一種3-氨基-n-取代的馬來酰亞胺類化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種3?氨基?N?取代的馬來酰亞胺類化合物的制備方法，其特征在于：所述化合物的結構式為：其中，R1為苯基或芐基，NR2R3為吡咯烷基、嗎啉基、芐胺基或二甲胺基。制備：將N?取代的馬來酰亞胺、胺類化合物、催化劑加入溶劑中，加熱至25℃～140℃反應1～12小時，提純，即得。本發(fā)明制備的3?氨基?N?取代的馬來酰亞胺類化合物反應操作簡單，收率較高，反應路線短，產生三廢少，易于工業(yè)化生產。
【專利說明】
一種3-氨基-N-取代的馬來酰亞胺類化合物的制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于3-氨基-N-取代的馬來酰亞胺類化合物及其制備方法領域，特別涉及 一種3-氨基-N-取代的馬來酰亞胺類化合物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 3-氨基-N-取代的馬來酰亞胺類化合物（I~IV)及其衍生物是重要的藥物合成中 間體，同時具有廣泛的抗菌和抗腫瘤等生物活性（Mor i，K . ; I z awa，T . ; Ma t su i， S. Antifouling N-arylmaleimide derivatives .JP 53032119，1978;Augustin，M·; Koehler,M.；Kazandji,S..Sulfurization of C-substituted maleimide,Tetrahedron, 1984，40(18)，3499-502·;Patil，N.S.;Deshmukh，G.B.;Patil，S.V.;Bholay，A.D.; Gaikwad,N.D. Synthesis and biological evaluation of novel N-ary1 maleimide derivatives clubbed witha-hydroxyphosphonates.European Journal of Medicinal Chemistry ,2014,83:490-497.；Mabrie,A.B.；Robin,M.P.；Quan,ff.D.；ffillcock,H.； Stavros，G.;0'Reilly，R.K.Aminomaleimide fluorophores:a simple functional group with bright，solvent dependent emission,Chemical Communications，2015，51(47): 9733-9736.)〇
[0003] 文獻報道3-氨基-N-取代的馬來酰亞胺類化合物的合成方法主要包括三種：
[0004] 方法一 :T〇urteau等報道了由N-芐基馬來酰亞胺與溴素在二氯甲烷回流，繼而再 經過三乙胺作用下在THF中室溫攪拌合成3-溴-N-芐基馬來酰亞胺，收率98% ^再經過三乙 胺作用，與嗎啉在二氯甲烷中室溫合成目標產物3-嗎啉基-N-芐基馬來酰亞胺，收率 (Tourteau,A.；Merlet,E.；Bontemps,A.；Leland,M.；Helissey,P.；Giorgi-Renault,S.； Desbene-Finck,S..Easy access to lH-pyrrolo[3'4'：5,6]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4_6,8(3H，7H)-tetraone and selectively N7_substituted analogues through key synthons.European Journal of Organic Chemistry,2015,2015(32):7028-7035.)
[0006] 方法二:Patil等報道了 N-苯基馬來酰亞胺在DMF中與溴素發(fā)生加成反應得到3,4-二溴-N-苯基馬來酰亞胺，而后與胺反應中間體不經分離得到3-氨基取代的馬來酰亞胺類 化合物，收率達90%。（Pati 1，N. S · ;Deshmukh，G·B· ;Mahale，K· A. ;Gosavi，K· S· ;Patil， S.V.. Synthesis of novel N-aryl-3-dialkyamin〇-4-substituted maleimides. Indian journal of Chemistry，Section B:Organic Chemistry Medicinal Chemistry，2015，54B (2):272-278.)
[0008]方法三:Tamura等報道了以二苯基硫亞胺和烷基鹵代烴為原料，合成親核試劑N-烷基二苯基硫亞胺化合物，而后再與馬來酰亞胺類化合物發(fā)生加成再消除反應，得到3-氨 基取代的馬來酰亞胺類化合物，收率達79% jTamuraJ. ;Matsushima，H. ;and Ikeda, M. Syntheses and nucleophilic reactions of N -alkyldiphenylsulfilimines. Tetrahedron,1976,32(4):431-435.)
[0010] 上述三種合成方法都具有反應路線過長，副產物多，產率低等缺點，同時，第三種 方法所使用的原料不易獲取，價格昂貴，增加了生產成本。因此，這三種方法都不適于大批 量合成。

【發(fā)明內容】

[0011] 本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種3-氨基-N-取代的馬來酰亞胺類化合物的 制備方法，該方法以N-取代的馬來酰亞胺和胺類化合物為原料，以醋酸銅等銅鹽為催化劑， 在氯苯溶液中加熱至120 °C反應1~12小時得到3-氨基-N-取代的馬來酰亞胺類化合物，收 率達55~95%。
[0012] 本發(fā)明的一種3-氨基-N-取代的馬來酰亞胺類化合物，所述化合物的結構式為：
其中，Ri為苯基或芐基，NR2R3為吡咯烷基、嗎啉基、芐胺基或二甲胺基。
[0013] 所述化合物為：
[0014]本發(fā)明的一種3-氨基-N-取代的馬來酰亞胺類化合物的制備方法，包括：
[0015] 將N-取代的馬來酰亞胺、胺類化合物、催化劑加入溶劑中，加熱至25°C~140°C反 應1~12小時，提純，即得3-氨基-N-取代的馬來酰亞胺類化合物;其中馬來酰亞胺、胺類化 合物、催化劑的摩爾比為1.0:1.0~2.0:0.1~1.0。
[0016]所述催化劑為銅鹽。
[0017] 所述銅鹽為碘化亞銅、氯化亞銅、溴化亞銅、醋酸銅中的一種或幾種。
[0018] 所述溶劑為氯苯和/或二甲基亞砜;胺類化合物為吡咯烷、嗎啉、芐胺、二甲胺中的 一種。N-取代馬來酰亞胺與溶劑的重量體積比為1克:1毫升~100毫升。
[0019] 所述提純?yōu)椋杭铀當嚢?-5min，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥、蒸去溶 劑，所得固體進行重結晶。
[0020] N-取代馬來酰亞胺、水、乙酸乙酯的重量體積比為1克:4毫升~100毫升:4毫升~ 100毫升。
[0021] 重結晶所用溶劑為95%乙醇。
[0022]本發(fā)明的3-氨基-N-取代的馬來酰亞胺類化合物具體的制備反應式如下：
[0024] 3-氨基-N-取代的馬來酰亞胺類化合物的合成路線
[0025]所述化合物（I)的結構式為：
[0028] 熔點：98~10(TC;
[0029] 性狀:黃色固體；
[0030] 4 NMR(400MHz，CDC13)S:2.02(s，4H)，3.35(s，2H)，3.94(s，2H)，4.89(s，1H)，7.32 (dd，J = 18.4,7.7Hz，3H)，7.43(t，J = 7.5Hz，2H)
[0031] 13C NMR(101MHz,CDC13)5:24.08,26.35,49.11,50.45,86.04,126.30(2C), 127.18,128.86(20,132.12,148.18,165.60,170.42；
[0032] 所述化合物(II)的結構式為：
[0034] 熔點：120~122Γ;
[0035] 性狀:黃色固體；
[0036] 4 NMR(400MHz，CDC13)S:3.70(s，4H)，3.79(s，4H)，4.64(s，2H)，4.98(s，1H)，7.30 (d ,J = 12.6Hz, 2H), 7.37(d,J = 7.2Hz,3H)
[0037] 13C 匪R(101MHz，CDC13)S : 40·99(2C)，47·14(2C)，66·28，89·76，127·59，128·36 (2C),128.59(2C),136.83,150.06,166.90,170.34
[0038] 所述化合物（III)的結構式為：
[0040] 熔點：ll〇~112°C;
[0041] 性狀:黃色固體；
[0042] 4 NMR(400MHz，CDCl3)S:4.39(d，J = 5.0Hz，2H)，5.01(s，lH)，5.90(s，lH)，7.38 (m，10H)
[0043] 13C NMR(101MHz,CDC13)5：48.52,85.71,125.90(2C),127.38,127.79(2C), 128.39,128.97(2C),129.08(2C),131.82,135.56,148.74,166.35,171.01;
[0044] 所述化合物(IV)的結構式為：
[0046]熔點：132~134Γ;
[0047] 性狀:黃色固體；
[0048] 4 NMR(400MHz，CDC13)S:3.25(s，6H)，4.97(s，lH)，7.33(d，J = 7.5Hz，3H) ,7.44 (t，J = 7.2Hz，2H)
[0049] 13C 匪R(101MHz，CDC13)S :39.69(2C),87.71,126.43(2C),127.33,128.88(2C)， 131.96,150.47,165.74,169.68.
[0050] 有益效果
[0051] 本發(fā)明在制備3-氨基-N-取代的馬來酰亞胺類化合物的過程中，以銅鹽為催化劑， 縮短了反應時間，同時提高了收率;該制備方法起始原料易得，成本低，反應操作簡單，反應 路線短，易于工業(yè)化生產。
【附圖說明】
[0052]圖1為化合物3-吡咯烷基-N-苯基馬來酰亞胺（I)的核磁共振氫譜；
[0053]圖2為化合物3-吡咯烷基-N-苯基馬來酰亞胺（I)的核磁共振碳譜。
【具體實施方式】
[0054]下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內容之后，本領域技術人 員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定 的范圍。
[0055] 實施例1
[0056] 取N-苯基馬來酰亞胺17.3g(0. lmol)、吡咯烷10.6g(0.15mol)、醋酸銅3.6g (0.02mol)加入至250mL圓底燒瓶中，然后加入氯苯100mL，加熱至120°C攪拌6h，反應畢，加 水50mL，攪拌5分鐘，乙酸乙酯200mL X 3萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，所得固 體用95%乙醇重結晶得黃色固體3-吡咯烷基-N-苯基馬來酰亞胺15.0g，收率62%，mp:98~ ΙΟΟΓ,Η NMR(400MHz，CDC13)S:2.02(s，4H)，3.35(s，2H)，3.94(s，2H)，4.89(s，1H)，7.32 (dd，J= 18.4,7 ·7Ηζ，3Η)，7.43(t，J = 7 · 5Hz，2H); 13C NMR(101MHz，CDC13)S :24.08,26.35， 49.11,50.45,86.04,126.30(20,127.18,128.86(20,132.12,148.18,165.60,170.42〇
[0057] 實施例2
[0058] 取^苯基馬來酰亞胺8.658(0.05!11〇1)、吡咯烷5.38(0.075111〇1)、醋酸銅9.1 8 (0.05mol)加入至250mL圓底燒瓶中，然后加入氯苯100mL，加熱至120°C攪拌8h，反應畢，加 水50mL，攪拌5分鐘，乙酸乙酯150mL X 3萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，所得固 體用95%乙醇重結晶得黃色固體3-吡咯烷基-N-苯基馬來酰亞胺11.5g，收率95%，mp:98~ 100。。。
[0059] 實施例3
[0060]取^苯基馬來酰亞胺8.658(0.05!11〇1)、吡咯烷5.38(0.075111〇1)、醋酸銅9.1 8 (0.05mol)加入至250mL圓底燒瓶中，然后加入二甲亞砜（DMSO)lOOmL，加熱至120°C攪拌 12h，反應畢，加水50mL，攪拌5分鐘，乙酸乙酯300mL X 3萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸 去溶劑，所得固體用95%乙醇重結晶得黃棕色固體3-吡咯烷基-N-苯基馬來酰亞胺9.68g， 收率80%，mp:98~100°C。
[0061 ] 實施例4
[0062] 取N-苯基馬來酰亞胺1 · 73g(0 · Olmol)、吡咯烷1 · 07g(0 · 075mol)、氯化亞銅0 · 99g (O.Olmol)加入至250mL圓底燒瓶中，然后加入氯苯20mL，加熱至120°C攪拌12h，反應畢，加 水50mL，攪拌5分鐘，乙酸乙酯50mL X 3萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，所得固體 用95%乙醇重結晶得黃色固體3-吡咯烷基-N-苯基馬來酰亞胺1.57g，收率65%，mp:98~ 100。。。
[0063] 實施例5
[0064] 取N-苯基馬來酰亞胺1 · 73g(0 · Olmol)、吡咯烷1 · 07g(0 · 075mol)、溴化亞銅1 · 43g (O.Olmol)加入至250mL圓底燒瓶中，然后加入氯苯20mL，加熱至120°C攪拌12h，反應畢，加 水50mL，攪拌5分鐘，乙酸乙酯50mL X 3萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，所得固體 用95%乙醇重結晶得黃色固體3-吡咯烷基-N-苯基馬來酰亞胺1.65g，收率68%，mp:98~ 100。。。
[0065] 實施例6
[0066] 取N-苯基馬來酰亞胺5.0g(0.03mol)、吡咯烷4.3g(0.06mol)、碘化亞銅1.90g (O.Olmol)加入至250mL圓底燒瓶中，然后加入氯苯60mL，加熱至120 °C攪拌12h，反應畢，加 水50mL，攪拌5分鐘，乙酸乙酯100mL X 3萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，所得固 體用95%乙醇重結晶得黃色固體3-吡咯烷基-N-苯基馬來酰亞胺5.4g，收率75%，mp:98~ 100。。。
[0067] 實施例7
[0068]取 N-芐基馬來酰亞胺 18.78(0.1!11〇1)、嗎啉13.058(0.15111〇1)、醋酸銅18.168 (O.lmol)加入至250mL圓底燒瓶中，然后加入氯苯100mL，加熱至120°C攪拌12h，反應畢，加 水50mL，攪拌5分鐘，乙酸乙酯200mL X 3萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，所得固 體用95%乙醇重結晶得黃色固體3-嗎啉基-N-芐基馬來酰亞胺22.0g，收率81 %，mp: 120~ 122Γ</Η NMR(400MHz，CDC13)S:3.70(s，4H)，3.79(s，4H)，4.64(s，2H)，4.98(s，1H)，7.30 (d，J=12.6Hz，2H)，7.37((1, J = 7.2Hz，3H) ;13C 匪R(101MHz，CDC13)S :40.99(2C) ,47.14 (2C)，66.28，89.76，127.59，128.36(2C)，128.59(2C)，136.83，150.06，166.90，170.34。
[0069] 實施例8
[0070] 取 N-苯基馬來酰亞胺 17.38(0.1!11〇1)、芐胺16.058(0.15111〇1)、醋酸銅18.168 (O.lmol)加入至250mL圓底燒瓶中，然后加入氯苯100mL，加熱至120°C攪拌12h，反應畢，加 水50mL，攪拌5分鐘，乙酸乙酯300mL X 3萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，所得固 體用95%乙醇重結晶得黃色固體3-芐胺基-N-苯基馬來酰亞胺14.18g，收率51%，mp: 110~ 112Γ</Η NMR(400MHz，CDCl3)S:4.39(d，J = 5.0Hz，2H)，5.01(s，lH)，5.90(s，lH)，7·38(ι?， 10H);13CMMR(101MHz，CDCl3)S:48.52,85.71，125.90(2C)，127.38，127.79(2C)，128.39， 128.97(2C),129.08(2C)，131.82,135.56,148.74,166.35,171.0。
[0071] 實施例9
[0072] 取N-苯基馬來酰亞胺17.3g(0.1mol)、33%二甲胺水溶液20.45g(0.15mol)、醋酸 銅18.16g(0.1mol)加入至250mL圓底燒瓶中，然后加入氯苯100mL，加熱至120°C攪拌12h，反 應畢，加水50mL，攪拌5分鐘，乙酸乙酯200mLX 3萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑， 所得固體用95%乙醇重結晶得黃色固體3-二甲胺基-N-苯基馬來酰亞胺10.6g，收率49%， 7 · 44(t，J = 7 · 2Hz，2H); 13C NMR(101MHz，CDC13)S: 39.69(2C), 87.71，126.43(2C) ,127.33， 128.88(2C)，131.96，150.47，165.74，169.68。
[0073] 實施例10
[0074] 取N-苯基馬來酰亞胺17 · 3g(0 · lmol)、33%二甲胺水溶液20 ·45g(0 · 15mol)、氯化 亞銅9.9g(0.1mol)加入至250mL圓底燒瓶中，然后加入二甲亞砜(DMSO)lOOmL，加熱至120°C 攪拌12h，反應畢，加水50mL，攪拌5分鐘，乙酸乙酯200mL X 3萃取，有機相用無水硫酸鈉干 燥，蒸去溶劑，所得固體用95%乙醇重結晶得黃色固體3-二甲胺基-N-苯基馬來酰亞胺 13.2g，收率61%，mp:132~134Γ。
【主權項】
1. 一種3-氨基-N-取代的馬來酰亞胺類化合物的制備方法，其特征在于:所述化合物的 結構式為其中，心為苯基或芐基，NR2R3為吡咯烷基、嗎啉基、芐胺基或二甲- 7 胺基； 制備方法包括:將N-取代的馬來酰亞胺、胺類化合物、催化劑加入溶劑中，加熱至25°C ~140°C反應1~12小時，提純，即得3-氨基-N-取代的馬來酰亞胺類化合物;其中馬來酰亞 胺、胺類化合物、催化劑的摩爾比為1.0:1.0~2.0:0.1~1.0。2. 根據權利要求1所述的一種3-氨基-N-取代的馬來酰亞胺類化合物的制備方法，其特 征在于:所述化合物為：戸的一種。3. 根據權利要求1所述的一種3-氨基-N-取代的馬來酰亞胺類化合物的制備方法，其特 征在于:所述催化劑為銅鹽。4. 根據權利要求3所述的一種3-氨基-N-取代的馬來酰亞胺類化合物的制備方法，其特 征在于:所述銅鹽為碘化亞銅、氯化亞銅、溴化亞銅、醋酸銅中的一種或幾種。5. 根據權利要求1所述的一種3-氨基-N-取代的馬來酰亞胺類化合物的制備方法，其特 征在于:所述溶劑為氯苯和/或二甲基亞砜;胺類化合物為吡咯烷、嗎啉、芐胺、二甲胺中的 一種。6. 根據權利要求1所述的一種3-氨基-N-取代的馬來酰亞胺類化合物的制備方法，其特 征在于:N-取代馬來酰亞胺與溶劑的重量體積比為1克:1毫升~100毫升。7. 根據權利要求1所述的一種3-氨基-N-取代的馬來酰亞胺類化合物的制備方法，其特 征在于:所述提純?yōu)椋杭铀當嚢?-5min，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥、蒸去溶 劑，所得固體進行重結晶。8. 根據權利要求7所述的一種3-氨基-N-取代的馬來酰亞胺類化合物的制備方法，其特 征在于:N-取代馬來酰亞胺、水、乙酸乙酯的重量體積比為1克：4毫升~100毫升:4毫升~ 100毫升。9. 根據權利要求7所述的一種3-氨基-N-取代的馬來酰亞胺類化合物的制備方法，其特 征在于:重結晶所用溶劑為95 %乙醇。
【文檔編號】C07D207/456GK105949106SQ201610494207
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年6月29日
【發(fā)明人】趙圣印, 安玉龍
【申請人】東華大學