托品酮衍生物及其藥物組合物和其制備方法與應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，涉及結(jié)構(gòu)式1?3所示的托品酮衍生物及其藥物組合物，以及該類衍生物及其藥物組合物在制備抗腫瘤疾病藥物中的應(yīng)用，特別是在制備治療或改善抗白血病、肺癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌的藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】
托品酬衍生物及其藥物組合物和其制備方法與應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及托品酬衍生物1-3及其藥物組合物，它們的制 備方法，W及它們?cè)谥苽渲委熍c惡性腫瘤相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著癌癥導(dǎo)致的發(fā)病和死亡人數(shù)的不斷攀升，癌癥給社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù) 擔(dān)。由于癌癥發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，戰(zhàn)勝癌癥依然具有極大的挑戰(zhàn)性。隨著對(duì)癌癥病理、生理 學(xué)的深入的研究，治療癌癥的結(jié)果令人鼓舞，但是依然需要有效的新藥來幫助控制癌癥。
[0003] 隨著人們對(duì)天然產(chǎn)物研究的深入，越來越多的天然小分子被藥物學(xué)家關(guān)注。賞窘 類生物堿是一類具有8-氮雜-[3.2.1]辛燒母核結(jié)構(gòu)的生物堿，其具有有趣的化咯并贓晚環(huán) 結(jié)構(gòu)，特殊的雙環(huán)結(jié)構(gòu)，為藥物的設(shè)計(jì)和研發(fā)提供了基礎(chǔ);其生物活性廣泛，例如調(diào)節(jié)單胺 神經(jīng)遞質(zhì)分泌和影響乙酷膽堿受體作用等。對(duì)賞窘燒進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到不同類型的衍生 物:2-色滿酬賞窘燒類衍生物[WO 2004113334;W0 2007054531 ;W0 2008074798]、苯并嗯挫 賞窘燒衍生物、苯并嚷挫-2-酬賞窘燒衍生物[WO 2009034042]和新穎的化合物苯乙烘基賞 窘燒類衍生物[WO 200909820引作為一種單胺神經(jīng)遞質(zhì)(DA，肥，5-HT)再攝取抑制劑，可W 預(yù)防和減輕生物疾病;賞窘燒衍生物可W作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT3受體的有效、高選擇性的 括抗劑[US 20100087364]。賞窘燒或類賞窘燒衍生物作為毒葦堿受體括抗劑，對(duì)其他受體 括抗活性較弱，可W抑制呼吸道收縮[US 20080027094]。賞窘燒或類賞窘燒衍生物作為中 樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和外圍神經(jīng)系統(tǒng)中的煙堿乙酷膽堿受體(nA化Rs)在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功 能起著重要的作用，特別是通過調(diào)節(jié)釋放多種神經(jīng)遞質(zhì)[WO 2007137030]。賞窘燒酸類化合 物作為抗黑素聚集激素受體-1 (MCHR1)受體激活劑，利用I ]MCHR綁定的測(cè)驗(yàn)證明對(duì)MCHRl具 有競爭力，在MCHRl受體激活試驗(yàn)中，系列化合物ICso小于10yM[W0 2006130075]。托品醇醋 類化合物可W治療淀粉樣變性病，降低哺乳動(dòng)物大腦中e-淀粉樣蛋白沉積的風(fēng)險(xiǎn)或延緩疾 病的發(fā)病，治療哺乳動(dòng)物的阿爾茨海默氏癥[WO 2013019901LN-雜環(huán)烷基化賞窘燒類化合 物作為y阿片受體的括抗劑，利用放射配基GTP-Eu鳥巧酸交換競爭結(jié)合試驗(yàn)分析方法：其 PKi值處7.0到10.6[WO 2009029253] dN-雜環(huán)烷基化和3-位烷基化賞窘燒類化合物作為y阿 片受體的括抗劑，利用放射配基GTP-Eu鳥巧酸交換競爭結(jié)合試驗(yàn)分析方法：其PKi值處8.5 到lO.2[W0 2009029257]。
[0004] a, 0不飽和酬類衍生物數(shù)目眾多，是一類非常重要的有機(jī)合成中間體，廣泛應(yīng)用于 醫(yī)藥、化工及香料等領(lǐng)域，近年來研究發(fā)現(xiàn)查爾酬及a，e不飽和酬(香豆素類、喀晚環(huán)類、氨 基硫脈類、咪挫類、贓晚類等)具有抗腫瘤活性。在此基礎(chǔ)上，設(shè)想基于賞窘燒骨架的雙曰，0 不飽和酬衍生物可能具有良好的抗腫瘤活性。目前，本發(fā)明提供的托品酬衍生物（1-3)用于 抗腫瘤疾病有效成分的藥物未見報(bào)道，其衍生物或其藥物組合物作為抗腫瘤藥物在制備或 治療抗腫瘤疾病藥物中未見報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明旨在提供一種新的具有藥用價(jià)值的托品酬衍生物（1-3)，含有托品酬衍生 物（1-3)或其藥用鹽及藥用載體或賦形劑的藥物組合物，它們的制備方法，W及該類化合物 或其藥物組合物在制備抗腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0006] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：
[0007] 下述結(jié)構(gòu)式所示的托品酬衍生物1-3或其藥用鹽，
[000引
[0009] 如所述的托品酬衍生物或其藥用鹽，其中所述的藥用鹽是指藥學(xué)上可接受的鹽， 與有機(jī)酸如酒石酸或巧樣酸或甲酸或乙二酸，或是與無機(jī)酸如鹽酸或硫酸或憐酸形成的 鹽。
[0010] 藥物組合物，含有所述的托品酬衍生物1-3或其藥用鹽及可藥用載體或賦形劑。 [ocm]審恪所述的托品酬衍生物1-3的方法，托品酬與苯甲醒或3-漠苯甲醒或2-甲氧基 苯甲醒在催化劑化OH作用下于乙醇溶液中發(fā)生反應(yīng)至結(jié)束，反應(yīng)液用5%稀鹽酸調(diào)節(jié)PH = 7、減壓蒸饋除去乙醇，反應(yīng)液用3倍體積的乙酸乙醋稀釋，依次用飽和碳酸氨鋼水溶液和飽 和食鹽水洗涂，有機(jī)相無水硫酸鋼干燥，減壓回收溶劑得粗品；粗品經(jīng)硅膠柱層析，用二乙 胺-乙酸乙醋-石油酸洗脫得托品酬衍生物1 - 3。
[0012] 如所述的制備托品酬衍生物1 - 3的方法，托品酬2 (mmol)和SmLlO %化0H7JC溶液溶 于15mL無水乙醇，冰浴條件下，慢慢滴加相應(yīng)醒苯甲醒或3-漠苯甲醒或2-甲氧基苯甲醒4.4 (mmo 1 )，TLC檢測(cè)至反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸饋除去乙醇，反應(yīng)液用3倍乙酸乙醋稀釋，依次用5 %稀 鹽酸、飽和碳酸氨鋼水溶液、飽和食鹽水溶液洗涂，有機(jī)相無水硫酸鋼干燥，減壓蒸饋得到 粗品，粗品經(jīng)硅膠柱層析，二乙胺-乙酸乙醋-石油酸=2: 20:78洗脫，制備得到托品酬衍生 物衍生物1-3。
[0013] 所述的托品酬衍生物1-3或其藥用鹽在制備治療抗腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0014] 所述的托品酬衍生物1-3或其藥用鹽在制備治療抗腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0015] 所述的藥物組合物在制備治療或改善抗腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0016] 所述的托品酬衍生物1-3或其藥用鹽在制備治療或改善抗白血病、肺癌、肝癌、乳 腺癌、結(jié)腸癌的藥物中的應(yīng)用。
[0017] 本發(fā)明W托品酬為原料，與相應(yīng)醒發(fā)生Clai sen-Schimi化反應(yīng)，得到一系列雙a, P 不飽和酬衍生物，并完成對(duì)托品酬衍生物進(jìn)行白血病化-60、肺癌A-549、肝癌SMMC-7721、乳 腺癌MCF-7和結(jié)腸癌SW480的抗腫瘤活性測(cè)試。
[0018] 利用托品酬衍生物（1 -3)對(duì)白血病化-60、肺癌A-549、肝癌SMMC-7721、乳腺癌MCF- 7和結(jié)腸癌SW480的細(xì)胞抗腫瘤活性測(cè)試表，本課題組初步發(fā)現(xiàn)托品酬衍生物具有理想的抗 腫瘤疾病作用?；衔?，2和3對(duì)白血病化-60、肺癌A-549、肝癌SMMC-7721、乳腺癌MCF-7和 結(jié)腸癌S W4 8 0的細(xì)胞具有理想的抗腫瘤活性，其中化合物1對(duì)應(yīng)的IC 5 0值分別為13.6 2， 16.78，14.24，16.57和 11.95咖;化合物2對(duì)應(yīng)的 ICsq值分別為3.39，13.59，6.65，13.09和 12.3祉]?;化合物3對(duì)應(yīng)的1〔5〇值分別為18.97,29.23,28.90,21.14和19.79測(cè)。
[0019] 本發(fā)明化合物用作藥物時(shí)，可W直接使用，或者W藥物組合物的形式使用。該藥物 組合物含有0.1-99%，優(yōu)選為0.5-90%的本發(fā)明化合物，其余為藥物學(xué)上可接受的，對(duì)人和 動(dòng)物無毒和惰性的可藥用載體或賦形劑。
[0020] 所述的藥用載體或賦形劑是一種或多種固體、半固體和液體稀釋劑、填料W及藥 物制品輔劑。將本發(fā)明的藥物組合物W單位體重服用量的形式使用。本發(fā)明的藥物可經(jīng)注 射(靜注、肌注)和口服兩種形式給藥。
【附圖說明】：
[0021] 圖1-3分別為本發(fā)明托品酬衍生物(1-3)的結(jié)構(gòu)式示意圖。
【具體實(shí)施方式】：
[0022] 為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，下面用本發(fā)明的實(shí)施例來說明本發(fā)明托品 酬衍生物(1-3)的制備方法和藥理作用結(jié)果，但不W此來限定本發(fā)明。
[0023] 實(shí)施例1:
[0024] 高分辨電噴霧電離質(zhì)譜化RESIMS)在LCMS-IT-TOF質(zhì)譜儀（Shimadzu，Kyoto， Japan)上測(cè)定，核磁共振譜(Ih和1化NMR)在化址er AM 400(1h/Uc，400M Hz/IOOM Hz)超導(dǎo) 核磁共振波譜儀(Bruker，化emerhaven，Germany)測(cè)定，WTMS (四甲基硅烷)為內(nèi)標(biāo)。柱色譜 硅膠(200~300目）和薄層色譜硅膠GF254均為青島美高集團(tuán)有限公司生產(chǎn)。反應(yīng)試劑購自 Alfa Aesar、百靈威和Acros公司。
[0025] 化合物(1-3)的制備：
[0026] 托品酬(2mmol)和5mL 10%Na0H水溶液溶于15mL無水乙醇，冰浴條件下，慢慢滴加 相應(yīng)苯甲醒或3-漠苯甲醒或2-甲氧基苯甲醒(4.4mmol) JLC檢測(cè)至反應(yīng)結(jié)束。減壓蒸饋除 去乙醇，3倍乙酸乙醋稀釋，依次用稀鹽酸、飽和碳酸氨鋼水溶液、飽和食鹽水溶液洗涂，有 機(jī)相無水硫酸鋼干燥，減壓蒸饋得到粗品，粗品用硅膠柱層析(二乙胺-乙酸乙醋-石油酸= 2:20:78)洗脫，制備得到托品酬衍生物衍生物(1 - 3):
[0027] 化合物1-3結(jié)構(gòu)確定數(shù)據(jù)：
[002引 8-甲基-8-氮雜-2,4-雙苯亞甲基雙環(huán)[3,2，1]辛燒-3-酬（1):
[00 巧]無定型黃色粉末，收率82%，lHNMR(400MHz，CDCl3)S:7.84(s，2H，H-9，10)，7.45- 7.26(m,10H,Ar),4.40(m,2H,H-l,5),2.62-2.60(m,2H,H-6,7),2.30(s,3H,H-8),2.04- 2.03(m，2H，H-6,7).Uc 醒R(100MHz，CDCl3)S:187.96，138.34，136.57，135.07，130.25， 128.85,128.54,60.85,35.78,30.28.IR(KBr)V:3439.59,2950.01,1670.23,1608.43, 1584.51，1445.67，1237.37，1164.00,946.78,778.14,692.99cm-i.ESIMS:m/z 317[M+H]+， HRESIMS : C22H22N0[M+H]+測(cè)量值317.1669，計(jì)算值為 317.1696.
[0030] 8-甲基-8-氮雜2,4-雙(3'-漠苯亞甲基）-雙環(huán)[3,2，1]辛燒-3-酬(2):
[0031] 無定型黃色粉末，收率84%，lHNMR(400MHz，CDCl3)S:7.72(s，2H，H-9，10)，7.50- 7.26(m,8H,Ar-H'),4.32(m,2H,H-l,5),2.62-2.59(m,2H,H-6,7),2.30(s,3H,H-8),2.02- 1.97(m，2H，H-6,7). 1化醒 RdOOMHz，CDCl3)S :187.41,139.43,137.04,1:34.86,132.87， 131.75130.05,128.61,122.63,60.75,35.86,30.12.IR(KBr)V:3435.22,2929.28, 1668.94,1608.57,1556.02,1470.37,1220.77,1058.10,944.71,787.31,681.41cm' I .ESIMS :m/z 472[M+H]+ ,HRESIMS : C2抽2〇NOBr2[M+H]+測(cè)量值472.9928，計(jì)算值為472.9906.
[0032] 8-甲基-8-氮雜2,4-雙(2'-甲氧基苯亞甲基）-雙環(huán)[3,2，1]辛燒-3-酬(3):
[0033] 無定型黃色粉末，收率70%，lHNMR(400MHz，CDCl3)S:8.02(s，2H，H-9，10)，7.35- 6.90(m,8H,Ar-H),4.27(m,2H,H-l,5),3.82(s,6H,0Me),2.53-2.51(m,2H,H-6,7),2.30(s, 3H，H-8)，2.02-1.99(m，2H，H-6,7) .1化匪R(100MHz，CDCl3)S:188.51，158.39，138.19, 132.53,130.46 130.36,124.26,120.05,110.73,60.98,55.41,35.24,30.33.IR(KBr)V: 3441.66,2944.42,1673.41,1598.62,1486.74,1462.73,1250.85,1058.22,757.06cm' I.ESIMS:m/z 377[M+H]+ ,HRESIMS: C2祖26N03[M+H]+測(cè)量值377.1906，計(jì)算值為377.1907.
[0034] 下面的抗腫瘤活性藥理作用試驗(yàn)例用來說明本發(fā)明的托品酬衍生物的藥理作用 結(jié)果：
[0035] 試驗(yàn)例1:
[0036] 本發(fā)明上述的化合物制備實(shí)施例得到的托品酬衍生物（1-3)在白血病化-60、肺癌 A- 549、肝癌SMMC- 7721、乳腺癌MCF- 7和結(jié)腸癌SW480的細(xì)胞進(jìn)行測(cè)試。
[0037] 1材料和方法 [003引 1.1材料：
[0039] 活性篩選使用的細(xì)胞株分別對(duì)白血病化-60、肺癌A-549、肝癌SMMC-7721、乳腺癌 MCF-7和結(jié)腸癌SW480;含有10 %胎牛血清的細(xì)胞培養(yǎng)基（Dulbecco ' S Modified Eagle Medium,DMEM)O
[0040] I.2儀器：C〇2恒溫培養(yǎng)箱Iliermo Forma 3310(美國）；倒置生物顯微鏡XD-IOl型 (南京）；多功能酶標(biāo)儀Multiskan FC(美國）。
[0041 ] 1.3實(shí)驗(yàn)過程
[0042] 用含10%胎牛血清的培養(yǎng)液(DMEM)配成單個(gè)細(xì)胞懸液，W每孔3000~15000個(gè)細(xì) 胞接種到96孔板，每孔體積10化L，貼壁細(xì)胞提前12~24小時(shí)接種培養(yǎng)。加入待測(cè)衍生物溶 液:衍生物用DMSO溶解，衍生物W40iiM的濃度初篩，每孔終體積20化L，每種處理均設(shè)3個(gè)復(fù) 孔。37攝氏度培養(yǎng)48小時(shí)后，貼壁細(xì)胞棄孔內(nèi)培養(yǎng)液，每孔加 MTS溶液20化和培養(yǎng)液1 (K)化； 懸浮細(xì)胞每孔棄10化L培養(yǎng)上清液，每孔加 MTS溶液20化。繼續(xù)解育2~4小時(shí)，使反應(yīng)充分進(jìn) 行后測(cè)定光吸收值。選擇492nm波長，多功能酶標(biāo)儀讀取各孔光吸收值，記錄結(jié)果，數(shù)據(jù)處理 后W衍生物編號(hào)為橫坐標(biāo)，細(xì)胞抑制率為縱坐標(biāo)繪制5株細(xì)胞的抑制率圖。用酶標(biāo)儀在 490nm處進(jìn)行測(cè)定，可根據(jù)光密度OD值推測(cè)出活細(xì)胞的數(shù)目。每次均設(shè)順銷(DDP)和紫杉醇 (Taxol)兩個(gè)陽性對(duì)照衍生物，陽性衍生物W濃度為橫坐標(biāo)，細(xì)胞抑制率為縱坐標(biāo)繪制曲 線，應(yīng)用兩點(diǎn)法(Reed and Muench法)計(jì)算衍生物的ICso值。如表1和表2所示：
[0043] 雙苯亞甲基衍生物無取代基時(shí)，化合物1對(duì)五株腫瘤細(xì)胞抑制率為68-92%?；?物2對(duì)五株細(xì)胞抑制率為68-95 %?；衔?對(duì)五株腫瘤細(xì)胞抑制率為57-88 %。
[0044] 表1托品酬衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞抑制活性
[nrMcl
[0046]
[0047] 采用MTS法對(duì)所合成的衍生物進(jìn)行了體外腫瘤細(xì)胞W^60，A-549，SMMC-7721, MCF-7和W480)抑制活性測(cè)試，在濃度為40iiM時(shí)，大部分衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑 制活性，化合物1對(duì)化-60,4-549,5匪(>7721，1〔。-7和5￥480細(xì)胞抑制活性較顯著，1〔5()值分 別為 13.62，16.78，14.24，16.57和11.9化]?;化合物2對(duì)化-60,4-549,5匪〇7721，]\〇^-7和 SW480細(xì)胞抑制活性顯著，ICso值分別為3.39，13.59，6.65，13.09和12.3祉M，優(yōu)于陽性對(duì)照 物U頓銷）；化合物3對(duì)化-60,4-549,51107721，1〔尸-7和5胖480細(xì)胞具有抑制活性，眼〇值分 別為18.97,29.23,28.90,21.14和19.79iiM，為進(jìn)一步探索新型抗腫瘤藥物奠定了良好的基 礎(chǔ)。
[004引表2托品酬衍生物體外抗腫瘤活性（IC日日，山O
[(VUOl
[0050] 3.結(jié)論:在40iiM濃度下，化合物1和化合物3對(duì)五株細(xì)胞抑制活性較理想；化合物2 對(duì)五株細(xì)胞抑制活性較顯著，抑制活性優(yōu)于陽性對(duì)照物(順銷）。
[0051 ]制劑實(shí)施例：
[0052] 制劑實(shí)施例1:
[0053] 按制備實(shí)施例1的方法制備得到的得托品酬衍生物1-3,用少量的DMSO溶解后，按 常規(guī)加注射用水，精濾，灌封滅菌制成注射液。
[0054] 制劑實(shí)施例2:
[0055] 按制備實(shí)施例1的方法先制備得到托品酬衍生物1-3任一化合物或兩種或=種混 合，用少量的DMSO溶解后，將其溶于無菌注射用水中，攬拌使溶解，用無菌抽濾漏斗過濾，再 無菌精濾，分裝于安飯中，低溫冷凍干燥后無菌烙封得粉針劑。
[0056] 制劑實(shí)施例3:
[0057] 按制備實(shí)施例1的方法先制備得到托品酬衍生物1-3任一化合物或兩種或=種混 合，按其與賦形劑重量比為9:1的比例加入賦形劑，制成粉劑。
[005引制劑實(shí)施例4:
[0059] 按制備實(shí)施例1的方法先制備得到得到托品酬衍生物1-3任一化合物或兩種或= 種混合，按其與賦形劑重量比為5:1的比例加入賦形劑，制粒壓片。
[0060] 制劑實(shí)施例5:
[0061] 按制備實(shí)施例1的方法先制備得到的托品酬衍生物1-3任一化合物或兩種或=種 混合，按常規(guī)口服液制法制成口服液。
[0062] 制劑實(shí)施例6:
[0063] 按制備實(shí)施例1的方法先制備得到的托品酬衍生物1-3任一化合物或兩種或=種 混合，按其與賦形劑重量比為5:1的比例加入賦形劑，制成膠囊。
[0064] 制劑實(shí)施例7:
[0065] 按制備實(shí)施例1的方法先制得托品酬衍生物1-3任一化合物或兩種或=種混合，按 其與賦形劑重量比為3:1的比例加入賦形劑，制成膠囊。
[0066] 制劑實(shí)施例8:
[0067] 按制備實(shí)施例1的方法先制備得到的托品酬衍生物1-3任一化合物或兩種或=種 混合，按其與賦形劑重量比為5:1的比例加入賦形劑，制成顆粒劑。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 下述結(jié)構(gòu)式所示的托品酮衍生物1-3或其藥用鹽，2. 如權(quán)利要求1所述的托品酮衍生物1-3或其藥用鹽，其特征在于其中所述的藥用鹽是 指藥學(xué)上可接受的鹽，與有機(jī)酸如酒石酸或檸檬酸或甲酸或乙二酸，或是與無機(jī)酸如鹽酸 或硫酸或磷酸形成的鹽。3. 藥物組合物，含有權(quán)利要求1所述的托品酮衍生物1-3或其藥用鹽及可藥用載體或賦 形劑。4. 制備權(quán)利要求1所述的托品酮衍生物1-3的方法，其特征在于托品酮與苯甲醛或3-溴 苯甲醛或2-甲氧基苯甲醛在催化劑NaOH作用下于乙醇溶液中發(fā)生反應(yīng)至結(jié)束，反應(yīng)液用 5%稀鹽酸調(diào)節(jié)pH = 7,減壓蒸餾除去乙醇，用3倍體積的乙酸乙酯稀釋，依次用飽和碳酸氫 鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑得粗品;粗品經(jīng)硅膠柱 層析，用二乙胺-乙酸乙酯-石油醚洗脫得托品酮衍生物1-3。5. 如權(quán)利要求4所述的制備托品酮衍生物1 - 3的方法，其特征在于托品酮2mmo 1和5mL 10%Na0H水溶液溶于15mL無水乙醇，冰浴條件下，慢慢滴加苯甲醛或3-溴苯甲醛或2-甲氧 基苯甲醛4.4mmol，TLC檢測(cè)至反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸餾除去乙醇，反應(yīng)液用3倍乙酸乙酯稀釋，依 次用5 %稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水溶液洗滌，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，減壓 蒸餾得到粗品，粗品經(jīng)硅膠柱層析，二乙胺-乙酸乙酯-石油醚= 2:20:78洗脫，制備得到托 品酮衍生物衍生物1-3。6. 權(quán)利要求1所述的托品酮衍生物1-3或其藥用鹽在制備治療抗腫瘤疾病的藥物中的 應(yīng)用。7. 權(quán)利要求2所述的托品酮衍生物1-3或其藥用鹽在制備治療抗腫瘤疾病的藥物中的 應(yīng)用。8. 權(quán)利要求3所述的藥物組合物在制備治療或改善抗腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。9. 權(quán)利要求1或2所述的托品酮衍生物1-3或其藥用鹽在制備治療或改善抗白血病、肺 癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/46GK105924436SQ201610339818
【公開日】2016年9月7日
【申請(qǐng)日】2016年5月19日
【發(fā)明人】陳紀(jì)軍, 尹秀娟, 耿長安, 張雪梅
【申請(qǐng)人】中國科學(xué)院昆明植物研究所