 °C。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的拆分方法，，其特征在于:消旋1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-哌嗪和拆分劑(S)-(-)_alpha-甲芐基異氰酸酯溶解于有機(jī)溶劑中反應(yīng)時(shí)間為1~6h。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的拆分方法，其特征在于:所述反應(yīng)時(shí)間為2h。
【文檔編號(hào)】C07D295/073GK105924409SQ201610316127
【公開日】2016年9月7日
【申請(qǐng)日】2016年5月12日
【發(fā)明人】葉天健, 陳鑫, 陳識(shí)峰
【申請(qǐng)人】浙江永寧藥業(yè)股份有限公司