取代的嘧啶化合物及其作為syk抑制劑的用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了式(I)的化合物和用于抑制包括脾酪氨酸激酶的激酶的方法。還公開(kāi)了通過(guò)向個(gè)體施用治療有效量的式(I)的化合物來(lái)治療激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法。
【專利說(shuō)明】取代的嘧啶化合物及其作為SYK抑制劑的用途
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年10月21日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/893,866號(hào)的權(quán)益和 優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用的方式并入本文。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] SYK(脾酪氨酸激酶)是參與將活化的免疫受體結(jié)合到介導(dǎo)多樣化細(xì)胞應(yīng)答(包括 增殖、分化和吞噬）的下游信號(hào)事件的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶。
[0005] SYK在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起到重要作用的受體包括例如肥大細(xì)胞和B細(xì)胞上的IgE受體 (FceRl)和IgG受體$(：丫1?1)、8細(xì)胞和1'細(xì)胞上的8細(xì)胞受體(8〇0和1'細(xì)胞受體(1'〇0、呼吸 道上皮細(xì)胞上的ICAM1受體(ICAM1R)、自然殺傷細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和破骨細(xì)胞上的DAP12受體、 輔助性T細(xì)胞(Th-17細(xì)胞)亞群上的dectin 1受體以及中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上 的β1、β2和β3整聯(lián)蛋白的整聯(lián)蛋白受體(Ruzza et al.，Expert 0pin.Ther.Patents，2009, 19(10),1361-1376；Ulanova et al.,Expert Opin.Ther.,Target.,2005,9(5),901-921； Wang et al.,J.Immunol.,2006,177,6859-6870；Slack et al.,European J. Immunol., 2007,37,1600-1612)。
[0006] 不同細(xì)胞類型中SYK的不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)異常和/或誤調(diào)節(jié)已牽涉多種疾 病和紊亂，例如過(guò)敏性鼻炎、哮喘、自身免疫性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、骨質(zhì)缺乏、骨質(zhì) 疏松癥、C0PD和各種白血病和淋巴瘤。通過(guò)本發(fā)明對(duì)SYK活性的抑制可以為與SYK活性相關(guān) 的許多疾病的治療提供治療選擇。
[0007] 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種自身免疫性疾病，以導(dǎo)致骨和軟骨的衰弱性破壞的關(guān) 節(jié)炎癥為特征。
[0008] 使用敲除SYK小鼠的細(xì)胞的研究顯示了阻止B細(xì)胞發(fā)育的特征表型(M.Turner et al·，Nature，1995,378,298-302;Cheng et al·，Nature, 1995,378,303-306)。這些研究以 及其他研究證明B細(xì)胞的分化和活化需要SYK。因此，抑制RA患者的SYK活性可能會(huì)限制B細(xì) 胞功能，并因此降低類風(fēng)濕因子的產(chǎn)生。除了 SYK在B細(xì)胞功能中的作用外，在Fc受體(FcR) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中對(duì)SYK活性的需要與治療RA相關(guān)。RA中由免疫復(fù)合物活化的FcR被認(rèn)為有助于多 種促炎介質(zhì)的釋放。
[0009] 已證明通過(guò)抗體利妥昔(r i tuximab，B細(xì)胞消耗抗體)靶向B細(xì)胞功能是治療自身 免疫性疾病例如RA的適合的治療策略(Edwards et al.，New Eng. J.Med. ,2004,350(25)， 2572-2581)。此外，造血艙中SYK的基因缺陷完全阻斷自身抗體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠模型的所 有宏觀和微觀的關(guān)節(jié)炎癥狀的發(fā)展。另外，已證明SYK+突變預(yù)防關(guān)節(jié)周骨侵蝕的出現(xiàn)。最 后，完全保護(hù)SYIT^骨髓嵌合體使其免于關(guān)節(jié)炎誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)功能的喪失（Jakus et al.， Arthritis Rheum.,2010,62(7),1899-1910)〇
[0010] SYK抑制劑也可用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，這是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病 并能夠影響多個(gè)器官和系統(tǒng)。一些研究顯示患有SLE的患者其T細(xì)胞受體(TCR)信號(hào)被修改 (Tsokos GC.，N Engl J Med, 2011，365,2110-2121)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)沒(méi)有經(jīng)由1'〇?至〇)3(和 Zap70,而是由一個(gè)涉及FcR γ和SYK的替代途徑發(fā)揮作用。（Krishnan et 1 ·，J Immunol ·， 2008,181,8145-8152) AcR γ在形狀和功能上與0)3ζ同源且在SLE的T細(xì)胞中替代0)3ζ并與 Syk聯(lián)系在一起。這一對(duì)替代的FcR γ/Syk比典型⑶3G/Zap70的酶促更有效一百倍。結(jié)果是， 激活后，SLE的T細(xì)胞表現(xiàn)出更高胞漿內(nèi)的鈣流量及細(xì)胞漿蛋白酪氨酸磷酸化(Nambiar et al.,J.Immunol.,2003,170,2871-2876)〇 Coon] syk抑制劑也可用于癌癥治療，特別是血紅素惡性腫瘤，具體為非霍奇金淋巴瘤 (Non-Hodgkin's Lymphomas)，包括濾泡性淋巴瘤(FL)、套細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤和彌 漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)。在各種原發(fā)性B淋巴瘤腫瘤中以及在B淋巴瘤細(xì)胞系中，發(fā)現(xiàn) 通過(guò)超表達(dá)和/或組成型激活異常調(diào)節(jié)SYK。已知SYK通過(guò)PI3K/AKT途徑、PLD途徑和AKT獨(dú)立 信號(hào)傳導(dǎo)激活mT0R(哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶），其反過(guò)來(lái)提高B細(xì)胞存活和增殖。SYK的體外抑 制造成降低的mTOR活化和FL細(xì)胞中的陣攣減輕(Lesux L.et al.，Blood，2006，108(13)， 4156-4162和Guruajan M.et al.，J.Immun.，2007，178，lll-121)〇
[0012] SYK抑制劑也可用于治療哮喘和鼻炎。過(guò)敏性鼻炎和哮喘是與超敏反應(yīng)和涉及包 括肥大細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、T細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞類型的炎性事件相關(guān)的疾病。 SYK適合于轉(zhuǎn)導(dǎo)與交聯(lián)FeeRl和FcyRl受體相關(guān)的下游細(xì)胞信號(hào)。在接觸過(guò)敏原后，IgE(Fce R1)和IgG(Fc γ R1)的高親和力免疫球蛋白受體變?yōu)榻宦?lián)狀態(tài)且激活了肥大細(xì)胞與其它細(xì) 胞類型中的下游過(guò)程，導(dǎo)致釋放促炎介質(zhì)和氣道致痙原。在例如肥大細(xì)胞中，通過(guò)過(guò)敏原的 IgE受體交聯(lián)導(dǎo)致從預(yù)形成顆粒中釋放包括組胺的介質(zhì)，以及合成和釋放新合成的導(dǎo)致炎 性事件的包括前列腺素和白三烯的脂質(zhì)介質(zhì)。
[0013] SYK抑制劑也可用于治療由過(guò)敏反應(yīng)引起的蕁麻疹，但許多情況具有不清晰的病 因。急性和慢性蕁麻疹是常見(jiàn)的皮膚病?；加羞^(guò)敏原誘導(dǎo)的通過(guò)IgE活化的肥大細(xì)胞和嗜堿 細(xì)胞脫粒反應(yīng)的慢性蕁麻疹患者有許多病理相似性。約40 %的慢性自發(fā)性蕁麻疹患者含有 靶向IgE或FceR的血清IgG自身抗體，并且這些被認(rèn)為通過(guò)肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞脫粒驅(qū)動(dòng)組 胺和其它介質(zhì)釋放。SYK抑制劑會(huì)抑制IgE介導(dǎo)的FceR活化后的信號(hào)響應(yīng)和抑制已知在多種 疾病中牽涉慢性瘙癢的介質(zhì)釋放。
[0014] SYK激酶活性抑制劑也可在臨床上用于治療由細(xì)菌和過(guò)敏原引起的慢性阻塞性肺 病(c〇PD)<xoro以肺功能連續(xù)惡化和氣道慢性炎癥為特征，其由所有類型的有害物質(zhì)引發(fā) 和產(chǎn)生，并有助于保持疾病過(guò)程。在細(xì)胞水平上，在C0PD中尤其有T淋巴細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞、 粒性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖。已知CD8陽(yáng)性淋巴細(xì)胞數(shù)量的增加直接關(guān)系到肺功能損傷。 C0PD的另一特征為肺功能的急性退化(惡化），其以病毒性(例如鼻病毒)或細(xì)菌性(例如肺 炎雙球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌)感染為特征。SYK激酶活性抑制劑也可在臨床上用 于鼻病毒引起的急性肺退化。
[0015] W003/057695A1 (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals，Inc ·)描述了具有SYK 抑制活性的新型1，6-萘啶。三個(gè)更近期的專利申請(qǐng)W02010/015518A2、W02010/015520A1和 W02011/092128Al(Boehringer Ingelheim International GmbH)公開(kāi)了具有SYK抑制活性 的化合物。
[0016] TO 04/035604A2(Millennium Pharmaceuticals，Inc ·)公開(kāi)了人SYK蛋白的結(jié)構(gòu) 配合物。
[0017] TO 2011/134971Al(Glaxo Group Ltd.)公開(kāi)了作為SYK抑制劑的7-(1Η-吡唑-4-基)-1，6_萘啶化合物。
[0018] TO 2011/144585Al(F.Hoffmann-La Roche AG)公開(kāi)了吡咯并[2,3-B]吡嗪-7-甲 酰胺衍生物及其作為JAK和SYK抑制劑的用途。
[0019] 然而，仍然需要確認(rèn)作為脾酪氨酸激酶(SYK)抑制劑的其它化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020] 本發(fā)明涉及對(duì)蛋白激酶SYK(脾酪氨酸激酶）顯示抑制活性的新化合物、其制備和 制劑及其治療用途。
[0021] 本發(fā)明提供了式（I)所示的嘧啶衍生物及其用于治療病癥例如呼吸系統(tǒng)癥狀、過(guò) 敏性疾病、骨質(zhì)缺乏、骨質(zhì)疏松癥、胃腸疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和周圍與中樞神經(jīng) 系統(tǒng)疾病、哮喘、過(guò)敏性鼻炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏性皮炎和coro，以及各種白血病和淋巴瘤 的用途，或者可通過(guò)抑制SYK活性治療的其他病癥的用途。
[0022] 本發(fā)明提供了式(I)的化合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、非對(duì)映體、對(duì)映體、消旋 體、水合物或溶劑，
[0024] 式（I)
[0025] 其中：
[0026] R1、R2、R3、R4、R5、R 6a、R6b、X和 Y如本文所述。
[0027] X 為 CH或 N;
[0028] Y為 C、CH 或 N;
[0029] η為 1 或2;
[0032] R1選自HXi-Cs烷基、C3-C7環(huán)烷基、C5_C8雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C(0) OR7，及S (0) 2R7，其中&-C6烷基、C5-C8雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基任選地被一個(gè)或多 個(gè)鹵素、羥基或0R7取代；
[0034] R2選自H、鹵素、CF3、Ci-C4烷基及芳基，其中所述Ci-C4烷基或芳基任選地被一個(gè)或 多個(gè)鹵素、氨基、羥基、烷氧基或鹵烷基取代；
[0035] R3選自 H、鹵素、C(0)NR7R7、C(0)R7、S(0)mR 7及 S(0)mNR7R7,其中各個(gè) m為1或2;
[0036] R4選自H、鹵素、&-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基，其中所述Q-C6烷基及C 3-C7環(huán)烷基任選地 被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、羥基、烷氧基或鹵烷基取代；
[0037] R5選自H、鹵素、&-C6烷基及C3-C7環(huán)烷基，其中&-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基任選且獨(dú)立 地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷氧基或鹵烷基取代；
[0038] R6a選自Η、鹵素、羥基、CN、CH20H、NH2、Ci-Cs烷基、C 3-C7環(huán)烷基、C6-C1Q芳基、雜芳基、 OR7，NR7R7，NHR7，及 NHC (0) R7;
[0039 ] R6b選自 Η，CH20H，CH2NH2，及&_(：6 烷基；
[0040] R7獨(dú)立地選自&-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C 6炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、芳基(&-C4)烷 基、鹵烷基、雜芳基及雜環(huán)烷基，其中所述Q-C6烷基、c 3-c6烯基、c3-c6炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳 基、芳基(Q-C4)烷基、鹵烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選且獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自芳基、環(huán) 烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、烷基、鹵素、氣基和羥基的取代基取代；
[0041] 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0042] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含式（I)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組 合物。在某些實(shí)施方案中，將這類藥物組合物配制用于靜脈給藥、皮下給藥、吸入、口服給 藥、直腸給藥、腸胃外給藥，玻璃體內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、局部給藥、眼部 給藥、眼內(nèi)給藥、口腔給藥、氣管內(nèi)給藥，支氣管給藥或舌下給藥。在其他實(shí)施方案中，將這 類藥物組合物配制為片劑、丸劑、膠囊劑、液體劑、吸入劑、鼻腔噴霧溶液、栓劑、溶液劑、凝 膠劑、乳劑、軟膏劑，滴眼劑或滴耳劑。
[0043] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于治療細(xì)胞增殖疾病或病癥例如癌癥的方法，包括 向需要這種治療的個(gè)體施用治療有效量的式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥物組 合物或藥劑，其中所述細(xì)胞增殖疾病或病癥包括例如B細(xì)胞淋巴瘤和/或T細(xì)胞淋巴瘤。在一 個(gè)方面，本發(fā)明提供了用式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽抑制癌細(xì)胞增長(zhǎng)的方法。
[0044] 在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療患者的SYK介導(dǎo)的疾病、紊亂或病癥的藥劑， 其包含治療有效量的式(I)的化合物。
[0045] 在另一方面，本發(fā)明提供了用于抑制蛋白激酶的方法，包括對(duì)有需要的個(gè)體施用 治療有效量的式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物組合物。蛋白激酶包括但不限 于SYK激酶。
[0046] 在另一方面，本發(fā)明提供了用于抑制蛋白激酶的方法，包括使細(xì)胞與式(I)的化合 物接觸。在某些實(shí)施方案中，式(I)的化合物有效抑制選自SYK、MLK1或PLK3的一種或多種激 酶和相關(guān)突變體的活性。在某些實(shí)施方案中，蛋白激酶介導(dǎo)的疾病或病癥為炎性疾病或病 癥、呼吸疾病或自身免疫性疾病或病癥，如哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、成人呼吸窘迫綜 合征(ARDS)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、支氣管炎、皮炎、過(guò)敏性鼻炎、 銀肩病、硬皮病、蕁麻疹、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、癌癥、乳腺癌、HIV相關(guān)的疾病或系統(tǒng) 性紅斑狼瘡(SLE)。
[0047] 在另一方面，本發(fā)明提供了治療激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其通過(guò)對(duì)個(gè)體施 用治療有效量的式(I)的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，并結(jié)合第二治療劑。
[0048] 在另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物用于制備治療激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的 藥劑的用途。
[0049] 本發(fā)明還涉及包含這些化合物的組合物、制備這些化合物的方法、通過(guò)使用這些 化合物抑制酶活性、特別是SYK激酶活性的方法，以及治療哺乳動(dòng)物的疾病或疾病癥狀的方 法，特別是其中抑制激酶活性可以影響疾病療效(disease outcome)。
[0050] 通過(guò)以下說(shuō)明，將清楚呈現(xiàn)本發(fā)明的其他方面和實(shí)施方案。
[0051 ]發(fā)明詳述
[0052] 本發(fā)明提供了一組取代的嘧啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其有利于抑制SYK 激酶活性并用于治療由SYK激酶介導(dǎo)的疾病和紊亂，例如炎性疾病(包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）、自 身免疫性疾病(包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡和鼻炎）、癌癥(包括白血病）、淋巴瘤和骨質(zhì)疏松癥。本 發(fā)明還提供了制備嘧啶衍生物的方法。本發(fā)明還提供了包含至少一種本發(fā)明的化合物及其 藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物制劑。本發(fā)明還提供了在合成該嘧啶衍生化 合物的過(guò)程中產(chǎn)生的有用的中間體。
[0053] 本發(fā)明提供了式(I)的化合物，或其各自的立體異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物或藥學(xué)上 可接受的鹽，
[0055] 式(I)
[0056] 其中：
[0057] R1、R2、R3、R4、R5、R 6a、R6b、X和 Y如本文所述。
[0058] X 為 CH或 N;
[0059] Y為 C、CH或 N;
[0060] η為 1 或2;
[0063] R1選自Η、&-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C5_C 8雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C(0)0R7 及S (0) 2R7，其中&-C6烷基、c5-c8雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵 素、羥基或0R 7取代；
[0065] R2選自H、鹵素、CF3、Ci-C4烷基及芳基，其中所述Ci-C4烷基或芳基任選地被一個(gè)或 多個(gè)鹵素、氨基、羥基、烷氧基或鹵烷基取代；
[0066] R3選自 H、鹵素、C(0)NR7R7、C(0)R7、S(0)mR 7及 S(0)mNR7R7,其中各個(gè) m為1或2;
[0067] R4選自素、&-C6烷基及C3-C7環(huán)烷基，其中所述Q-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基任選地 被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、羥基、烷氧基或鹵烷基取代；
[0068] R5選自H、鹵素、&-C6烷基及C3-C7環(huán)烷基，其中&-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基任選且獨(dú)立 地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷氧基或鹵烷基取代；
[0069] R6a選自Η、鹵素、羥基、CN、CH20H、NH2、Ci-Cs烷基、C 3-C7環(huán)烷基、C6-C1Q芳基、雜芳基、 OR7，NR7R7，NHR7，及 NHC (0) R7;
[0070] R6b選自 H，CH20H，CH2NH2，及&_〇5 烷基；
[0071] R7獨(dú)立地選自&-C6烷基、c3-c6烯基、c3-c 6炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、芳基(&-C4)烷 基、鹵烷基、雜芳基及雜環(huán)烷基，其中所述Q-C6烷基、c3-c6烯基、c3-c 6炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳 基、芳基(Q-C4)烷基、鹵烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選且獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自芳基、環(huán) 烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、烷基、鹵素、氨基或羥基的取代基所取代；
[0072] 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0073] 在一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán) 戊基、2-羥乙基、2-甲氧乙基、2,2,2_三氟乙基、2-氟乙基、乙基羰基、甲磺?；颦h(huán)丙基甲 基。
[0074]在某些實(shí)施方案中，Y為C或CH。
[0075]在某些實(shí)施方案中，R2為Η、鹵素、CF3、&-C4烷基或芳基，其中&-C4烷基或芳基任選 地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷氧基或鹵烷基取代。
[0076]在某些實(shí)施方案中，Y為N。
[0077] 在某些實(shí)施方案中，R3為H、鹵素、以0)冊(cè)71? 7、(：(0)1?7、3(0)1111?7、3(0)111置71? 7、其中各 個(gè)m為1或2。
[0078]在某些實(shí)施方案中，R3選自乙酰基、丙酰基、環(huán)丙基羰基、氟甲基羰基、二氟甲基羰 基、三氟甲基羰基、甲烷磺?；⒁彝榛酋；h(huán)丙烷磺?；?、苯磺?；?duì)甲苯磺酰、N，N-二 甲氨基羰基、嗎啉羰基、或吡咯烷羰基。
[0079] 在某些實(shí)施方案中，R4選自!1^、(：1、8廣〇13、0? 3、乙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基。
[0080] 在某些實(shí)施方案中，R5選自!1、(：1』^〇13、0? 3、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、或苯 基。
[0081 ] 在某些實(shí)施方案中，心選自鹵素、羥基、CN、CH20H、NH2、&-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、c 6- C10芳基、雜芳基、01?7、順71?7、順1? 7、及順(：(0)1?7。在某些實(shí)施方案中，1^為羥基(-〇!〇。
[0082] 在某些實(shí)施方案中，R6I^H。在某些實(shí)施方案中，1^為羥基和R6I^H。
[0083] 在另一方面，本發(fā)明提供的化合物選自下列群組：
[0084] (S)-環(huán)丙基(5-(4-( 4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0085] (S)-1-(5-(4-(4-((4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-酮；
[0086] (S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑- 1-基)嘧啶-2-基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮；
[0087] (S)-2，2_二氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1- 基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮；
[0088] (S)-乙基3-乙?；?5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基）-3-甲基-ΙΗ-吡唑- 1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-1-羧酸；
[0089] (S)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑- 1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0090] (S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）乙酮；
[0091] (S)-環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1-異丙基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0092] (S)-1-(5-(4-(4-((4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶- 2-基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮；
[0093] (R)-2，2_二氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1- 基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮；
[0094] (R)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑- 1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0095] (S)-環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0096] 環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基-4-甲基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0097] 環(huán)丙基（5-(4-(4-( (4-羥基-4-甲基異噁唑烷-2-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1- 基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0098] (S)-環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1-(2,2,2_三氟乙基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0099] 環(huán)丙基（5-(4-(4-( (4-羥基-4-甲基異噁唑烷-2-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1- 基)嘧啶-2-基氨基)-1-(2,2,2_三氟乙基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0100] (S)-1-(5-(5-氯-4-(4-((4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1!1-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2,2_三氟乙酮；
[0101] (S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑- 1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮；
[0102] (S)-環(huán)丙基（5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0103] (S)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(5-氟-4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0104] (S)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(5-氟-4-(3-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0105] (S)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0106] (S)-環(huán)丙基0-(2-氟乙基)-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0107] 環(huán)丙基（1-(2-氟乙基）-5-(4-(4-( ((S)-4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-卜基)嘧啶-2-基氨基)吲噪-3-基）甲酮；
[0108] (S)-環(huán)丙基(5-(4-(3-環(huán)丙基-4-((4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-1H-吡唑-1 -基） 嘧啶-2-基氨基)-1_乙基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0109] (S)-2-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(甲磺酰基)-1Η-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基）甲基)異噁唑烷-4-醇；
[0110] (S)-環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1-(甲磺?；?-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0111] (s)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(3-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-4-甲基-ΙΗ-吡咯-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0112] (S)-環(huán)丙基(5-(4-( 4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-lH-吡唑-1-基)嘧啶-2-基 氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0113] (S)-2-((l-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基)異噁唑烷-4-醇；
[0114] (S)-環(huán)丙基（1-(2-氟乙基)-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-1!1-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0115] (S)-環(huán)丙基（1-(2,2_二氟乙基)-5-(4-(4-((4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-1Η-吡 唑-卜基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;及
[0116] (S)-環(huán)丙基(5-(4-( 4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-lH-吡唑-1-基)嘧啶-2-基 氨基)-1-(2,2,2_三氟乙基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0117] 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0118] 在另一方面，本發(fā)明提供了包含化合物（即式(I)的化合物）的藥物配方，與藥學(xué)上 可接受的載體，稀釋劑或賦形劑的組合。
[0119] 在另一方面，本發(fā)明提供了式（I)化合物的用途可用于治療如本文所描述的疾病 或病癥。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療 自身免疫性疾病、炎性疾病和/或過(guò)敏性紊亂如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、盤狀(皮膚)狼瘡、 Sjorgens綜合征、威根奈肉芽腫和其他血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、巨細(xì)胞動(dòng)脈病、 腎小球腎炎、慢性移植排斥、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、重度哮喘、潰瘍 性結(jié)腸炎、克羅恩病、支氣管炎、結(jié)膜炎、銀肩病、硬皮病、（接觸性和過(guò)敏性)皮炎、過(guò)敏、（過(guò) 敏性)鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、自身免疫性大皰病癥包括天皰瘡和類天皰瘡、肥大細(xì)胞增多癥、 過(guò)敏癥、慢性（自發(fā))蕁麻疹、伯杰氏病、埃文斯綜合征、粒細(xì)胞減少、古德帕斯丘綜合征、肝 炎、亨-舍二氏紫癜、多發(fā)性硬化、免疫溶血性貧血、自身免疫性溶血性貧血、川崎綜合征。在 某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，可用于治療類風(fēng)濕關(guān) 節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥、溶骨疾病和骨質(zhì)缺乏。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式（I)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，可用于治療血紅素惡性腫瘤，特別是包括濾泡(FL)、套細(xì)胞、囊細(xì) 胞淋巴瘤、中性粒細(xì)胞減少、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、伯基特和彌漫 性大B細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴瘤的非霍奇金淋巴瘤。
[0120] 在另一方面，本發(fā)明提供了一個(gè)可用于治療選自自身免疫病癥、炎性疾病或過(guò)敏 性紊亂的病癥的方法，所述方法包括對(duì)需要該治療的患者施用治療有效量的式（I)的化合 物。在某些實(shí)施方案中，其中所述病癥為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、盤狀(皮膚)狼瘡、Sjorgens 綜合征、威根奈肉芽腫和其他血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、巨細(xì)胞動(dòng)脈病、腎小球腎 炎、慢性移植排斥、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、重度哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、 克羅恩病、支氣管炎、結(jié)膜炎、銀肩病、硬皮病、（接觸性和過(guò)敏性)皮炎、過(guò)敏、（過(guò)敏性）鼻 炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、天皰瘡、類天皰瘡、肥大細(xì)胞增多癥、過(guò)敏癥、慢性（自發(fā))蕁麻疹、伯杰氏 病、埃文斯綜合征、粒細(xì)胞減少、古德帕斯丘綜合征、肝炎、亨-舍二氏紫癜、多發(fā)性硬化、免 疫溶血性貧血、自身免疫性溶血性貧血或川崎綜合征。在某些實(shí)施方案中，所述化合物可單 獨(dú)施用，或與一種或多種附加治療劑聯(lián)合施用。在某些實(shí)施方案中，所述化合物通過(guò)靜脈給 藥、皮下給藥、吸入、口服給藥、直腸給藥、腸胃外給藥，玻璃體內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、 經(jīng)皮給藥、局部給藥、眼部給藥、眼內(nèi)給藥、口腔給藥、氣管內(nèi)給藥，支氣管給藥或舌下給藥 來(lái)施用所述化合物。
[0121] 在另一方面，本發(fā)明提供了一個(gè)可用于治療血紅素惡性腫瘤的方法，所述方法包 括對(duì)有需要的患者施用治療有效量的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方 案中，所述血紅素惡性腫瘤選自包括濾泡(FL)、套細(xì)胞、囊細(xì)胞淋巴瘤、中性粒細(xì)胞減少、小 淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、伯基特和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴 瘤的非霍奇金淋巴瘤。
[0122] 在另一方面，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的過(guò)程，其過(guò)程包括：
[0123] i.在第一有機(jī)溶劑中于第一堿的存在下，使式(a)的化合物與式(b)的化合物反應(yīng) 以得到式(c)的化合物；
[0124] ii.在第二溶劑中于第二堿、配體和鈀催化劑的存在下，使式(c)的化合物與式(d) 的苯胺衍生物反應(yīng)以得到式(e)的化合物；
[0125] i i i .在第三有機(jī)溶劑中于還原劑例如NaBH(0Ac)3的存在下，使式（e)的化合物與 式(f)的胺衍生物反應(yīng)以得到式(I)的化合物;或
[0126] iv.在第四有機(jī)溶劑中于還原劑例如NaBH(0Ac)3的存在下，使式(c)的化合物與式 (f)的胺衍生物反應(yīng)以得到式(g)的化合物；
[0127] v.于第二堿和鈀催化劑的存在下，使式(g)的化合物與式(d)的苯胺衍生物反應(yīng)以 得到式(I)的化合物；
[0128] 或式(e)的化合物是由以下步驟制備的：
[0129] vi.在第二有機(jī)溶劑中于第一堿的存在下，使式(h)的化合物與式（i)的化合物反 應(yīng)以得到式(j)的化合物；
[0130] vii.在第二有機(jī)溶劑中于第一堿的存在下，使式(j)的化合物與式(b)的化合物反 應(yīng)以得到式(e)的化合物；
[0132] 其中：妒，妒，1?3，1?4，1?5，1^，1?6|3，11，父和￥如式（1)所述 。
[0133] 在某些方面，本發(fā)明還提供了（i)在第一有機(jī)溶劑中于第一堿的存在下，使式(a) 的化合物與式(b)的化合物反應(yīng)制備式(c)的化合物的方法(參見(jiàn)反應(yīng)式1); (ii)在第二有 機(jī)溶劑中于第二堿、配體和鈀催化劑的存在下，使式(c)的化合物與式(d)的苯胺衍生物反 應(yīng)制備式(e)的化合物的方法(參見(jiàn)反應(yīng)式l);(iii)在第三溶劑中使用還原劑通過(guò)式(e)的 化合物與胺衍生物的還原胺化反應(yīng)制備式(I)的化合物的方法(參見(jiàn)反應(yīng)式1)。本發(fā)明還提 供了根據(jù)反應(yīng)式1 (方法1)制備式(I)的化合物的方法。
[0134] 反應(yīng)式1(方法1)
[0136] 在某些方面，本發(fā)明還提供了（i)在第一溶劑中通過(guò)式(i)的化合物與4-氯-2-(甲 磺?；?嘧啶(h)與NaH反應(yīng)制備式(j)的化合物的方法；（i i)在第一溶劑中于NaH的存在下， 通過(guò)式(j)的化合物與式(b)的化合物反應(yīng)制備式(e)的化合物的方法(方法2)。
[0137] 反應(yīng)式2(方法2)
[0139] 在某些方面，本發(fā)明還提供了（i)在第三溶劑中于還原劑的存在下，通過(guò)式(c)的 化合物與胺衍生物(?)的還原胺化制備式(g)的化合物的方法；（ii)在第二有機(jī)溶劑中于 第二溶劑中的第二堿、配體、鈀催化劑的存在下，通過(guò)式(g)的化合物與苯胺衍生物(d)反應(yīng) 制備式(I)的化合物的方法。
[0140] 本發(fā)明還提供了根據(jù)反應(yīng)式3(方法3)制備式(I)的化合物的方法。
[0141] 反應(yīng)式3(方法3)
[0143]關(guān)于方法1-3,可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)選擇適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溶劑時(shí)，第一有機(jī)溶劑 一般選自相對(duì)極性的非質(zhì)子溶劑，例如丙酮、四氫呋喃、N，N_二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯 乙烷或乙腈;第二有機(jī)溶劑一般選自非質(zhì)子溶劑，如甲苯、二噁烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲 酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基嗎啉;第三有機(jī)溶劑一般選自相對(duì)極性的溶劑，如四氫呋 喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺;第四溶劑一 般選自相對(duì)極性的質(zhì)子溶劑，如甲醇、乙醇、叔丁醇或水，以及第五溶劑一般選自溶劑如二 氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或水。
[0144] 關(guān)于方法1-3,可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)選擇堿和其他反應(yīng)物時(shí)，第一堿一般選 自堿如K2⑶3、〇82〇)3、似0!1、1(0!1、恥!136忖-811〇1(361-811〇似、三乙胺或二異丙基乙胺 ；第二 堿一般選自堿如tert-BuOK、tert-Bu0Na、Cs2⑶3或K2⑶3;第三堿一般選自堿如NaH、n-BuLi 或CS2CO3;鈀催化劑一般選自？(1(04(3)2、？(12(此3)3或？(1((^口;〇(]12;配體一般選自 BiNap、 Xantphose或S-Phose;氧化劑選自氧化劑如間氯過(guò)氧苯甲酸(mCPBA)或Oxone;以及還原劑 一般選自 NaBH(0Ac) 3、NaBH4 或 NaBH( CN) 3。
[0145] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式（I)的化合物的方法，該方法包括在制備 式（I)的化合物的條件下于堿和鈀催化劑的存在下，使式(g)的化合物與式(d)的苯胺衍生 物反應(yīng)，
[0147] 在式(g)的化合物中，么妒^^^和父如式⑴中所定義名式⑷的苯胺衍生物 中，Y、R\R2和R3如式(I)所定義。
[0148] 式(I)的代表性化合物列于下表1中。
[0149] 表1:式(I)的代表性化合物


[0154] 表1中的化合物命名如下：
[0155] (S)-環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0156] (^4-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-酮；
[0157] (S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮；
[0158] (S)-2，2_二氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮；
[0159] (S)-乙基3-乙酰基-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-1-羧酸；
[0160] (S)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0161] (S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑- 1- 基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）乙酮；
[0162] (S)-環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1_異丙基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0163] (^4-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶- 2- 基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮；
[0164] (R)-2，2_二氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮；
[0165] (R)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3_甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0166] (S)-環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0167] 環(huán)丙基d-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基-4-甲基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0168] 環(huán)丙基（5-(4-(4-( (4-羥基-4-甲基異噁唑烷-2-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0169] (S)-環(huán)丙基(5-(4-( 4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1-(2,2,2_三氟乙基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0170] 環(huán)丙基（5-(4-(4-( (4-羥基-4-甲基異噁唑烷-2-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-(2,2,2_三氟乙基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0171] (S)-1-(5-(5-氯-4-(4-((4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1!1-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2,2_三氟乙酮；
[0172] (S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮；
[0173] (S)-環(huán)丙基（5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3_甲基-1H-吡唑-1-基)_ 5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0174] (S)-環(huán)丙基d-乙基-5-(5-氟-4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3_甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0175] (S)-環(huán)丙基（丨-乙基-5-(5-氟- 4-(3-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0176] (S)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3_甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0177] (S)-環(huán)丙基0-(2-氟乙基)-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基）-3_甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0178] 環(huán)丙基0-(2-氟乙基）-5-(4-(4-( ((S)-4_羥基異噁唑烷-2-基）甲基）-3_甲基-1H-吡唑-卜基)嘧啶-2-基氨基)吲噪-3-基）甲酮；
[0179] (S)-環(huán)丙基(5-(4-( 3-環(huán)丙基-4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-1Η-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基)-1_乙基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0180] (S)-2-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(甲磺?；?-1Η-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基）甲基)異噁唑烷-4-醇；
[0181] (S)-環(huán)丙基(5-(4-( 4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1-(甲磺?；?-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0182] 環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基-4-甲基嗎啉）甲基)-1H-吡唑-丨-基）嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0183] (S)-環(huán)丙基（丨-乙基-5-(4-( 3-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-4-甲基-ΙΗ-吡咯-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0184] (S)-環(huán)丙基(5-(4-( 4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-lH-吡唑-1-基)嘧啶-2-基 氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0185] (S)-2-((l-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基)異噁唑烷-4-醇；
[0186] (S)-環(huán)丙基d-(2-氟乙基)-5-(4-(4-( (4-羥基噁唑烷-2-基）甲基)-1Η-吡唑-1- 基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0187] (S)-環(huán)丙基（1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-(4-((4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0188] (S)-環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-lH-吡唑-1-基)嘧啶-2-基 氨基)-1-(2,2,2_三氟乙基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0189] 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0190]術(shù)語(yǔ)"烷基"單獨(dú)使用或作為較大部分如"芳基烷基"或"環(huán)烷基"的一部分使用時(shí) 是指具有1至15個(gè)碳原子或1-8個(gè)碳原子或1-6個(gè)碳原子或1-4個(gè)碳原子(除非另有說(shuō)明）的 直鏈或支鏈烴基，并且包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁 基、正戊基、異戊基、正己基等。烷基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)合適的取代基取代。
[0191] 術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)基團(tuán)具有3至10個(gè)碳原子或3至7個(gè)碳原子于烴 環(huán)內(nèi)（除非另有說(shuō)明），并且包括例如環(huán)丙基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)丁基、金剛烷基、蒎 烷基、十氫萘基、降莰基(norbornyl)、環(huán)己基、環(huán)戊基等。環(huán)烷基可以是未取代的或被一個(gè) 或多個(gè)合適的取代基取代。
[0192] 術(shù)語(yǔ)"雜"是指在環(huán)系中至少一個(gè)碳原子成員(member)被至少一個(gè)雜原子如氮、硫 和氧取代。
[0193]術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基"是指包含具有2至9個(gè)碳原子或2至7個(gè)碳原子于環(huán)內(nèi)（除非另有說(shuō) 明）以及至少一個(gè)雜原子(優(yōu)選選自氮、硫(包括氧化硫如砜或亞砜)和氧的1至4個(gè)雜原子） 的非芳族單環(huán)或多環(huán)。雜環(huán)烷基基團(tuán)中的環(huán)或環(huán)系可以通過(guò)碳原子或氮原子連接到該化合 物的另一個(gè)部分，假若這種原子存在的話。雜環(huán)烷基基團(tuán)可以具有總共3-10或3-8或5-8個(gè) 原子于環(huán)系內(nèi)（除非另有說(shuō)明）。雜環(huán)烷基在環(huán)基團(tuán)中可以具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵或碳-雜原子雙鍵，只要環(huán)基團(tuán)不因其存在而呈芳香性即可。
[0194] 雜環(huán)烷基的實(shí)例包括氮雜啶基(azetidinyl)、卩丫丙啶基(aziridinyl)、吡略烷基、 哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩、四氫吡喃基、吡喃 基等。雜環(huán)烷基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)合適的取代基取代。
[0195] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"鹵素"包括氟、氯、溴和碘。
[0196] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指通過(guò)氧結(jié)合的上述烷基基團(tuán)，其實(shí)例包括甲氧基、 乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。此外，烷氧基也指聚醚，如-〇-(ch 2)2-o-ch3等。烷氧基可以 是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)合適的取代基取代。
[0197] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"芳基"是指未取代的或取代的芳族單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)，并且包括 例如碳環(huán)芳族基團(tuán)，如苯基和萘基等，以及其芳雜環(huán)基團(tuán)如吡啶基、呋喃基、噻吩等。術(shù)語(yǔ) "芳基"還包括與非芳族碳環(huán)或雜環(huán)稠合的芳環(huán)（如苯環(huán)或吡啶環(huán)）。術(shù)語(yǔ)"芳基"可以與"芳 基環(huán)"、"芳香基團(tuán)"和"芳環(huán)"互換使用。雜芳基團(tuán)具有4至14個(gè)原子于芳雜環(huán)內(nèi)，其中的1至9 個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮。在5-8元芳族基團(tuán)中，雜芳基具有1-3個(gè)雜原子。芳基或雜芳基可 以是單環(huán)或雙環(huán)芳香基團(tuán)。典型的芳基和雜芳基包括例如苯基、喹啉基、吲唑基、吲哚基、二 氫苯并二惡英基((1;[117(11'(^61120(1;[01；[1171)、3-氯苯基、2,6-二溴苯基、[1比啶基、啼啶基、3-甲 基吡啶基、苯并噻吩、2，4，6-三溴苯基、4-乙基苯并噻吩基、呋喃基、3，4-二乙基呋喃基、萘 基、4,7_二氯萘基、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑等。芳基或雜芳基可以是未取代的或被一個(gè)或多 個(gè)合適的取代基取代。
[0198]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"鹵烷基"是指被鹵原子取代的具有一個(gè)或多個(gè)氫原子的任何烷 基。齒烷基的實(shí)例包括-CF3，-CFH2，-cf2h等。
[01"]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"羥基(hydroxy 1)"或"羥基(hydroxy)"是指-OH。
[0200]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"氨基"是指-nh2。
[0201 ]如本文所用，"羥烷基"是指烷基基團(tuán)的任何羥基衍生物。術(shù)語(yǔ)"羥烷基"包括被羥 基取代的具有一個(gè)或多個(gè)氫原子的任何烷基基團(tuán)。
[0202] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"芳基烷基"包括被芳基基團(tuán)取代的具有一個(gè)或多個(gè)氫原子的任 何烷基基團(tuán)。例如芐基基團(tuán)、苯乙基基團(tuán)等。
[0203] 如本文所用，"取代基"是指與目標(biāo)分子內(nèi)的原子共價(jià)結(jié)合的分子部分。例如，環(huán)取 代基可以是與作為環(huán)成員的原子(優(yōu)選為碳原子或氮原子)共價(jià)結(jié)合的部分，如鹵素、烷基、 鹵烷基或其他基團(tuán)。芳族基團(tuán)的取代基一般與環(huán)碳原子共價(jià)結(jié)合。術(shù)語(yǔ)"取代"是指用取代 基取代分子結(jié)構(gòu)中的氫原子，以使得不超過(guò)指定原子上的化合價(jià)，并由該取代獲得化學(xué)上 穩(wěn)定的化合物(即，可被分離、表征并檢測(cè)生物活性的化合物）。
[0204] 如上所述，某些基團(tuán)可以是未取代的，或者在一個(gè)或多個(gè)可用的位置，通常為1、2、 3、4或5位上，被一個(gè)或多個(gè)合適的基團(tuán)（其可以是相同或不同）取代為除氫以外的一個(gè)或多 個(gè)合適的基團(tuán)。某些基團(tuán)在取代時(shí)被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選擇的取代基取代。合適的取代基包 括鹵素、烷基、齒烷基、芳基、羥基、烷氧基、輕烷基、氣基等。
[0205]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"抑制劑"是指抑制本文所述的一種或多種激酶的化合物。例如， 術(shù)語(yǔ)"SYK抑制劑"是指抑制SYK受體或降低信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效果的化合物。
[0206] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的"是指一種材料，如載體或稀釋劑，其不消除本 文所述的化合物的生物活性或性質(zhì)。這樣的材料被施用于個(gè)體而不會(huì)引起不希望的生物效 應(yīng)或以有害的方式與含有它的組合物中的任意組分反應(yīng)。
[0207] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"是指對(duì)所施用的有機(jī)體不引起顯著刺激， 并且不會(huì)消除本文所述的化合物的生物學(xué)活性和性質(zhì)的化合物的制劑。如本文所用，術(shù)語(yǔ) "藥物組合物"是指混合或結(jié)合一種以上活性成分而獲得產(chǎn)品。
[0208] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"藥物組合物"是指本文所述的化合物與其它化學(xué)組分，如載體、 穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑和/或賦形劑的混合物。
[0209]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"前藥"是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成體內(nèi)藥物的藥劑。
[0210]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"蛋白激酶介導(dǎo)的疾病"或"由不適當(dāng)?shù)牡鞍准っ富钚越閷?dǎo)的紊 亂或疾病或病癥"是指通過(guò)本文所述的蛋白激酶介導(dǎo)或調(diào)節(jié)的任何疾病狀態(tài)。這類疾病狀 態(tài)包括但不限于，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，哮喘、慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、成人呼吸窘迫綜 合征(ARDS)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、支氣管炎、皮炎、過(guò)敏性鼻炎、銀肩病、硬皮病、蕁麻 疹，大皰性疾病、膠原病、接觸性皮炎濕疹、川崎病、紅斑痤瘡、Sjogren-Larsso綜合征、類風(fēng) 濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸綜合征、HIV、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、 骨肉瘤、黑色素瘤、乳腺癌、腎癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、甲狀腺癌、卵巢癌、胰腺癌、神經(jīng) 癌、肺癌、子宮癌、胃腸道腫瘤、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、骨軟 化癥、骨纖維、佩吉特氏病、糖尿病、血管增殖性疾病、眼部疾病、心血管疾病、再狹窄、纖維 化、動(dòng)脈粥樣硬化、心律失常、心絞痛、心肌缺血、心肌梗塞、心臟或血管動(dòng)脈瘤、血管炎、中 風(fēng)、外周阻塞性動(dòng)脈病、器官或組織缺血后的再灌注損傷、內(nèi)毒素、手術(shù)或外傷性休克、高血 壓、心臟瓣膜病、心臟衰竭、血壓異常、血管收縮、血管畸形、移植物排斥和感染性疾病，包括 病毒和真菌感染。
[0211] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"激酶介導(dǎo)的疾病"或"激酶介導(dǎo)的疾病"或"由不適當(dāng)?shù)募っ富?性介導(dǎo)的紊亂或疾病或病癥"是指由激酶機(jī)制介導(dǎo)或調(diào)節(jié)的任何疾病狀態(tài)。例如"SYK介導(dǎo) 的疾病"是指由SYK機(jī)制介導(dǎo)或調(diào)節(jié)的任何疾病狀態(tài)。這類SYK介導(dǎo)的疾病狀態(tài)包括但不限 于，炎癥、呼吸系統(tǒng)疾病和自身免疫性疾病，僅以示例的方式舉例:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅 斑狼瘡(SLE)，哮喘、慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、潰瘍性結(jié)腸 炎、克羅恩病、支氣管炎、皮炎、過(guò)敏性鼻炎、銀肩病、硬皮病、蕁麻疹、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性 硬化癥、癌癥、HIV相關(guān)疾病和包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的非霍奇金淋巴瘤。
[0212] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"治療有效量"是指相比未接受任意量的化合物的相應(yīng)個(gè)體，使 疾病、紊亂或副作用的治療、治愈、預(yù)防或緩解得到改善或降低疾病或紊亂的發(fā)展速率的化 合物的量。該術(shù)語(yǔ)在其范圍內(nèi)還包括有效增強(qiáng)正常生理功能的量。
[0213] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"治療（treat)"中，"治療（treating)"或"治療（treatment)"是 指減輕、消除或緩解疾病或病癥癥狀，預(yù)防其它癥狀，改善或預(yù)防癥狀的潛在代謝病因，抑 制疾病或病癥，阻止疾病或病癥的發(fā)展，減輕疾病或病癥，使疾病或病癥消退，減輕由疾病 或病癥引起的病癥，或預(yù)防和/或治療性終止疾病或病癥的癥狀。
[0214]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"是指由溶質(zhì)(本發(fā)明中為式（I)的化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽)和溶劑形成的可變化學(xué)計(jì)量的復(fù)合物。用于本發(fā)明目的的這類溶劑不會(huì)影響 溶質(zhì)的生物活性。合適溶劑的非限制性實(shí)例包括水、丙酮、甲醇、乙醇和乙酸。優(yōu)選使用的溶 劑是藥學(xué)上可接受的溶劑。合適的藥學(xué)上可接受的溶劑的非限制性實(shí)例包括水、乙醇和乙 酸。
[0215]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"個(gè)體"或"患者"包括哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物的實(shí)例 包括但不限于，人、黑猩猩、猿猴、牛、馬、綿羊、山羊、豬、兔，狗，貓，大鼠，小鼠，豚鼠等。非哺 乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥，魚等。
[0216]如本文所用，本發(fā)明化合物的術(shù)語(yǔ)"給藥（administration)"或"施用 (administering)"指的是對(duì)需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明的化合物和/或其前藥。
[0217] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"載體"是指促進(jìn)本文所述的化合物進(jìn)入細(xì)胞或組織的化合物或 化學(xué)藥劑。
[0218] 如本文所用，相對(duì)于制劑、組合物或成分而言的術(shù)語(yǔ)"可接受的"在本文使用時(shí)是 指對(duì)被治療的個(gè)體的一般健康沒(méi)有持久的有害作用。
[0219] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"稀釋劑"是指在施藥前用于稀釋本文所述的化合物的化合物。 稀釋劑還可用于穩(wěn)定本文所述的化合物。
[0220]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"有效量"或"治療有效量"是指所施用的本文所述化合物將所治 療的疾病或病癥的一種或多種癥狀減輕到某種程度的充足量。其結(jié)果可能是降低或減輕病 征、癥狀或疾病的病因，或生物系統(tǒng)的任何其它期望的改變。例如，用于治療用途的"有效 量"是為提供疾病癥狀的臨床顯著降低所需的包含本文所公開(kāi)的化合物的組合物的量。適 當(dāng)?shù)?有效"量在任何個(gè)別情況下可以使用如劑量遞增(dose escalation)研究的技術(shù)來(lái)確 定。僅以示例的方式舉例，本發(fā)明的化合物的治療有效量可以在例如約〇.〇lmg/kg/天至約 100mg/kg/天，或約0. lmk/kg/天至約10mg/kg/天的范圍內(nèi)。
[0221 ] 1、人類蛋白激酶
[0222] 本發(fā)明的化合物進(jìn)行了對(duì)激酶板(kinase panel)的篩選，并且抑制板上的至少一 種激酶的活性。激酶的實(shí)例包括但不限于SYK及其突變體形式。
[0223] 本文所述的化合物是SYK激酶活性的抑制劑，并對(duì)治療與不適當(dāng)?shù)募っ富钚韵嚓P(guān) 的紊亂，特別是治療和預(yù)防由包括SYK激酶在內(nèi)的激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)上具有治療效果。因 此，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)且特別是抑制其中激酶起作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的方法。該方法一般 包括對(duì)個(gè)體施用或使表達(dá)激酶的細(xì)胞接觸有效量的本文所述的化合物、其前藥或可接受的 鹽、水合物、溶劑化物N-氧化物和/或組合物，以調(diào)節(jié)或抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)。該方法也可用于 調(diào)節(jié)且特別是抑制由激活特定激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)引發(fā)的下游過(guò)程或細(xì)胞反應(yīng)。該方法也在 體外環(huán)境或體內(nèi)環(huán)境中作為治療或預(yù)防以激活激酶依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)為特征、由其引發(fā) 或與其相關(guān)的疾病的治療方法而實(shí)施。
[0224] 2、藥物組合物
[0225] 對(duì)于本文所提供的化合物，包括式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合 物、N-氧化物、前藥或異構(gòu)體的治療用途，將這些化合物以治療有效量單獨(dú)或作為藥物組合 物的一部分來(lái)施用。因此，本文提供的藥物組合物，包括本文提供的至少一種化合物(包括 至少一種式（I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物），以及一種或多種藥學(xué)上可 接受的載體、稀釋劑、佐劑或賦形劑。此外，這類化合物和組合物可以單獨(dú)施用或與一種或 多種附加治療劑組合施用。這類化合物和組合物的給藥方法包括但不限于，靜脈給藥、吸 入、口服給藥、直腸給藥、腸胃外給藥、玻璃體內(nèi)給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、經(jīng)皮 給藥、局部給藥、眼部給藥、口腔給藥、氣管內(nèi)給藥、支氣管給藥、舌下給藥或眼部給藥 (optic administration)。本文提供的化合物通過(guò)已知的藥物劑型的方式施用，所述藥物 劑型包括用于口服給藥的片劑、膠囊劑或酏劑，用于直腸給藥的栓劑、用于腸胃外或肌內(nèi)給 藥的無(wú)菌溶液或懸浮劑，用于局部給藥的洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳膏劑等。
[0226] 治療有效量會(huì)根據(jù)尤其是適應(yīng)癥、疾病嚴(yán)重程度、個(gè)體的年齡和相對(duì)健康狀況、所 施用化合物的效力、給藥方式和所需的治療而有所變化。所需劑量也會(huì)根據(jù)給藥模式，待治 療的具體病癥和希望的效果而變化。
[0227] 藥學(xué)上可接受的鹽形式包括藥學(xué)上可接受的酸性/陰離子或堿性/陽(yáng)離子鹽。藥學(xué) 上可接受的酸性/陰離子鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化 物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、 乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、對(duì)羥乙酰氨 基苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸 鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘 磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂 酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸 鹽以及三乙基銨鹽。藥學(xué)上可接受的堿性/陽(yáng)離子鹽包括鈉、鉀、鈣、鎂、二乙醇胺、N-甲基-D-葡糖胺、L-賴氨酸、L-精氨酸、銨、乙醇胺、哌嗪和三乙醇胺鹽。
[0228] 藥學(xué)上可接受的酸的鹽是由式（I)的化合物的游離堿形式與合適的無(wú)機(jī)酸或有機(jī) 酸反應(yīng)而形成的，所述合適的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸包括但不限于，氫溴酸、鹽酸、硫酸、硝酸、磷 酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、甲酸、乙酸、丙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水楊酸、谷氨 酸、天冬氨酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸例如2-萘磺酸，或己酸。式(I)的 化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以包括或者可以是例如氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝 酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸 鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸 鹽、乙磺酸鹽、萘磺酸鹽(例如2-萘磺酸鹽），或己酸鹽。
[0229] 本發(fā)明的化合物的游離酸或游離堿形式可從相應(yīng)的堿加成鹽或酸加成鹽形式分 別制備。例如酸加成鹽形式的本發(fā)明的化合物可通過(guò)用合適的堿(例如氫氧化銨溶液、氫氧 化鈉等)處理而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿形式。堿加成鹽形式的本發(fā)明的化合物可通過(guò)用合適 的酸(如鹽酸等)處理而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離酸。
[0230] 本發(fā)明化合物的前藥衍生物可通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備（例 如，詳細(xì)內(nèi)容參見(jiàn)Saulnier et ah，Bioorg.Med.Chem.Letters, 1994,4,1985;其全部教導(dǎo) 通過(guò)引用的方式并入本文）。
[0231] 本發(fā)明的化合物的保護(hù)性衍生物可通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的手段來(lái)制備。 適用于產(chǎn)生保護(hù)基和脫去保護(hù)基的技術(shù)的詳細(xì)描述可見(jiàn)于T .W.Greene，"Protecting Groups in Organic Chemistry，''3rd edition, John Wiley and Sons，Inc ·，1999，其全部 教導(dǎo)通過(guò)引用的方式并入本文。
[0232] 通過(guò)使化合物的外消旋混合物與光學(xué)活性拆分劑反應(yīng)以形成一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)化 合物，分離非對(duì)映體并回收旋光純的對(duì)映體，可將本發(fā)明的化合物以其單獨(dú)的立體異構(gòu)體 制備。對(duì)映體的拆分可以通過(guò)使用本發(fā)明的化合物的共價(jià)非對(duì)映體衍生物或者通過(guò)使用可 離解的絡(luò)合物(例如結(jié)晶的非對(duì)映體鹽)來(lái)進(jìn)行。非對(duì)映體具有不同的物理性質(zhì)(例如熔點(diǎn)、 沸點(diǎn)、溶解度、反應(yīng)性等），并且通過(guò)利用這些不相似性，可以容易地進(jìn)行分離。非對(duì)映體可 通過(guò)色譜法或者通過(guò)基于溶解度差異的分離/拆分技術(shù)來(lái)分離。然后通過(guò)不會(huì)導(dǎo)致外消旋 化的任何實(shí)施手段回收旋光純的對(duì)映異構(gòu)體以及拆分劑。適用于從外消旋混合物中拆分化 合物的立體異構(gòu)體的技術(shù)的更詳細(xì)描述見(jiàn)于Jean Jacques,Andre Collet and Samuel H. Wilen，''Enantiomers，Racemates and Re solutions (對(duì)映體、外消旋體和拆分），''John Wiley And Sons, Inc. ,1981，其全部教導(dǎo)通過(guò)引用的方式并入本文。
[0233] 用于本發(fā)明的藥物組合物的合適的藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、佐劑或賦形劑 包括由例如克利酮(collidone)或蟲膠(shellac)、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖制成的片 劑(包衣片），膠囊（明膠），溶液(含水或水-乙醇溶液），含有活性物質(zhì)的糖漿，乳劑或可吸入 粉末(各種糖如乳糖或葡萄糖，鹽和這些賦形劑彼此的混合物），和氣霧劑(含或不含推進(jìn)劑 吸入溶液）。
[0234] 可以使用的賦形劑包括，例如水、藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑如石蠟（例如石油餾 份）、植物油（例如花生油或芝麻油）、單官能或多官能醇(例如乙醇或甘油），載體如天然礦 物粉末(例如高嶺土、粘土、滑石、白堊），合成礦物粉末(例如高度分散的硅酸和硅酸鹽），糖 (如蔗糖，乳糖及葡萄糖），乳化劑(如木質(zhì)素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、淀粉及聚乙烯吡 咯烷酮），以及潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸鈉）。
[0235] 用于制備本發(fā)明的化合物的示例性方法在本文中進(jìn)行描述，并包括在實(shí)施例中。
[0236] 在某些實(shí)施方案中，式(I)的化合物由下列方式來(lái)制備：
[0237] (a)任選地將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽；（b)任選地將本發(fā)明的化 合物的鹽形式轉(zhuǎn)化為非鹽形式；（C)任選地將本發(fā)明的化合物的非氧化形式轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上 可接受的N-氧化物；（d)任選地從異構(gòu)體的混合物中拆分出本發(fā)明的化合物的單獨(dú)的異構(gòu) 體；（e)任選地將本發(fā)明的未衍生化的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的前藥衍生物；以及(f) 任選將本發(fā)明的化合物的前藥衍生物轉(zhuǎn)化為其非衍生化形式。
[0238] 本文引用的所有專利、公布的申請(qǐng)和參考文獻(xiàn)的教導(dǎo)通過(guò)引用的方式全文并入。 實(shí)施例
[0239] 以下實(shí)施例示出了本發(fā)明的式（I)的化合物的制備方法，通過(guò)這些實(shí)施例對(duì)本發(fā) 明進(jìn)一步舉例說(shuō)明。實(shí)施例僅用于說(shuō)明目的，并不意圖也不應(yīng)理解為以任何方式限制本發(fā) 明。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，可以在不改變本發(fā)明的范圍的情況下作出變化和修改。 [0240]下面的實(shí)施例中描述的化合物和本文所述的化合物所獲得的核磁共振(NMR)和質(zhì) 譜(MS)譜圖與本文化學(xué)式中的化合物一致。
[0241] 液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)方法：
[0242] 1、使樣品在室溫下運(yùn)行的具有Zorbax Eclipse XDB_C18(3.5y)反向柱（4.6X 50mm)的Agilent Technologies 6120MSD系統(tǒng)中以 1.5mL/分鐘的流速過(guò)柱(run)。
[0243] 2、流動(dòng)相使用溶劑A(水/0.1 %甲酸)和溶劑B(乙腈/0.1 %甲酸）：95 %/5 %至0 %/ 100% (A/B)進(jìn)行5分鐘。
[0244] 3、使用電噴霧電離(ESI)記錄質(zhì)譜(m/z)。
[0245] 4、電離數(shù)據(jù)被舍入最接近的整數(shù)。
[0246] 質(zhì)子 NMR 譜：
[0247] 除非另有說(shuō)明，所有的1H NMR譜在Varian series Mercury300Hz上運(yùn)行。所有觀 察到的質(zhì)子報(bào)告為從四甲基硅烷的低場(chǎng)處的百萬(wàn)分率(ppm)，并使用指定主要特征峰的常 規(guī)縮寫:例如，s(單峰），d(雙峰），t(三重峰），q(四重峰），m(多重峰)和brs(寬峰）。
[0248] 制備1-(2-氯嘧啶-4-基)-3_甲基-1H-吡唑-4-甲醛；中間體1
[0250] 在室溫下向乙基3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛（6 · 4g，58 · Ommol)在60mL的無(wú)水N，N-二 甲基甲酰胺（DMF)的溶液中加入碳酸鉀（10.88,77.8111111 〇1)和2,4-二氯嘧啶（8.648， 58. Ommo 1)。在室溫下將所得懸浮液攪拌14小時(shí)，并用LC-MS或薄層色譜(TLC)監(jiān)控反應(yīng)。將 反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用鹽水（X2)洗滌。收集的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在 真空下濃縮。通過(guò)硅膠層析使用庚烷和乙酸乙酯的混合物純化所得殘余物，得到呈白色固 體的所需中間體 1(5.47g,42%) ;MS(ESI)m/z 223^+11]%? NMR(300MHz，CDC13)S10.06(s， lH)，9.04(s，lH)，8.70(d，lH，J = 5.4Hz)，7.87(lH，d，J = 5.4Hz)，2.59(s，3H)。
[0251] 方法1:制備(S)_環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮;化合物1
[0253] a)Pd(0Ac)2，Xantphos，K2C03,二氧己環(huán)，b)(S)_異噁唑烷-4-醇鹽酸鹽，NaBH (OAc)3，Et3N，DCM
[0254] 制備（3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基-1H-吡唑-4-基）甲 醇；中間體2
[0256] 向圓底燒瓶中盛入1-(2-氯嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛（400mg， 1.78111111 〇1)、（5-氨基-1-甲基-1!1-吲哚-3-基）（環(huán)丙基）甲酮（38511^，1.0當(dāng)量）、碳酸鉀 (0.74 8,3.0當(dāng)量）、醋酸鈀（2011^，0.05當(dāng)量）、（9,9-二甲基-9!1-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯 基膦）（Xantphos，100mg，0.1當(dāng)量)和40mL的無(wú)水二氧己環(huán)。在用氮?dú)饷摎夂螅瑢⒎磻?yīng)混合物 在100 °C下加熱12小時(shí)。將水加入反應(yīng)混合物中以形成固體。通過(guò)過(guò)濾收集所得固體，用水 洗滌，隨后用乙酸乙酯以獲得棕色粉末(430mg，60 % )。收集到的固體在真空中干燥，然后在 不經(jīng)進(jìn)一步純化下于一個(gè)步驟使用;MS(ESI)m/z 401[M+H] +。
[0257] 制備（S)_環(huán)丙基（5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮;化合物1
[0259] 在室溫下向中間體2(50〇11^，1.14111111〇1)、（3)-異噁唑烷-4-醇鹽酸鹽（22〇11^， Tetrahedron Lett.，2006,47,7635-7639)和三乙胺（0.7911^)在1011^二氯甲烷和1011^~少-二甲基乙酰胺(DMAC)中加入NaBH(OAc) 3 (730mg，3.42mmo 1)。在真空下除去渾發(fā)物。將其用 二氯甲烷（X3)萃取。收集的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在真空下濃縮。通過(guò)硅膠層析 (DCM/MeOH)純化所得殘余物，得到270mg(50 % )呈淡黃色固體的所需化合物1;MS(ESI )m/z 474[M+H]VH 匪 R(300MHz，DMS0-d6)S9.85(s，1H)，9.30(s，lH)，9.02(s，1H)，8.48((1, J = 5.4Hz,lH) ,7.47(d ,J = 9.0Hz,lH),7.3 6(d ,J = 8.7Hz , 1H) ,7.13(d ,J = 5.4Hz , 1H), 5.19 (s，lH)，4.60(s，lH)，4.10(m，lH)，3.94(d，2H)，3.87(s，3H)，3.81(m，lH)，2.86(m，lH)，2.65 (m,lH),2.29(s,lH),0.92(d ,J = 6.0Hz,2H)〇
[0260] 方法2:制備（S)-1-(5-(4-(4-((4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-酮;化合物2
[0262] 制備1-(5-(4-氯嘧啶-2-基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基)-2_甲基丙-1-酮；中間 #5
[0264] 在〇°C下向N-(3-異丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基）甲酰胺（450mg，1.84mmol)在3mL 的無(wú)水THF和3mL的無(wú)水DMF的溶液中加入60%NaH(228mg，5.52mmol)。在室溫下攪拌30分鐘 后，將其冷卻至〇 °C。向該溶液中加入4-氯-2-(甲磺?；?嘧啶(466mg，2.43mmo 1)，然后攪拌 2小時(shí)。通過(guò)加入冰和2N氫氧化鈉溶液(2mL)淬滅反應(yīng)產(chǎn)生棕色固體沉淀。另外加入20ml水 以完成固體的形成。通過(guò)過(guò)濾收集所得固體，并用水沖洗，然后在真空下干燥，得到呈棕色 固體的所需中間體5;(54211^，89%) ;]^化51)111/2 329[]\1+!1] +。
[0265] 制備1-(2-(3-異丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3_甲基-1H-吡唑-4-甲醛；中間體6
[0267] 在0 °C向3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛（273mg，2 · 48mmol)在5mL的無(wú)水DMF的溶液中加 入60%他!1(13011^，3.25臟〇1)。在室溫下攪拌30分鐘后，將其冷卻至0°(：。向該溶液中加入史 間體5(542mg, 1.65mmol)，然后在60°C下攪拌6小時(shí)。通過(guò)加入冰和20mL水淬滅反應(yīng)產(chǎn)生棕 色固體沉淀。通過(guò)過(guò)濾收集所得固體，并用水沖洗，然后在真空下干燥，得到呈棕色固體的 所需中間體6;(42411^，80%) ;]^化51)111/2 403[]\1+!1] +。
[0269] 在室溫下向中間體6(20011^，0.5111111〇1)、（3)-異噁唑烷-4-醇鹽酸鹽（9511^， 0.75111111〇1)和三乙胺（0.411^)在1011^二氯甲烷中加入恥8!1((^(3)3(0.328，1.5111111〇1)。在室溫 下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，然后在真空下除去渾發(fā)物。所得殘余物用二氯甲烷萃取并用鹽水洗滌。 收集的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在真空下濃縮。通過(guò)硅膠層析(DCM/MeOH)純化所得 殘余物，得到呈淡黃色固體的所需化合物2(1781^，75%);1^^51)111/2 476[1+!1] +，1!1匪1? (300MHz，CD-Cl3)S9.21(s，lH)，9.01(s，lH)，8.41(d，J=5.4Hz，lH)，7.74(s，lH)，7.25-7.73(m，3H)，4.71-4.73(m，lH)，4.05-4.17(m，3H)，3.88(s，3H)，3.75-3.81(m，lH)，3.01-3.17(m,lH),2.42-3.00(m,lH),2.42(s,3H),1.30(d,J=6.6Hz,6H)〇 [0270] 方法3:制備1-( (1-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇;化合物31
[0272] 制備1-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3_甲基-ΙΗ-吡唑-4-甲醛；中間體3
[0273] 向圓底燒瓶盛入1-(2-氯嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛（574mg, 2.58臟〇1)、2-氯-1，3-二甲基-1!1-吲哚-5-胺(50211^，1.0當(dāng)量）、碳酸鉀（1.18,3.0當(dāng)量）、醋 酸鈀（58mg，0.1當(dāng)量）、Xantphos(298mg，0.2當(dāng)量)和50mL無(wú)水二氧己環(huán)。在用氮?dú)饷摎夂螅?將反應(yīng)混合物在l〇〇°C下加熱3小時(shí)。在真空下除去渾發(fā)物，并用二氯甲烷萃取所得殘余物。 收集的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮。通過(guò)硅膠層析(DCM/MeOH)純化所得殘 余物，得到467mg(48 % )的呈淡黃色固體的中間體3。MS(ESI )m/z381 [M+H] +。
[0274] 制備(S)-2-((l-(2_(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基_ 1H-吡唑-4-基）甲基)異噁唑烷-4-醇;化合物31
[0276] 在室溫下向中間體3 (190mg，0.5mmol)、（ S)-異噁唑燒-4-醇鹽酸鹽（95mg， 0.75111111〇1)和三乙胺（0.411^)在1011^二氯甲烷中加入恥8!1((^(3)3(0.328，1.5111111〇1)。在室溫 下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，并用lN-NaOH淬滅。用乙酸乙酯萃取，并用鹽水洗滌兩次。收集的有機(jī)層 用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在真空下濃縮。通過(guò)硅膠層析(DCM/MeOH)純化所得殘余物，得到呈 淡黃色固體的所需化合物No.31(159mg，70%) ;MS(ESI)m/z 454[M+H]VH 匪R(300MHz, CDC13)S8.43(s，lH)，8.34(d，J=5.4Hz，lH)，7.89(s，lH)，7.68(s，lH),7.14-7.16(m，3H)， 4.73(brs,lH),4.23(brs,lH),3.92-3.96(m,2H),3.84(brs,lH),3.63(s,3H),3.25(brs, 1H),2.73(brs,1H),2.40(s,3H),2.36(s,3H)〇
[0277] 化合物4至化合物30和化合物32至化合物34的制備
[0278] 通過(guò)與所述的用于制備化合物No. 1 (方法1 )、化合物No. 2(方法2)或化合物No. 31 (方法3)類似的方法使用適當(dāng)?shù)?-氨基取代的嘧啶基醛和適當(dāng)?shù)陌吩谑褂脡A或無(wú)堿的情況 下通過(guò)還原胺化制備以下化合物。
[0279] (S)-2,2-二氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮;化合物4
[0281] MS(ESI)m/z 484[M+H]+
[0282] (S)_乙基3-乙?；?5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-1-羧酸;化合物5
[0284] MS(ESI)m/z 505[M+H]+
[0285] (S)_環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物6
[0287] MS m/z:488(M+H)VH 匪R(300MHz,CDCl3)S9.19(brs，lH)，8.96(brs，lH)，8.38 (d，J=5.4Hz，lH)，7.89(s，lH)，7.63(s，lH)，7.20-7.31(m，lH)，4.68-4.72(m，lH)，4.21(q， J=7.2Hz，2H)，4.06-4.10(m，2H),3.93-3.99(m，lH)，3.78-3.80(m，lH),3.19-3.24(m，lH), 2.95-2.97(m,lH),2.42-2.46(m,lH),2.39(s,3H),1.56(t,J=7.2Hz,3H),1.20-1.27(m, 2H)，0.92-0.96(m，2H)〇
[0288] (S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑- 1- 基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）乙酮;化合物7
[0290] MS m/z:488(M+H) + ,1H NMR(300MHz,DMS〇-d6)59.93(s,1H),9.17(s,1H),8.87(s, lH),8.52(d J = 5.4Hz,lH),8.41(s,lH),7.53(d,2H),7.17(d ,J = 5.4Hz,lH),5.16(s,lH), 4.60(s,lH),4.07(brs,lH),3.90(m,2H),3.82(s,lH),2.88(s,lH),2.73(m,lH),2.29(s, 3H)〇
[0291] (S)_環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1 -異丙基-1H-吲哚-3-基）甲酮;化合物8
[0293] MS m/z:502(M+H)+,1H NMR(300MHz,DMS〇-de)59.81(s,1H),9.28(s,1H),9.0 l(s, 1H) ,8.63(s,lH),8.48(d,J = 5.4Hz,lH) ,7.56(d,J = 8.7Hz,lH) ,7.35(d,J = 7.8Hz,lH), 7.13(d,J=5.4Hz,lH),5.10-5.31(m,lH),4.79-4.8 3(m,1H),4.59-4.65(m,1H),3.91(d,J =12.6Hz,2H),3.20-3.30(m,lH),2.71-2.90(m,lH),2.70(s,2H),2.29(s,3H,CH3),1.55 (d，J = 6 · 6Hz，6H)，1 · 02-1 · 04(m, 2H)，0 · 90-0 · 92(m, 2H)。
[0294] (S)-1-(5-(4-(4-((4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶_ 2- 基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮;化合物9
[0296] MS m/z:448(M+H)+。
[0297] (R)-2,2-二氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮;化合物10
[0299] MS m/z:484(M+H)+。
[0300] (R)_環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物11
[0302] MS m/z:488(M+H)VH 匪R(300MHz，CDCl3)S9.16(brs，lH)，8.94(brs，lH)，8.39 (d J = 5.4Hz,lH),7.89(s,lH),7.54(s,lH),7.21-7.54(m,2H),4.71(brs,lH),4.22(q ,J = 7.5Hz,2H),4.06-4.11(m,2H),3.98(brs,lH),3.76-3.78(m,lH),3.19(brs,lH),2.81-2.89 (m,lH),2.44-2.47(m,lH),2.39(s,3H),1.57(t,J=7.5Hz,2H),1.20-1.25(m,2H),0.92- 0.96(m,2H)〇
[0303] (S)_環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物12
[0305] MS m/z:460(M+H)VH NMR(300MHz，DMS0-d6)Sl2.00(s，lH)，9.98(s，lH)，9.12(s， 2H),8.53(d ,J = 5.4Hz,lH),7.42(m,2H),7.18(d ,J = 5.4Hz,lH),4.80(s,lH),4.54(m,lH), 4.2 l(m,2H),4.02(s,lH),3.58(s,lH),2.77(d,lH),2.68(m,lH),2.36(s,3H),1.04(m, 2H),0.90(s,2H)〇
[0306] 環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基-4-甲基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物13
[0308] MS m/z:502(M+H)VH 匪R(300MHz，CDCl3)S9.20(brs，lH)，8.97(brs，lH)，8.40 (d，J = 5.7Hz，lH) ,7.91 (s，lH)，7.43(s，lH) ,7.22-7.34(m，2H)，4.24(q，J = 7.5Hz，2H)， 4.10-4.14(m，2H)，3.87(brs，2H)，3.10-3.17(m，lH)，2.97-3.02(m，lH),2.44-2.50(m，lH)， 2.40(s，3H)，1.58(t，J=7.5Hz，3H)，1.45(s，3H)，1.27-1.29(m，2H)，0.93-0.98(m，2H)。
[0309] 環(huán)丙基（5-(4-(4-( (4-羥基-4-甲基異噁唑烷-2-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮;化合物14
[0311] MS m/z:488(M+H)VH 匪R(300MHz，CDCl3)S9.23(brs，lH)，8.99(brs，lH)，8.37 (d，J=5.4Hz，lH)，7.83(s，lH)，7.34(s，1H),7.21-7.26(m，2H)3.99-4.14(m，4H)，3.86(s， 3H)，3.16-3.19(m，lH),2.60-2.71(m，lH)，2.44-2.47(m，lH)，2.40(s，3H),1.45(s，3H)， 1·17-1.26(m，2H)，0.92-0.96(m，2H)。
[0312] (S)_環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物15
[0314] MS m/z:542(M+H) + ,1H NMR(300MHz,DMS〇-d6)59.86(s,1H),9.27(s,1H),8.97(s, 1H) ,8.56(s,lH),8.50(d,J = 5.4Hz,lH) ,7.65(d,J = 8.7Hz,lH) ,7.41(d,J = 9.0Hz,lH), 7.16(d,J=5.4Hz,lH),5.32(m,2H),5.14(s,lH),4.60(s,lH),4.08(s,1H),3.93(m,2H), 3.82(s，lH)，2.88(s，lH)，2.59(m，lH)，2.30(s，3H)，1.08(m，2H)，0.98(m，2H)。
[0315] 環(huán)丙基（5-(4-(4-( (4-羥基-4-甲基異噁唑烷-2-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物16
[0317] MS m/z:556(M+H) + ,1H NMR(300MHz,DMS〇-d6)59.87(s,1H),9.29(s,1H),9.00(s, 1H) ,8.56(s,lH),8.50(d,J = 5.4Hz,lH) ,7.65(d,J = 8.7Hz,lH) ,7.41(d,J = 9.0Hz,lH), 7.15(d,J=5.4Hz,lH),5.35(m,2H),5.05(s,lH),3.97(m,2H),3.89(brs,lH),3.62(brs, lH)，3.00(brs，lH)，2.67(m，lH)，2.30(s，3H)，1.32(s，3H)，1.09(s，2H)，0.9 5(m，2H)。
[0318] (S)-1-(5-(5-氯-4-(4-((4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1!1-吡唑-1-基) 嘧啶-2_基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮;化合物17
[0320] MS m/z:536(M+H)+
[0321] (S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮;化合物18
[0323] MS m/z:516(M+H) +
[0324] (S)_環(huán)丙基（5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)_ 5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮;化合物19
[0326] MS m/z:488(M+H)+
[0327] (S)_環(huán)丙基（1-乙基-5-(5-氟-4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H- 吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物20
[0329] MS m/z:506(M+H)+
[0330] (S)_環(huán)丙基（1-乙基-5-(5-氟-4-(3-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物21
[0332] MS m/z:505(M+H)+
[0333] (S)_環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物22
[0335] MS m/z:502(M+H)+
[0336] (S)_環(huán)丙基（1-(2-氟乙基)-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物23
[0338] MS m/z:506(M+H)+
[0339] 環(huán)丙基（1-(2-氟乙基）-5-(4-(4-( ((S)-4_羥基異噁唑烷-2-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)吲哚-3-基）甲酮;化合物24
[0341] MS m/z:508(M+H)+
[0342] (S)_環(huán)丙基(5-(4-(3-環(huán)丙基-4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-1Η-吡唑-1-基) 嘧啶-2-基氨基)-1_乙基-1H-吲哚-3-基）甲酮;化合物25
[0344] MS m/z:514(M+H)VH 匪R(300MHz，CDCl3)S9.14(s，lH)8.97(s，lH)8.37(d，J = 5·4Ηζ，1H)7.92(s，1H)，7.20-7.38(m，4H)4.60-4.70(m，1Η)4·17-4.29(m，4H)4.04-4.10(m, 1H)3.80-3.88(m,lH)3.19-3.23(m,lH)2.84-2.90(m,lH)2.40-2.50(m,2H)1.58-1.61(m, 3H)1·25-1·30(m,2H)0·93-0·98(m,6H)。
[0345] (S)-2-( (3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(甲磺?；?-1Η-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基）甲基)異噁唑烷-4-醇;化合物26
[0347] MS m/z:485(M+H)+
[0348] 咕 MMR(300MHz，DMS0-d6)Sl0.10(s，lH)，8.90(s，lH)，8.66(s，lH)，8.55(d，J= 5.7Hz,lH) ,7.81(d,J = 9.3Hz),7.67(d,J = 9.3Hz,lH) ,7.21(d,J = 5.4Hz,lH) ,5.25(brs, lH),4.64(s,lH),4.18(s,3H),4.17(brs,lH),3.87(m,2H),3.35(s,3H),2.88(s,lH),2.29 (s，3H)〇
[0349] (S)_環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1-(甲磺酰基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物27
[0351] MS m/z:538(M+H)VH NMR(300MHz，DMS0-d6)Sl0.02(s，lH)，9.32(s，lH)，8.96(s， 1H) ,8.71(s,lH),8.52(d,J = 5.4Hz,lH) ,7.82(d,J = 9.0Hz,lH) ,7.75(d,J = 9.0Hz,lH), 7.19(d,J=5.4Hz,lH),5.21(s,lH),4.61(s,lH),4.11(s,1H),3.92(d,2H),3.64(s,3H), 2.98(s,lH),2.70(m,lH),2.29(s,3H),1.12(m,2H),1.02(m,2H)〇
[0352] 環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基-4-甲基嗎啉）甲基)-lH_吡唑-1-基）嘧啶-2-基氨基)_ 1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮;化合物28
[0354] MS m/z:502(M+H)VH NMR(300MHz，CDCl3)S8.89(s，lH)，8.75(s，lH)，8.31(d，J = 5.7Hz，lH)，7.85(s，lH)，7.37-7.40(m，2H)，7.16(d，J=5.7Hz，lH)，4.00-4.08(m，lH),3.85 (s,3H)3.70-3.79(m,3H),3.50(d,J=10.8Hz,1H),3.32(d,J=10.8Hz,1H),2.40-2.47(m, lH),2.35(s,3H),2.18-2.27(m,lH),2.04-2.14(m,lH),1.31(s,3H),1.16-1.20(m,2H), 0.89-0.93(m，2H)〇
[0355] (S)_環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(3-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-4-甲基-ΙΗ-吡咯-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物29
[0357] MS m/z:487(M+H)VH NMR(300MHz，CDCl3)S8.94(s，lH)，8.30(d，J = 5.7Hz，lH)， 7.91(s，lH)，7.63(s，lH) ,7.39-7.41(m，2H) ,7.30-7.35(m，2H)，6.58((1, J = 5.7Hz，lH)， 4.71(brs,lH),4.25(q,J=7.2Hz,2H),4.13-4.15(m,2H),3.79-3.85(m,,2H),3.20(brs, lH),2.85(brs,lH),2.41-2.48(m,lH),2.17(s,3H),1.58(t,J=7.2Hz,3H),1.26-1.28(m, 2H)，0.88-0.96(m，2H)〇
[0358] (S)_環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-lH_吡唑-1-基)嘧啶-2-基 氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮;化合物30
[0360] MS m/z:460(M+H)VH NMR(300MHz，CDCl3)S9.21(s，lH)，9.05(s，lH)，8.42(d，J = 5.4Hz，lH)，7.83(d，J = 8.7Hz，2H)，7.38(s，lH)，7.30(d，J = 5.7Hz，lH)，7.28(d，J = 8.4Hz， lH),7.22(s,lH)4.70(s,lH),4.25(brs,lH),4.23(d,2H),4.10(brs,lH),3.87(s,3H),3.19 (brs，1H)，2·82(s，1H)，2·46(m，1H)，1·24(d，2H)，0·92(m，2H)。
[0361] (S)_環(huán)丙基（1-(2-氟乙基)-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-1!1-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物32
[0363] MS m/z:492(M+H)+
[0364] (S)_環(huán)丙基（1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-(4-((4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物33
[0366] MS m/z:510(M+H) +
[0367] (S)_環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-2-基 氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物34
[0369] MS m/z:528(M+H)+
[0370] 生物試驗(yàn)
[0371] 1、激酶抑制試驗(yàn)
[0372]試驗(yàn)本發(fā)明的化合物以測(cè)定其抑制脾酪氨酸激酶(SYK)的能力。
[0373]脾酪氨酸激酶(SYK)是酪氨酸激酶的SYK家族成員，其是具有被連接體結(jié)構(gòu)域分離 的特征雙SH2結(jié)構(gòu)域的非受體胞質(zhì)酪氨酸激酶。SYK起到從各種細(xì)胞表面受體(包括CD74、Fc 受體以及整合素)傳遞信號(hào)的作用。與SYK功能異常有關(guān)的情況為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅 斑狼瘡(SLE)和造血系統(tǒng)惡性腫瘤例如非霍奇金淋巴瘤包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。已知幾 種轉(zhuǎn)化病毒如EB病毒、牛白血病病毒和小鼠乳腺腫瘤病毒，含有導(dǎo)致SYK活化的"免疫受體 酪氨酸活化基序"（ITAM)。
[0374] 越
[0375] 酶促SYK激酶活性的抑制
[0376] 首先，將本發(fā)明的化合物在100%DMS0(CALBI0CHEM?)中稀釋至10mM進(jìn)行儲(chǔ)存，并 制成激酶緩沖溶液以使化合物濃度范圍為ΙμΜ至1 ΟμΜ。將本發(fā)明的化合物的系列稀釋液分 配到96孔板（GREINER BIOSCIENCES?)，每個(gè)孔6yL。將純化的全長(zhǎng)人SYK(CARNA BIOSCIENCES?)在激酶緩沖液中稀釋，加入化合物溶液中，并在室溫下預(yù)培養(yǎng)(incubate)30 分鐘。接著，將Κπι(15μΜ)的ATP(TEKN0VA?)和底物溶液(建議PerkinElmer?制造的底物，用 于SYK的U1 ight?-TK肽)加入(每次12yL)含有化合物溶液和酶的孔中。將反應(yīng)混合物培養(yǎng)1 小時(shí)。培養(yǎng)后，加入用EDTA、水和蘭斯(Lance)檢測(cè)緩沖液(PERKINELMER?)制備的終止溶液 (各12yL)以終止磷酸化。加入終止溶液并搖動(dòng)5分鐘后，將含銪標(biāo)記抗體（建議 PerkinElmer?制造的底物，SYK的PT66)、水和蘭斯檢測(cè)緩沖液的檢測(cè)溶液加入(各12yL)至 反應(yīng)混合物中并再培養(yǎng)50分鐘。底物磷酸化是加入檢測(cè)溶液并培養(yǎng)50分鐘后測(cè)得的665nm 發(fā)射的函數(shù)。
[0377] 結(jié)果
[0378]式(I)的化合物顯示出有效的藥理學(xué)性質(zhì)。如本文所用，描述抑制活性(nM)效力的 方式是抑制活性為50%時(shí)的值（1(：5〇)。將參比化合物1?406(1?788的活性形式，1^861 Pharmaceutical Inc.)用于SYK以判斷式（I)化合物的抑制活性。
[0379] 表2示出了式(I)的代表性化合物對(duì)SYK的抑制。
[0380] 表2SYK的抑制活性
[0383] 如表2所示，參比化合物R406能產(chǎn)生多種效果，表明沒(méi)有激酶選擇性，而本發(fā)明的 化合物顯示出比R406更好的效力和更好的選擇性。
[0384] 2、腫瘤壞死因子(TNF)-a釋放測(cè)定
[0385] 為了解決式(I)化合物的細(xì)胞效力，在一系列SYK抑制劑濃度治療的THP-1細(xì)胞，其 TNF-a的生成被測(cè)定。所述實(shí)驗(yàn)指出SYK抑制劑能多有效地抑制細(xì)胞中的目標(biāo)SYK激酶，從而 抑制炎癥性細(xì)胞因子包括引起各種炎癥性疾病和其他疾病的TNF-a。
[0386] 方法
[0387] 用于SYK依賴性TNF-a釋放試驗(yàn)（即通過(guò)IgG刺激）的從人單核細(xì)胞衍生的THP-1細(xì) 胞購(gòu)自美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC，Manassas，VA)。用含有10%胎牛血清(FBS ;GIB⑶） 和0.05mM的2-巰基乙醇溶液的洛斯維公園紀(jì)念研究所(RPMI)培養(yǎng)基(GIB⑶)保持該細(xì)胞 系。將THP-1細(xì)胞以1 X 105個(gè)細(xì)胞/100μL孔接種到人IgG(10ng/孔，INVITROGEN)涂覆的96 孔培養(yǎng)板中，然后加入連續(xù)(serially)稀釋的化合物。在37°C的18小時(shí)孵育期后，收集上清 液，以通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)測(cè)定TNF-α的水平，剩余細(xì)胞進(jìn)行MTT(黃色四唑鑰 鹽)檢測(cè)，以確定該化合物的細(xì)胞毒性。除非另有規(guī)定，在Gradpad Prism 5上計(jì)算測(cè)試化合 物的IC5Q值。結(jié)果
[0388]式(I)的化合物顯示出有效藥理學(xué)性質(zhì)。如本文所用，所使用的無(wú)抑制劑存在的對(duì) 照組顯示出在IC5Q的對(duì)TNF-α釋放的抑制。
[0389]大部分的式（I)化合物在SYK依賴性方式(例如，IgG的刺激）下都顯示出比R406對(duì) 照組更強(qiáng)的抑制。本發(fā)明式(I)的代表性化合物的抑制數(shù)據(jù)(IC5Q值)示于表3。
[0390]表3式（I)的代表性化合物通過(guò)抑制SYK依賴性途徑對(duì)TNF-a釋放的抑制 [0391]
[0392] η. d.未檢出。IgG刺激代表SYK依賴性途徑。
[0393] 3 ·系統(tǒng)性紅斑狼瘡的細(xì)胞模型（SLE)
[0394] 系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種慢性炎癥的自身免疫性疾病，并且可以影響多個(gè)器官和系 統(tǒng)。其以大量生成針對(duì)細(xì)胞核化合物的自身抗體為特征。TLR7/8/9負(fù)責(zé)核酸識(shí)別并觸發(fā)通 過(guò)激活ΝΚ-κΒ與I型IFN的生成而產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，作為先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)之間的橋梁。 TLR9信號(hào)傳導(dǎo)途徑被采用為SLE的細(xì)胞模型，使用人外周血B細(xì)胞來(lái)測(cè)試式（I)的SYK抑制劑 的效力。
[0395] 方法
[0396] 健康的成年捐贈(zèng)者外周血CD19+B細(xì)胞購(gòu)自Sanguine Biosciences(Sherman Oaks，CA)。將B細(xì)胞培養(yǎng)于含有輔以 10 %熱滅活FBS(Life Technologies，Grand Island， NY)和青霉素/鏈霉素(Corning)的完全RPMI1640培養(yǎng)基(Corning，Tewksbury，MA)的96孔培 養(yǎng)板中。用 ΙμΜ 0DN2006(InvivoGen，San Diego，CA)和 20ng/ml 的 IFNa(PBL Assay Science，Piscataway，NJ)來(lái)刺激B細(xì)胞3天以用于1:〇11樣受體-9(1'1^_9)介導(dǎo)的13細(xì)胞生長(zhǎng)。 為使初始B細(xì)胞分化成血漿細(xì)胞，外周B細(xì)胞在不同濃度的SYK抑制劑的存在下6天，以50nM 0DN2006和10ng/ml的IL-2使其分化。收集培養(yǎng)物上清液，通過(guò)人IgM或IgG ELISA試劑盒 (Biolegend公司）測(cè)定IgM和IgG的生成。
[0397] 結(jié)果
[0398] 通過(guò)抑制0DN2006and IFNa對(duì)TLR9的刺激，化合物1和30在IgM和IgG的生成表現(xiàn)出 強(qiáng)效的抑制。化合物1和30的抑制數(shù)據(jù)(IC5Q值)示于表4。
[0399] 表4人類B細(xì)胞免疫球蛋白生成的抑制
[0402] 4、膠原誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎(CIA):預(yù)臨床療效模型
[0403]在5-6周齡的DBA/1J小鼠（日本查爾斯河育種實(shí)驗(yàn)室，神奈川縣，日本）中誘導(dǎo)CIA 小鼠模型。將動(dòng)物保持在20 ± 5 °C的溫度和40-60 %的相對(duì)濕度下。
[0404]在等體積的弗氏（Freund' S)完全佐劑（4mg/ml的結(jié)核分枝桿菌菌株H37Ra， Chondrex，Redmond，WA)中乳化牛II型膠原（CII，2mg/ml，溶于0 · 05M乙酸，Chondrex， Redmond，WA)。在第0天，在小鼠尾巴根處用乳化于弗氏完全佐劑的10(^8牛11型膠原給小鼠 皮內(nèi)免疫。在第21天，對(duì)所有小鼠以腹膜內(nèi)注射100yg II型膠原進(jìn)行升壓(boost)。
[0405] 方法:化合物的口服給藥
[0406] 將化合物1、6和R788(參比，R406前藥）用于本實(shí)驗(yàn)。將這些化合物溶解于比例為5: 45: 50的NMP/20 % cyclodextrin/PEG400溶液，并通過(guò)0.25μΜ膜過(guò)濾器過(guò)濾。所有試驗(yàn)物質(zhì) 每日一次以30mg/kg/日通過(guò)口服填喂給藥3周。
[0407] 方法:CIA小鼠的得分
[0408] 關(guān)節(jié)炎的逐漸發(fā)病通常在初次免疫后的大約3周開(kāi)始。以3日的時(shí)間間隔通過(guò)爪子 的宏觀得分評(píng)價(jià)CIA的發(fā)展。如先前所描述的，對(duì)每個(gè)爪子的水腫和腫脹進(jìn)行目視評(píng)分，使 用0-4的衡量標(biāo)準(zhǔn)，其中0 =沒(méi)有可見(jiàn)的異常，1 =腕關(guān)節(jié)輕度發(fā)紅或腫脹或至多三個(gè)趾發(fā) 炎，2 =超過(guò)三個(gè)趾發(fā)炎或踝關(guān)節(jié)或腕關(guān)節(jié)中度發(fā)紅和腫脹，3 =重度的踝關(guān)節(jié)和腕關(guān)節(jié)的 炎癥，4 =非常重度的踝關(guān)節(jié)和腕關(guān)節(jié)的炎癥，包括所有的趾。由此，對(duì)每只小鼠的四肢計(jì)算 得分（每只小鼠的最高總分為 16)(Courtenay JS，Dallman MJ，Dayan AD，et al·， Immunisation against heterologous type II collagen induces arthritis in mice, Nature，1980,283,666-668)〇
[0409] 如果評(píng)分>2,則認(rèn)為有關(guān)節(jié)炎。盲評(píng)得分是由四個(gè)獨(dú)立的觀察者進(jìn)行。在這項(xiàng)研究 中，可以用下式計(jì)算數(shù)據(jù)。
[0410] 抗關(guān)節(jié)炎活性（％ ) = {測(cè)試化合物組的關(guān)節(jié)炎得分/媒介處理組的關(guān)節(jié)炎得分}x 100
[0411] 結(jié)果
[0412]式(I)的化合物顯示出有效藥理學(xué)性質(zhì)。如本文所用，所使用的不存在抑制劑的對(duì) 照組顯示出CIA指數(shù)。
[0413] 在某些實(shí)施方案中，式（I)的化合物顯示出比R788對(duì)照組更強(qiáng)的抑制。具體而言， 相比R788,本發(fā)明的化合物No. 1在由CIA表示的關(guān)節(jié)炎表型方面表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制作用。
[0414] 表5式(I)的代表性化合物的CIA指數(shù)
[0416]雖然本發(fā)明已在示例性實(shí)施例中具體示出和說(shuō)明其實(shí)施方案，但本領(lǐng)域技術(shù)人員 應(yīng)理解，在不脫離由所附權(quán)利要求涵蓋的本發(fā)明的范圍的情況下可以在形式和細(xì)節(jié)上做出 各種變化。
[0417] 5.對(duì)于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的細(xì)胞模型
[0418]若干條證據(jù)支持B細(xì)胞受體(BCR)介導(dǎo)的存活信號(hào)在某些B細(xì)胞惡性腫瘤，例如非 霍奇金淋巴瘤(NHL)，其包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的作用。B細(xì)胞受體(BCR)的信號(hào) 傳導(dǎo)途徑組分在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)和另外的B細(xì)胞腫瘤表現(xiàn)出有希望的治療目 標(biāo)。為了解決式（I)的化合物是否為SYK抑制劑，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的細(xì)胞活力 在一系列SYK抑制劑濃度的細(xì)胞治療后被測(cè)定。實(shí)驗(yàn)表明SYK抑制劑是否抑制DLBCL細(xì)胞的 增殖。
[0419] 方法
[0420] DLBCL細(xì)胞，從人單核細(xì)胞衍生的SUDHL4，SUDHL6和0CI-LY1自美國(guó)典型培養(yǎng)物保 藏中心(ATCC，Manassas，VA，USA)或 DSMZ (Braunschwe ig，Germany)獲得。從供應(yīng)商的建議方 案保持這些細(xì)胞系。將SUDHL4，SUDHL6和0CI-LY1細(xì)胞以1X10 5個(gè)細(xì)胞/100μL孔接種到96 孔培養(yǎng)板，然后加入連續(xù)稀釋的化合物。在37°C下的72小時(shí)孵育期后，細(xì)胞進(jìn)行一個(gè) ATPLite測(cè)定（PerkinElmer)，以確定化合物的細(xì)胞毒性作用。除非另有規(guī)定，在Gradpad Prism 5上計(jì)算測(cè)試化合物的IC5Q值。
[0421 ] 結(jié)果
[0422] 化合物1和30在SUDHL4，SUDHL6和0CI-LY1的增殖表現(xiàn)出強(qiáng)效的抑制作用。本發(fā)明 式(I)的代表性化合物的抑制數(shù)據(jù)(IC 5Q值)示于表6。
[0423] 表6DLBCL細(xì)胞的增殖抑制
[0425] 本文引用的所有專利公開(kāi)的專利申請(qǐng)和其他參考文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容在此明確通過(guò) 引用以其整體并入本文中。
[0426] 那些本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，或能夠使用不多于常規(guī)的實(shí)驗(yàn)確定，許多等同 于本文描述的具體程序。這些等同物被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且由下面的權(quán)利要求所 覆蓋。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中： r1、R2、R3、R4、R5、RSa、RSb、X和 Y 如本文所述. X為CH或N; Y為 C、CH 或N; η為1或2; rrrr為單鍵或雙鍵，但如果當(dāng)Υ為C時(shí)，則rrrr代表雙鍵； 當(dāng)Y為N或CH，且rrrr代表雙鍵時(shí)，不存在R2; R1選自Η、&-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C日-C8雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C (0) OR7，及S (〇)2護(hù)，其中&-C6烷基、C5-C8雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)面素、 徑基或OR7取代； 當(dāng)Y為C，且ΓΓΓΤ代表雙鍵時(shí)，或當(dāng)Y為CH或N，且rrr::代表單鍵時(shí)，則， R2選自H、面素、CF3、Ci-C4烷基及芳基，其中所述C1-C4烷基或芳基任選地被一個(gè)或多個(gè) 面素、氨基、徑基、烷氧基或面烷基取代； R3選自 H、面素、C(0)NRV、C(0)R7、S(0)mR7及S(0)mNRV，其中各個(gè)m為 1 或2; R4選自H、面素、扣-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基，其中所述C廣C6烷基及C3-C7環(huán)烷基任選地被一 個(gè)或多個(gè)面素、氨基、徑基、烷氧基或面烷基取代； R5選自Η、面素、扣-C6烷基及C3-C7環(huán)烷基，其中C廣C6烷基或C3-C7環(huán)烷基任選且獨(dú)立地被 一個(gè)或多個(gè)面素、烷氧基或面烷基取代； RSa選自Η、面素、徑基、CN、C此細(xì)、畑2、&-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、Cs-Cio芳基、雜芳基、OR7， 服7護(hù)，饑取7，及畑(：(0)護(hù)； RSb選自Η，C出0H，C出畑2，及打-C6烷基； 護(hù)獨(dú)立地選自C廣C6烷基、C3-C6締基、C3-C6烘基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、芳基(C廣C4)烷基、面 烷基、雜芳基及雜環(huán)烷基，其中所述Cl-Cs烷基、C3-C6締基、C3-C6烘基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、芳 基(C1-C4)烷基、面烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選且獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自芳基、環(huán)烷基、 雜芳基、雜環(huán)烷基、烷基、面素、氨基和徑基的取代基取代； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ri選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、T基、環(huán)丙基、環(huán) 下基、環(huán)戊基、2-徑乙基、2-甲氧乙基、氣乙基、2-氣乙基、乙基幾基、甲橫酷基、芳 基烷基或環(huán)丙基甲基。3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y為C或CH。4. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為H、面素、CF3、Ci-C4烷基或芳基，其中C1-C4烷基 或芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)面素、烷氧基或面烷基取代。5. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y為N。6. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為H、面素、C(0)NR7R7、C(0)R 7、S(0)mR7、S(0) mNR7R7、其中各個(gè)m為1或2。7. 如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R3選自乙酷基、丙酷基、環(huán)丙基幾基、氣甲基幾基、二 氣甲基幾基、Ξ氣甲基幾基、甲燒橫酷基、乙燒橫酷基、環(huán)丙烷橫酷基、苯橫酷基、對(duì)甲苯橫 酷基、N，N-二甲氨基幾基、嗎嘟幾基、或化咯燒幾基。8. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4選自山。、(：1、8'、邸3八。3、乙基、環(huán)丙基或環(huán)下基。9. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5選自H、Cl、Br、C曲、CF3、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán) 下基、或苯基。10. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中RSa選自面素、徑基、CN、C出0H、畑2、Cl-Cs烷基、C3-C7 環(huán)烷基、Cs-Cio芳基、雜芳基、OR7、NR V、饑瓜7、和畑C (0)護(hù)。11. 選自下組的化合物： (S)-環(huán)丙基（5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基）喀晚- 2-基氨基)-1-甲基-1H-日引噪-3-基）甲酬； (5)-1-(5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基）喀晚-2-基 氨基)-1-甲基-1H-日引噪-3-基)-2-甲基丙-1-酬； (S)-2,2,2-S氣-1-(5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-3-甲基-1H-化挫-1- 基)喀晚-2-基氨基)-1-甲基-1H-日引噪-3-基）乙酬； (S)-2,2-二氣-1-(5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-3-甲基-1H-化挫-1-基） 喀晚-2-基氨基)-1-甲基-1H-日引噪-3-基）乙酬； (S)-乙基3-乙酷基-5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基） 喀晚-2-基氨基)-lH-嗎I噪-1-簇酸； (S)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-3-甲基-1H-化挫-1- 基)喀晚-2-基氨基)-lH-日引噪-3-基）甲酬； (S)-2,2,2-S氣-1-(5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-3-甲基-1H-化挫-1- 基)喀晚-2-基氨基)-lH-日引噪-3-基）乙酬； (S)-環(huán)丙基（5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基）喀晚- 2-基氨基)-1-異丙基-1H-日引噪-3-基）甲酬； (5)-1-(5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基）喀晚-2-基 氨基)-1-甲基-1H-日引噪-3-基）乙酬； (R)-2,2-二氣-1-(5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-3-甲基-1H-化挫-1-基） 喀晚-2-基氨基)-1-甲基-1H-日引噪-3-基）乙酬； (R) -環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-3-甲基-1H-化挫-1- 基)喀晚-2-基氨基)-lH-日引噪-3-基）甲酬； (S) -環(huán)丙基（5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基）喀晚- 2-基氨基)-lH-日引噪-3-基）甲酬； 環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-((4-?基-4-甲基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-lH-化挫- 1- 基)喀晚-2-基氨基)-lH-嗎隙-3-基）甲酬； 環(huán)丙基（5-(4-(4-((4-?基-4-甲基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基）喀 晚-2-基氨基)-1-甲基-1H-日引噪-3-基）甲酬； (S)-環(huán)丙基（5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基）喀晚- 2- 基氨基)-1-(2,2,2-Ξ氣乙基)-lH-日引噪-3-基）甲酬； 環(huán)丙基（5-(4-(4-((4-?基-4-甲基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基）喀 晚-2-基氨基)-1-(2,2,2-Ξ氣乙基)-lH-日引噪-3-基）甲酬； (S)-1-巧-(5-氯-4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基）喀晚- 2-基氨基)-1-甲基-1H-日引噪-3-基)-2,2,2-Ξ氣乙酬； (S)-2,2,2-S氣-1-(5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-3-甲基-1Η-化挫-1- 基)-5-甲基喀晚-2-基氨基)-1-甲基-1H-嗎I噪-3-基）乙酬； (S)-環(huán)丙基（5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基)-5-甲 基喀晚-2-基氨基)-1-甲基-1H-嗎I噪-3-基）甲酬； (S)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(5-氣-4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-3-甲基-1H-化 挫-1-基)喀晚-2-基氨基)-lH-日引噪-3-基）甲酬； (S)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(5-氣-4-(3-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-4-甲基-1H-化 咯-1-基)喀晚-2-基氨基)-lH-日引噪-3-基）甲酬； (S)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-3-甲基-1H-化挫-1- 基)-5-甲基喀晚-2-基氨基)-lH-嗎隙-3-基）甲酬； (S)-環(huán)丙基（1-(2-氣乙基）-5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-3-甲基-1H-化 挫-1-基)喀晚-2-基氨基)-lH-日引噪-3-基）甲酬； 環(huán)丙基（1-(2-氣乙基)-5-(4-(4-( ((5)-4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-3-甲基-1H-化 挫-1-基)喀晚-2-基氨基)嗎I噪-3-基）甲酬； (S)-環(huán)丙基（5-(4-(3-環(huán)丙基-4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-lH-化挫-1-基）喀 晚-2-基氨基)-1-乙基-1H-日引噪-3-基）甲酬； (S)-2-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(甲橫酷基)-lH-嗎階-5-基氨基）喀晚-4-基)-lH- 化挫-4-基）甲基)異嗯挫燒-4-醇； (S)-環(huán)丙基（5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基）喀晚- 2-基氨基)-1-(甲橫酷基)-lH-日引噪-3-基）甲酬； (S)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(3-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-4-甲基-1H-化咯-1- 基)喀晚-2-基氨基)-lH-日引噪-3-基）甲酬； (S)-環(huán)丙基（5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-lH-化挫-1-基）喀晚-2-基氨 基)-1-甲基-1H-日引噪-3-基）甲酬； (S)-2-((l-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-嗎隙-5-基氨基）喀晚-4-基)-3-甲基-1H-化挫- 4-基）甲基)異嗯挫燒-4-醇； (S)-環(huán)丙基（1-(2-氣乙基)-5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基） 喀晚-2-基氨基)-lH-日引噪-3-基）甲酬； (s)-環(huán)丙基（1-(2,2-二氣乙基)-5-(4-(4-( (4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-1護(hù)化挫- 1-基)喀晚-2-基氨基)-lH-日引噪-3-基）甲酬;及 (S)-環(huán)丙基（5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-lH-化挫-1-基）喀晚-2-基氨 基)-1-(2,2,2-立氣乙基)-lH-嗎隙-3-基）甲酬； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。12. 包含權(quán)利要求1所述的化合物的藥物制劑，其與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦 形劑結(jié)合。13. 用于制備權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物的方法，所述方法包括： viii. 在第一有機(jī)溶劑中于第一堿的存在下，使式(a)的化合物與式(b)的化合物反應(yīng) W得到式(C)的化合物； ix. 在第二溶劑中于第二堿、配體和鈕催化劑的存在下，使式(C)的化合物與式(d)的苯 胺衍生物反應(yīng)W得到式(e)的化合物； X.在第Ξ有機(jī)溶劑中于還原劑例如化BH(OAc)3的存在下，使式(e)的化合物與式(f)的 胺衍生物反應(yīng)W得到式(I)的化合物； xi .在第四有機(jī)溶劑中于還原劑例如化BH(OAc)3的存在下，使式(C)的化合物與式(f)的 胺衍生物反應(yīng)W得到式(g)的化合物； xii. 于第二堿和鈕催化劑的存在下，使式(g)的化合物與式(d)的苯胺衍生物反應(yīng)W得 到式(I)的化合物； 或式(e)的化合物是由W下步驟制備的： xiii. 在第二有機(jī)溶劑中于第一堿的存在下，使式化）的化合物與式（i)的化合物反應(yīng) W得到式α)的化合物； xiv. 在第二有機(jī)溶劑中于第一堿的存在下，使式(j)的化合物與式(b)的化合物反應(yīng)W 得到式(e)的化合物；其中:1?1，護(hù)，護(hù)，於，護(hù)，護(hù)3，護(hù)％，乂和￥如權(quán)利要求1)所述。14. 制備權(quán)利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括在制備式I的化合物的條件下 于堿和鈕催化劑的存在下，使式(g)的化合物與式(d)的苯胺衍生物反應(yīng)，在式(g)的化合物中，R4、R5、R6a、R6b，n和X如權(quán)利要求l所定義，在式(d)的苯胺衍生物 中，ri、r2、r3和巧日權(quán)利要求1所定義。15. 如權(quán)利要求1所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于制備治療通過(guò)抑制SYK 酶可治療的疾病的藥物上的用途。16. 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療自身免疫性疾病、炎性 疾病和/或過(guò)敏性素亂如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)、盤狀（皮膚）狼瘡、Sjorgens綜合征、 Wegners肉芽腫和其他血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫齋、巨細(xì)胞動(dòng)脈病、腎小球腎炎、慢性 移植排斥、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、重度哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩 病、支氣管炎、結(jié)膜炎、銀屑病、硬皮病、（接觸性和過(guò)敏性)皮炎、過(guò)敏、（過(guò)敏性)鼻炎、過(guò)敏 性結(jié)膜炎、自身免疫性大瘤病癥包括天瘤瘡和類天瘤瘡、肥大細(xì)胞增多癥、過(guò)敏癥、慢性（自 發(fā))等麻疹、伯杰氏病、埃文斯綜合征、粒細(xì)胞減少、古德帕斯丘綜合征、肝炎、亨-舍二氏紫 齋、多發(fā)性硬化、免疫溶血性貧血、自身免疫性溶血性貧血、川崎綜合征。17. 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì) 疏松癥、溶骨疾病和骨質(zhì)缺乏。18. 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療血紅素惡性腫瘤，特別 是包括濾泡(FL)、套細(xì)胞、囊細(xì)胞淋己瘤、中性粒細(xì)胞減少、小淋己細(xì)胞性淋己瘤、慢性淋己 細(xì)胞性淋己瘤、伯基特和彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤和T細(xì)胞淋己瘤的非霍奇金淋己瘤。19. 用于治療選自自身免疫病癥、炎性疾病或過(guò)敏性素亂的病癥的方法，所述方法包括 對(duì)需要該治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。20. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述病癥為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE )、盤狀(皮膚)狼 瘡、Sjorgens綜合征、威根奈肉芽腫和其他血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫齋、巨細(xì)胞動(dòng)脈 病、腎小球腎炎、慢性移植排斥、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、重度哮喘、潰 瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、支氣管炎、結(jié)膜炎、銀屑病、硬皮病、（接觸性和過(guò)敏性)皮炎、過(guò)敏、 (過(guò)敏性)鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、天瘤瘡、類天瘤瘡、肥大細(xì)胞增多癥、過(guò)敏癥、慢性（自發(fā))等 麻疹、伯杰氏病、埃文斯綜合征、粒細(xì)胞減少、古德帕斯丘綜合征、肝炎、亨-舍二氏紫齋、多 發(fā)性硬化、免疫溶血性貧血、自身免疫性溶血性貧血或川崎綜合征。21. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述化合物單獨(dú)施用，或與一種或多種附加治療劑 聯(lián)合施用。22. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中通過(guò)靜脈給藥、皮下給藥、吸入、口服給藥、直腸給 藥、腸胃外給藥，玻璃體內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、局部給藥、眼部給藥、眼內(nèi) 給藥、口腔給藥、氣管內(nèi)給藥，支氣管給藥或舌下給藥來(lái)施用所述化合物。23. 用于治療血紅素惡性腫瘤的方法，所述方法包括對(duì)有需要的患者施用治療有效量 的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。24. 如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述血紅素惡性腫瘤選自包括濾泡(FL)、套細(xì)胞、 囊細(xì)胞淋己瘤、中性粒細(xì)胞減少、小淋己細(xì)胞性淋己瘤、慢性淋己細(xì)胞性淋己瘤、伯基特和 彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤和T細(xì)胞淋己瘤的非霍奇金淋己瘤。
【文檔編號(hào)】C07D413/04GK105940000SQ201480065838
【公開(kāi)日】2016年9月14日
【申請(qǐng)日】2014年10月21日
【發(fā)明人】李載湀, 崔長(zhǎng)植, 黃?；? 宋虎駿, 金重虎, 金世源, 高鐘聲, 李載相, 李太姙, 催永根, 樸晟皓, 李仁溶, 徐炳鐵, 薩爾-高納·帕雷什·黛維達(dá), 丁東植
【申請(qǐng)人】蓋諾斯克公司, 奧斯克技術(shù)有限公司