一種減少不良反應(yīng)的頭孢米諾鈉化合物及其制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種抗生素藥物，具體涉及一種減少不良反應(yīng)的頭孢米諾鈉化合物的制備工藝及其制劑，該工藝具有產(chǎn)率高、純度高等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)，所得產(chǎn)品在穩(wěn)定性、制劑的減少不良反應(yīng)方面以及臨床應(yīng)用方面都有明顯的改善。
【專利說(shuō)明】
-種減少不良反應(yīng)的頭抱米諾納化合物及其制劑
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種抗生素，具體設(shè)及一種減少不良反應(yīng)的頭抱米諾鋼化合物及其制 劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭抱米諾鋼是1987年日本明治制果株式會(huì)社研發(fā)的一種第=代頭抱菌素，在我國(guó) 已經(jīng)廣泛使用。頭抱米諾對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌有廣譜抗菌活性，特別對(duì)大腸桿 菌、克雷伯桿菌屬、流感嗜血桿菌、變形桿菌屬及脆弱擬桿菌有很強(qiáng)的抗菌作用。其作用機(jī) 理是對(duì)e-內(nèi)酷胺類抗生素通常作用點(diǎn)的青霉素結(jié)合蛋白顯示很強(qiáng)親和性，可抑制細(xì)胞壁合 成，并與膚聚糖結(jié)合，抑制膚聚糖與脂蛋白結(jié)合W促進(jìn)溶菌，在短時(shí)間內(nèi)顯示很強(qiáng)殺菌力。 本品適用于敏感細(xì)菌引起的呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、腹腔感染、盆腔感染及敗血癥。
[0003] 頭抱米諾鋼，其化學(xué)名稱為：（6R，7S)-7-[(S)-2-(2-氨基-2-簇基乙琉基）乙酷胺 基]-7-甲氧基-3-[[(l-甲基-IH-四挫-5-基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán) [4.2.0 ]辛-2-締-2-簇酸鋼屯水合物，分子式:Ci6也0化化O7S3 ? 7也0，分子量:541.56，其結(jié)構(gòu) 式如下：
[0004
[0005] 頭抱米諾鋼合成方法的現(xiàn)有技術(shù)如下：
[0006] 日本明治株式會(huì)社的原研方法（JP87075988，JP58 177996 ,JP57 269488， JP62042989，同族專利US4357331) WGCLE為起始原料，通過(guò)六步反應(yīng)，分別為3-脫氯甲基，7 曰-氨基甲氧化，4-簇基保護(hù)，70-氨基脫保護(hù)，4-簇基脫保護(hù)，70-氨基縮合并成鋼鹽。其中所 介紹的縮合方式為將頭抱菌素中間體(如7-面代乙酷氨基-7a-甲氧基頭抱菌素酸或70-面 代乙酷胺-7a-甲氧基-3-[(l-甲基-IH-四挫-5-基)硫甲基]-3-頭抱締-4-簇酸等)加堿溶于 水中制成溶液，再與D-半脫氨酸反應(yīng)而獲得頭抱米諾。
[0007] EP0024879公開(kāi)了一種在7f3-[(2D-2-氨基-2-簇基）乙硫酷氨基]-3-[(l-甲基-IH- 四挫-5-基)硫甲基]-3-頭抱締-4-簇酸的7a位上引入甲氧基的方法，其原料70-[(2D-2-氨 基-2-簇基）乙硫酷氨基]-3-[(l-甲基-IH-四挫-5-基)硫甲基]-3-頭抱締-3-簇酸的合成是 通過(guò)7-面代乙酷胺-3-[(l-甲基-IH-四挫-5-基)硫甲基]-3-頭抱締-4-簇酸在水中與D-半 脫氨酸反應(yīng)獲得，或者是通過(guò)7-面代乙酷基頭抱菌素酸先與D-半脫氨酸縮合，再在3-位引 入(1-甲基-IH-四挫-5-基)硫甲基獲得。
[000引 CN101210019A公開(kāi)了一種頭抱米諾鋼的合成路線，將70-氨基-7a-甲氧基-3-(1- 甲基-1，3,4,5-四氮挫）硫甲基-3-頭抱締-4-締酸與漠代乙酷氯反應(yīng)制備70-漠代乙酷氨 基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-I，3,4,5-四氮挫)硫甲基-3-頭抱締-4-締酸，再與D-半脫氨酸鹽 酸鹽反應(yīng)生成頭抱米諾鋼。該方法需要使用毒性較大的漠代乙酷氯，生產(chǎn)的產(chǎn)品純度較低， 需要通過(guò)色譜柱處理W及重結(jié)晶來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步純化。
[0009] CN101696214A公開(kāi)了一種頭抱米諾鋼的合成路線，W70-氨基-7a-甲氧基-3-(1- 甲基-IH-四挫-5-硫甲基)-3-頭抱締-4-簇酸二苯基甲醋與漠乙酷漠在一定條件下混合反 應(yīng)，并通過(guò)加混合酸反應(yīng)脫去保護(hù)基制得70-漠乙酷氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-IH-四挫- 5-硫甲基)-3-頭抱締-4-簇酸，然后與D-半脫氨酸鹽酸鹽在水溶液中反應(yīng)，W艦化鋼為催化 劑，反應(yīng)體系的pH值為7.5-8.0，反應(yīng)溫度30 ± 5°C，反應(yīng)產(chǎn)物冷卻到室溫，加入異丙醇，析出 結(jié)晶，過(guò)濾，冷凍干燥，得頭抱米諾鋼，其中。該方法合成操作過(guò)程復(fù)雜，且經(jīng)過(guò)多次的萃取， 導(dǎo)致最終產(chǎn)品的收率低，且采用了大量的有機(jī)溶劑，安全性得不到保障。
[0010] 上述合成方法均使用了毒性較大的反應(yīng)試劑或溶劑，而且制備過(guò)程復(fù)雜，產(chǎn)率較 低。2001年12月"0-內(nèi)酷胺類抗生素過(guò)敏反應(yīng)的研究"獲得國(guó)家科學(xué)進(jìn)步獎(jiǎng)證，獲獎(jiǎng)單位：中 國(guó)藥品生物制品研究所(現(xiàn)更名：中國(guó)食品藥品檢驗(yàn)研究院）。我公司于2015年與中國(guó)食品 藥品檢驗(yàn)研究院化學(xué)室達(dá)成合作協(xié)議應(yīng)用"e-內(nèi)酷胺類抗生素過(guò)敏反應(yīng)的研究"中的技術(shù) 改進(jìn)生成工藝，降低頭抱類抗生素雜質(zhì)，達(dá)到提高產(chǎn)品質(zhì)量降低頭抱類抗生素過(guò)敏反應(yīng)的 目的，對(duì)頭抱米諾鋼的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，從而實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明。
[0011] 本發(fā)明提供的頭抱米諾鋼的合成工藝，具有收率高、產(chǎn)品純度高，且臨床試驗(yàn)安全 性好的優(yōu)勢(shì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的是提供一種減少不良反應(yīng)的頭抱米諾鋼，其具有如下所示結(jié)構(gòu)式： [001;
12345 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種減少不良反應(yīng)的頭抱米諾鋼的制備方法，其特征 在于，（1)將70-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-IH-四挫-5-硫甲基)-3-頭抱締-4-簇酸和氯乙 酸溶于有機(jī)溶劑，W3A分子篩為催化劑，加入吸水劑進(jìn)行反應(yīng)，制備得到70-氯乙酷氨基- 7a-甲氧基-3-(1-甲基-IH-四挫-5-硫甲基)-3-頭抱締-4-簇酸； 2 (2)將70-氯乙酷氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-IH-四挫-5-硫甲基)-3-頭抱締-4- 簇酸與D-半脫氨酸鹽酸鹽加入水中，然后加入抓TA和硫代硫酸鋼，其中抓TA的加入量是催 化量，硫代硫酸鋼與70-氯乙酷氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-IH-四挫-5-硫甲基）-3-頭抱 締-4-簇酸的摩爾比為1.5-2:1,反應(yīng)完全后加入有機(jī)溶劑，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥得到頭抱 米諾鋼。 3 步驟（1)的70-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-IH-四挫-5-硫甲基)-3-頭抱締-4-簇 酸和氯乙酸的摩爾比為1:1-1.1。 4 步驟(1)的有機(jī)溶劑為氯仿、二氯甲燒或乙酸乙醋的一種或多種。 5 步驟(1)的吸水劑為硫酸儀、硫酸鋼或氯化巧。
[0019] 步驟(1)的反應(yīng)溫度是40-60°C。
[0020] 步驟（2)的70-氯乙酷氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-IH-四挫-5-硫甲基）-3-頭抱 締-4-簇酸和D-半脫氨酸鹽酸鹽的摩爾比為1:1-1.1。
[0021] 步驟(2)的有機(jī)溶劑為乙醇或丙酬的一種或多種，優(yōu)選乙醇和丙酬3:1的混合溶 液。
[0022] 步驟(2)的反應(yīng)溫度是30-50°C。
[0023] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種含有減少不良反應(yīng)的頭抱米諾鋼的藥物制劑，通 過(guò)上述方法制備減少不良反應(yīng)的頭抱米諾鋼，然后和藥學(xué)上可接受的載體混合制備藥物制 劑。
[0024] 本發(fā)明的反應(yīng)原料的用量沒(méi)有特別的限制，一般根據(jù)化學(xué)反應(yīng)計(jì)量進(jìn)行。
[0025] 在本發(fā)明的技術(shù)方案中，第一步反應(yīng)采用氯乙酸作為反應(yīng)試劑，W3A分子篩作為 催化劑來(lái)制備70-氯乙酷氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-IH-四挫-5-硫甲基)-3-頭抱締-4-簇 酸，能夠生成定量的中間產(chǎn)物，第二步反應(yīng)使用抓TA作為催化劑，并加入硫代硫酸鋼，由于 硫代硫酸鋼具有弱堿性和還原性，既可W中和D-半脫氨酸鹽酸鹽中的HCl和反應(yīng)生成的 HCl，也可W將簇酸成鹽，同時(shí)作為還原劑與抓TA-起使用可W減少副反應(yīng)和雜質(zhì)的產(chǎn)生， 從而得到高純度的頭抱米諾鋼，能夠減少藥物的不良反應(yīng)。本發(fā)明的反應(yīng)工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收 率高、雜質(zhì)含量低，反應(yīng)結(jié)束后無(wú)需進(jìn)一步的純化步驟就能得到高純度的頭抱米諾鋼，非常 適合于工業(yè)化的生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。 下述實(shí)施例中所用方法如無(wú)特別說(shuō)明均為常規(guī)方法。
[0027] 實(shí)施例1:
[002引 （1)將358g 70-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-IH-四挫-5-硫甲基)-3-頭抱締-4-簇 酸和94.5g氯乙酸溶于化二氯甲燒，加入30g 3A分子篩和200g硫酸儀，在40°C下反應(yīng)，TLC檢 測(cè)反應(yīng)至完全，過(guò)濾，水洗，減壓蒸饋除去溶劑得到433g 70-氯乙酷氨基-7a-甲氧基-3-(1- 甲基-IH-四挫-5-硫甲基)-3-頭抱締-4-簇酸；
[0029] (2)將433g 70-氯乙酷氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-IH-四挫-5-硫甲基)-3-頭抱 締-4-簇酸與157gD-半脫氨酸鹽酸鹽加入化水中，然后加入20巧DTA和309g硫代硫酸鋼，在 30°C下反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)至完全，冷卻至室溫，加入化丙酬，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥得到528g 頭抱米諾鋼，收率97.5%，通過(guò)HPLC測(cè)定純度，純度為99.2%。
[0030] 實(shí)施例2:
[0031] (1)將358g 70-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-IH-四挫-5-硫甲基)-3-頭抱締-4-簇 酸和99.地氯乙酸溶于化氯仿，加入40g 3A分子篩和220g硫酸鋼，在50°C下反應(yīng)，TLC檢測(cè)反 應(yīng)至完全，過(guò)濾，水洗，減壓蒸饋除去溶劑得到432.2g 70-氯乙酷氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲 基-IH-四挫-5-硫甲基)-3-頭抱締-4-簇酸；
[0032] (2)將432.2g 70-氯乙酷氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-IH-四挫-5-硫甲基)-3-頭 抱締-4-簇酸與164.5gD-半脫氨酸鹽酸鹽加入化水中，然后加入25巧DTA和370g硫代硫酸 鋼，在40°C下反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)至完全，冷卻至室溫，加入化乙醇，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥得 到525g頭抱米諾鋼，收率97%，通過(guò)HPLC測(cè)定純度，純度為99.0%。
[0033] 實(shí)施例3:
[0034] (1)將358g 70-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-IH-四挫-5-硫甲基)-3-頭抱締-4-簇 酸和l〇4g氯乙酸溶于2.化乙酸乙醋，加入20g 3A分子篩和250g氯化巧，在60°C下反應(yīng)，TLC 檢測(cè)反應(yīng)至完全，過(guò)濾，水洗，減壓蒸饋除去溶劑得到433. Ig 70-氯乙酷氨基-7a-甲氧基- 3-(1-甲基-IH-四挫-5-硫甲基)-3-頭抱締-4-簇酸；
[0035] (2)將433. Ig 70-氯乙酷氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-IH-四挫-5-硫甲基)-3-頭 抱締-4-簇酸與173gD-半脫氨酸鹽酸鹽加入化水中，然后加入30巧DTA和412g硫代硫酸鋼， 在50°C下反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)至完全，冷卻至室溫，加入1500ml乙醇和500ml丙酬的混合溶 液，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥得到530g頭抱米諾鋼，收率97.9 %，通過(guò)HPLC測(cè)定純度，純度為 99.5%。對(duì)比例1:
[0036] 根據(jù)CN200610171587.8(CN101210019A)的參考實(shí)施例1的方法合成頭抱米諾鋼， 測(cè)定其產(chǎn)率為78%，純度為92%。
[0037] 實(shí)施例4:注射用頭抱米諾鋼粉針劑的制備
[0038] 將100g頭抱米諾鋼和50g無(wú)水碳酸鋼均勻混合，按照每瓶Ig有效成分進(jìn)行分裝，審U 備得到頭抱米諾鋼粉針劑。
[0039] 實(shí)施例5:血管刺激性實(shí)驗(yàn)
[0040] 取2.0-2.化g家兔9只，隨機(jī)分為3組，每組3只。3只家兔耳靜脈注射本發(fā)明實(shí)施例 1-3制備得到的頭抱米諾鋼lOOmg/kg，給藥容積為5ml/kg"3只家兔耳靜脈注射本發(fā)明對(duì)比 例1制備得到的頭抱米諾鋼lOOmg/kg，給藥容積為5ml/kg"3只家兔耳靜脈注射等容積的生 理鹽水，每天1次，連續(xù)3天，給藥后肉眼觀察注射處組織的反應(yīng)。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：組織正常0 分，組織輕微水腫1分，組織明顯水腫2分，組織嚴(yán)重水腫3分。
[0041] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1
[0042] 表 1
[0043]
[0044] 通過(guò)實(shí)施例1-3可W看出，本發(fā)明的方法制備得到的頭抱米諾鋼收率和純度都很 高，通過(guò)表1可W看出，和現(xiàn)有技術(shù)的其他方法相比，本發(fā)明的方法制備得到的頭抱米諾鋼 不會(huì)產(chǎn)生血管刺激性，表明其雜質(zhì)含量大大降低，即本申請(qǐng)的方法獲得的頭抱米諾鋼在產(chǎn) 品的穩(wěn)定性、制劑的減少不良反應(yīng)方面W及臨床治療效果方面都具有重大的進(jìn)步和改善。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種減少不良反應(yīng)的頭孢米諾鈉化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)式：2. -種如權(quán)利要求1所述的減少不良反應(yīng)的頭孢米諾鈉的制備方法，其特征在于： (1) 將7β_氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸和氯乙 酸溶于有機(jī)溶劑，以3A分子篩為催化劑，加入吸水劑進(jìn)行反應(yīng)，制備得到7β-氯乙酰氨基-7a-甲氧基-3- (1 -甲基-1Η-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸； (2) 將7β-氯乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸 與D-半胱氨酸鹽酸鹽加入水中，然后加入EDTA和硫代硫酸鈉，其中EDTA的加入量是催化量， 硫代硫酸鈉與7β_氯乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧 酸的摩爾比為1.5-2:1，反應(yīng)完全后加入有機(jī)溶劑，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥得到頭孢米諾鈉。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于：步驟（1)的7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲 基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸和氯乙酸的摩爾比為1:1-1.1。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:步驟（1)的有機(jī)溶劑為氯仿、二氯甲烷或乙 酸乙酯的一種或多種。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:步驟（1)的吸水劑為硫酸鎂、硫酸鈉或氯化 鈣。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:步驟(1)的反應(yīng)溫度是40-60°C。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于：步驟(2)的7β-氯乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸和D-半胱氨酸鹽酸鹽的摩爾比為1:1-1.1。8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于：步驟(2)的有機(jī)溶劑為乙醇或丙酮的一種 或多種，優(yōu)選乙醇和丙酮3:1的混合溶液。9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:步驟(2)的反應(yīng)溫度是30-50°C。10. -種含有減少不良反應(yīng)的頭孢米諾鈉的藥物制劑，其特征在于，通過(guò)權(quán)利要求2-9 任一項(xiàng)的方法制備減少不良反應(yīng)的頭孢米諾鈉，然后和藥學(xué)上可接受的載體混合制備藥物 制劑。
【文檔編號(hào)】A61K9/14GK105924456SQ201610437149
【公開(kāi)日】2016年9月7日
【申請(qǐng)日】2016年6月17日
【發(fā)明人】蔣晨, 胡昌勤, 周曉東
【申請(qǐng)人】重慶福安藥業(yè)集團(tuán)慶余堂制藥有限公司, 中國(guó)食品藥品檢定研究院化學(xué)藥品檢定所, 江西新先鋒醫(yī)藥科研營(yíng)銷有限公司