一種o-甲基-d-絲氨酸的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了O?甲基?D?絲氨酸的合成方法，包括如下步驟：1）反應(yīng)瓶中加入丙烯酸甲酯，升溫后滴加溴素，經(jīng)加成反應(yīng)后，減壓蒸餾去除過量的溴素，殘渣加入甲醇，降溫后加入甲醇鈉，經(jīng)醇解反應(yīng)后，減壓蒸餾去除甲醇，加入氨水，氨解反應(yīng)后，濃縮結(jié)晶得到O?甲基?DL?絲氨酸；2）反應(yīng)瓶中加入的乙酸，依次加入 O?甲基?DL?絲氨酸，D?酒石酸和水楊醛，升溫進行反應(yīng)后，降溫結(jié)晶，分離得O?甲基?D?絲氨酸復(fù)鹽；3）將O?甲基?D?絲氨酸復(fù)鹽溶于甲醇水溶液中，加氨水調(diào)節(jié)PH到7?8，結(jié)晶，分離得到O?甲基?D?絲氨酸。本發(fā)明反應(yīng)溫度比較溫和，操作安全，原料易得，成本低，且手性純度高。
【專利說明】
一種0-甲基-D-絲氨酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于化學合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種0-甲基-D-絲氨酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 0-甲基-D-絲氨酸是非天然氨基酸，自然界中沒有存在形式，是合成拉科酰胺的主 要中間體，已被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥等工業(yè)。拉科酰胺是治療癲癇和神經(jīng)性疼痛的藥物。是一種 新型匪DA受體甘氨酸位點結(jié)合拮抗劑，屬于新一類功能性氨基酸，是具有全新雙重機制作 用的抗驚厥藥物。它可選擇性促進鈉通道緩慢失活并調(diào)節(jié)塌陷反應(yīng)介導(dǎo)蛋白22(CRMP22)， 而CRMP22可能減慢甚至阻止癲癇發(fā)作以及減輕糖尿病的神經(jīng)性疼痛。本品的作用機制不同 于已上市的其他抗癲癇藥，使用現(xiàn)有藥物無法控制癥狀的患者可使用本品。糖尿病神經(jīng)性 疼痛困擾著很大一部分糖尿病患者，拉科酰胺用于治療糖尿病神經(jīng)性疼痛有很好的作用。 常溫下為無色至白色晶體或結(jié)晶性粉末，微臭，味微甜，易溶于水，難溶于乙醇，不溶于乙醚 和正丁醇。
[0003] 合成拉科酰胺的關(guān)鍵中間體就是0-甲基-D-絲氨酸。
[0004]報道合成拉科酰胺的路線有如下
[0005] 1)DL_絲氨酸甲酯鹽酸鹽路線，用到S-2-氯扁桃酸比較昂貴，路線也比較長，不利 于工業(yè)化。
[0007] 2)Merschaert Alain用0-甲基-DL-絲氨酸為原料，拆分或者酶轉(zhuǎn)化，雖然路線短， 但是因為拆分都是50%拆分，所以收率不高，再加上后處理用樹脂處理不利于工業(yè)化。
[0009] 3)也有報道用丙烯酸路線，但是仍未解決后段手性轉(zhuǎn)化收率問題。
[0011] 4)現(xiàn)在的工業(yè)化工藝，基本都是用B0C-D-絲氨酸合成BOC-O-甲基-D-絲氨酸的，再 去用下面的路線合成拉科酰胺。
[0013] 但是現(xiàn)在這個工藝的最大問題就是B0C-D-絲氨酸在合成B0C-0-甲基-D-絲氨酸的 時候會消旋，得到只有手性純度95%。因為手性不夠?qū)е略诤竺婧铣衫契０返臅r候需要 通過多次的提純才能得到合成的拉科酰胺，這樣拉科酰胺綜合收率不高，成本偏高。所以廉 價得到高手性的關(guān)鍵中間體〇-甲基-D-絲氨酸就很重要了。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 針對上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供一種綜合成本低廉，反應(yīng)溫度比較 溫和，易于工業(yè)化，安全，原料易得，成本低，且手性純度99.9 %以上。
[0015] 為解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為:一種0-甲基-D-絲氨 酸的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：
[0016] 1)反應(yīng)瓶中加入丙烯酸甲酯，升溫后滴加溴素，經(jīng)加成反應(yīng)后，減壓蒸餾去除過量 的溴素，殘渣加入甲醇，降溫后加入甲醇鈉，經(jīng)醇解反應(yīng)后，減壓蒸餾去除甲醇，加入氨水， 氨解反應(yīng)后，濃縮結(jié)晶得到0-甲基-DL-絲氨酸；
[0017] 2)反應(yīng)瓶中加入的乙酸，依次加入0-甲基-DL-絲氨酸，D-酒石酸和水楊醛，升溫進 行反應(yīng)后，降溫結(jié)晶，分離得0-甲基-D-絲氨酸復(fù)鹽；
[0018] 3)將0-甲基-D-絲氨酸復(fù)鹽溶于甲醇的水溶液中，加氨水調(diào)節(jié)PH到7-8,結(jié)晶，分離 得到0-甲基-D-絲氨酸。
[0019] 合成路線為：
[0021]其中，采用D-酒石酸作為拆分試劑，乙酸作為溶劑，在水楊醛的催化下使O-甲基-DL-絲氨酸發(fā)生不對稱轉(zhuǎn)化反應(yīng)，與傳統(tǒng)的拆分方法先比，得到產(chǎn)品的手性純度更高，能達 到99.9%以上。
[0022] 優(yōu)選地，步驟2)中步驟2)中D-酒石酸、水楊醛與0-甲基-DL-絲氨酸的摩爾比為1_ 1.1:0.028-0.03:1。此工藝條件下產(chǎn)生雜質(zhì)少，而且不對稱轉(zhuǎn)化反應(yīng)完全。
[0023] 優(yōu)選地，步驟2)的反應(yīng)溫度60-70°C，反應(yīng)時間為8-12h。
[0024] 優(yōu)選地，步驟3)中甲醇水溶液中甲醇的體積濃度為65-80%。
[0025] 優(yōu)選地，步驟1)中丙烯酸甲酯和溴素的摩爾比為1:1.25-1.4。
[0026] 優(yōu)選地，步驟1)中甲醇鈉加入量是丙烯酸甲酯的0.8-1.1摩爾倍。
[0027] 優(yōu)選地，步驟1)中氨水加入量是丙烯酸甲酯重量的3-5倍。
[0028] 優(yōu)選地，步驟1)中加成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為45-60度，反應(yīng)時間為lh。
[0029] 優(yōu)選地，步驟1)中加成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20-10 °C度，反應(yīng)時間為4_7h。
[0030] 優(yōu)選地，步驟1)中加成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20-25°C度，反應(yīng)時間為2-5h。
[0031]本發(fā)明所述的0-甲基-D-絲氨酸的合成方法，相對于現(xiàn)有技術(shù)，具有如下優(yōu)勢： [0032] 1.收率高，能夠得到手性純度99.9%以上的產(chǎn)品。
[0033] 2.成本低廉:本發(fā)明所述方法所用的原料都是價格低廉，容易獲得的基礎(chǔ)原料。
[0034] 3.安全:反應(yīng)溫度比較溫和，容易實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)；
【具體實施方式】
[0035] 為了加深對本發(fā)明的理解，下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳述，該實施例 僅用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對本發(fā)明保護范圍的限定。
[0036] 實施例1
[0037] 1)反應(yīng)瓶中加入丙烯酸甲酯86g，升溫到50 °C滴加溴素200g，保溫反應(yīng)1小時，60 °C 減壓濃縮去掉過量的溴素，殘渣加入甲醇500g，降溫到-15°C，加入甲醇鈉50g，保溫反應(yīng)5小 時，反應(yīng)結(jié)束減壓濃縮去掉甲醇，加入300g的氨水，20-25Γ保溫反應(yīng)3小時，濃縮結(jié)晶得到 0-甲基-DL-絲氨酸101 g。
[0038] 2)反應(yīng)瓶中加入600g的乙酸，再依次加入101g 0-甲基-DL-絲氨酸，D-酒石酸 126g，和水楊醛3g，升溫到65°C保溫反應(yīng)10小時，降溫到20°C結(jié)晶2小時，過濾得到0-甲基-D-絲氨酸復(fù)鹽210g。
[0039] 3)反應(yīng)瓶中加入70 % (v/v)的甲醇水溶液550g，加入0-甲基-D-絲氨酸復(fù)鹽210g， 用氨水調(diào)節(jié)PH到7-8,結(jié)晶2小時，過濾得到0-甲基-D-絲氨酸83g，經(jīng)檢測，含量：大于 98.5 %，手性純度:大于99.9 %。
[0040] 實施例2
[00411 1)反應(yīng)瓶中加入丙烯酸甲酯215g，升溫到55°C滴加溴素500g，保溫反應(yīng)1小時，60 °C減壓濃縮去掉過量的溴素，殘渣加入甲醇1260g，降溫到-17°C，加入甲醇鈉127g，保溫反 應(yīng)5.5小時，反應(yīng)結(jié)束減壓濃縮去掉甲醇，加入750g的氨水，20-25 °C保溫反應(yīng)3小時，濃縮結(jié) 晶得到0-甲基-DL-絲氨酸260g。
[0042] 2)反應(yīng)瓶中加入1500g的乙酸，再依次加入260g0-甲基-DL-絲氨酸，D-酒石酸 315g，和水楊醛7.5g，升溫到63°C保溫反應(yīng)11小時，降溫到20°C結(jié)晶2小時，過濾得到0-甲 基-D-絲氨酸復(fù)鹽527g。
[0043] 3)反應(yīng)瓶中加入70%(v/v)的甲醇水溶液1400g，加入0-甲基-D-絲氨酸復(fù)鹽527g， 用氨水調(diào)節(jié)PH到7-8,結(jié)晶2小時，過濾得到0-甲基-D-絲氨酸210g，經(jīng)檢測，含量：大于 98.5 %，手性純度:大于99.9 %。
[0044]以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精 神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種O-甲基-D-絲氨酸的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： 1) 反應(yīng)瓶中加入丙烯酸甲酯，升溫后滴加溴素，經(jīng)加成反應(yīng)后，減壓蒸餾去除過量的溴 素，殘渣加入甲醇，降溫后加入甲醇鈉，經(jīng)醇解反應(yīng)后，減壓蒸餾去除甲醇，加入氨水，氨解 反應(yīng)后，濃縮結(jié)晶得到0-甲基-DL-絲氨酸； 2) 反應(yīng)瓶中加入的乙酸，依次加入0-甲基-DL-絲氨酸，D-酒石酸和水楊醛，升溫進行 反應(yīng)后，降溫結(jié)晶，分離得0-甲基-D-絲氨酸復(fù)鹽； 3) 將0-甲基-D-絲氨酸復(fù)鹽溶于甲醇水溶液中，加氨水調(diào)節(jié)PH到7-8，結(jié)晶，分離得到0-甲基-D-絲氨酸。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種0-甲基-D-絲氨酸的合成方法，其特征在于，步驟2)中D-酒石酸、水楊醛與0-甲基-DL-絲氨酸的摩爾比為1-1.1:0.028-0.03:1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種0-甲基-D-絲氨酸的合成方法，其特征在于，步驟2)的 反應(yīng)溫度60-70 °C，反應(yīng)時間為8-12h。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種0-甲基-D-絲氨酸的合成方法，其特征在于，步驟3)中甲 醇水溶液中甲醇的體積濃度為65-80%。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種0-甲基-D-絲氨酸的合成方法，其特征在于，步驟1)中丙 烯酸甲酯和溴素的摩爾比為1:1.25-1.4。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種0-甲基-D-絲氨酸的合成方法，其特征在于，步驟1)中甲 醇鈉加入量是丙烯酸甲酯的0.8-1.1摩爾倍。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種0-甲基-D-絲氨酸的合成方法，其特征在于，步驟1)中氨 水加入量是丙稀酸甲酯重量的3-5倍。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種0-甲基-D-絲氨酸的合成方法，其特征在于，步驟1)中加 成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為45-60度，反應(yīng)時間為lh。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種0-甲基-D-絲氨酸的合成方法，其特征在于，步驟1)中加 成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20-10 °C度，反應(yīng)時間為4-7h。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種〇-甲基-D-絲氨酸的合成方法，其特征在于，步驟1)中加 成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20-25 °C度，反應(yīng)時間為2-5h。
【文檔編號】C07C227/12GK105949074SQ201610395009
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年6月3日
【發(fā)明人】李鋼, 吳法浩, 高仰哲
【申請人】南京紅杉生物科技有限公司