一種伊曲康唑的藥物組合物及其醫(yī)藥用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種伊曲康唑的藥物組合物及其醫(yī)藥用途，本發(fā)明提供的伊曲康唑的藥物組合物中含有伊曲康唑和一種結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物化合物(Ⅰ)，伊曲康唑、化合物(Ⅰ)單獨(dú)作用時(shí)，對(duì)高尿酸血癥具有治療作用；伊曲康唑和化合物(Ⅰ)聯(lián)合作用時(shí)，對(duì)高尿酸血癥的治療效果顯著提高，可以開(kāi)發(fā)成治療高尿酸血癥的藥物，與現(xiàn)有技術(shù)相比具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。
【專利說(shuō)明】
一種伊曲康唑的藥物組合物及其醫(yī)藥用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及伊曲康唑的新用途，具體涉及伊曲康唑的藥物組 合物及其在高尿酸血癥中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 伊曲康唑是具有三唑環(huán)的合成唑類抗真菌藥、抗菌譜與氟康唑相似，對(duì)深部真菌 和淺表真菌均有抗菌作用。臨床主要應(yīng)用于深部真菌所引起的感染。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種伊曲康唑的藥物組合物，該藥物組合物中含有伊曲康 唑和一種天然產(chǎn)物，伊曲康唑和該天然產(chǎn)物可以協(xié)同治療高尿酸血癥。
[0004] 本發(fā)明的上述目的是通過(guò)下面的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：
[0005] 一種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物（I)，
[0007] -種伊曲康唑的藥物組合物，包括伊曲康唑、如權(quán)利要求1所述的化合物（I)和藥 學(xué)上可以接受的載體，制備成需要的劑型。
[0008] 進(jìn)一步地，藥學(xué)上可以接受的載體包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、 崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體或潤(rùn)滑劑。
[0009] 進(jìn)一步地，所述劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、 膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。
[0010] 上述化合物（I)的制備方法，包含以下操作步驟：（a)將紫花前胡粉碎，用80~90% 乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無(wú)醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水飽和的正丁醇 萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步驟(a)中正丁醇取物 用大孔樹(shù)脂除雜，先用30%乙醇洗脫6個(gè)柱體積，再用85%乙醇洗脫12個(gè)柱體積，收集85% 洗脫液，減壓濃縮得85%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中85%乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠 分離，依次用體積比為100:1、50:1、25:1和12:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個(gè)組分； (d)步驟(c)中組分4用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為20:1、12:1和2:1的二氯甲烷_(kāi) 甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用 體積百分濃度為88 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集13~16個(gè)柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃 縮得到化合物(I)。
[0011] 進(jìn)一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)用85%乙醇熱回流提取，合并提取 液。
[0012] 進(jìn)一步地，化合物（I)的制備方法中，所述大孔樹(shù)脂為D101型大孔吸附樹(shù)脂。
[0013]進(jìn)一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯進(jìn)行萃 取，得到二氯甲烷萃取物。
[0014] 上述化合物(I)在制備治療高尿酸血癥的藥物中的應(yīng)用。
[0015] 上述伊曲康唑的藥物組合物在制備治療高尿酸血癥的藥物中的應(yīng)用。
[0016] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：
[0017] 本發(fā)明提供的伊曲康唑的藥物組合物中含有伊曲康唑和一種結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn) 物，伊曲康唑和該天然產(chǎn)物單獨(dú)作用時(shí)，對(duì)高尿酸血癥具有治療作用；二者聯(lián)合作用時(shí)，對(duì) 尚尿酸血癥的治療效果進(jìn)一步提尚，可以開(kāi)發(fā)成治療尚尿酸血癥的藥物。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明保護(hù)范 圍。盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了詳細(xì)說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì) 本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和范圍。
[0019] 實(shí)施例1:化合物(I)分離制備及結(jié)構(gòu)確證
[0020] 試劑來(lái)源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷為分析純，購(gòu)自上海凌峰化 學(xué)試劑有限公司，甲醇，分析純，購(gòu)自江蘇漢邦化學(xué)試劑有限公司。
[0021]分離方法：（a)將紫花前胡（2kg)粉碎，用85 %乙醇熱回流提取（15L X 3次），合并提 取液，濃縮至無(wú)醇味(3L)，依次用石油醚(3L X 3次）、乙酸乙酯(3L X 3次)和水飽和的正丁醇 (3LX3次）萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步驟(a)中 乙酸乙酯萃取物用D101型大孔樹(shù)脂除雜，先用30%乙醇洗脫6個(gè)柱體積，再用85%乙醇洗脫 12個(gè)柱體積，收集85%洗脫液，減壓濃縮得85%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中85%乙醇洗 脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為100:1 (12個(gè)柱體積）、50:1 (10個(gè)柱體積）、25:1 (8個(gè)柱體積)和12:1(8個(gè)柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個(gè)組分；（d)步驟(c)中組 分4用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為20:1(6個(gè)柱體積）、12:1(8個(gè)柱體積)和2:1(6 個(gè)柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵 合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為88 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集13~16個(gè)柱體積 洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到化合物（I) (HPLC歸一化純度大于98% )。
[0022] 結(jié)構(gòu)確證:冊(cè)431-]\^顯示[]\?1]+為111/2 331.1468，結(jié)合核磁特征可得分子式為 C19H22〇5，不飽和度為9。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)δΗ(ppm，CDC13，500MHz): H-1 (5 · 45，s)，H-3a (3.57，d，J=11.2Hz)，H-3b(3.39，d，J=11.2Hz)，H-5(5.35，d，J=10.2Hz)，H-6(4.55，dd，J = 10·2,9· 1Hz)，H-7(2.78，m)，H-8a(2.18，m)，H-8b(l .67，m)，H-9a(2.55，dd，J=15.0， 5. lHz)，H-9b(2.24，dd，J=15.0,2.3Hz)，H-13a(6.21，d，J = 3.4Hz)，H-13b(5.56，d，J = 3.2Hz)，H-14(1.45，s)，H-15(4.69，s，2H)，H-3'a(6.02，dq，J=1.4，1.2Hz)，H-3'b(5.49， dq，J= 1.4,1.2Hz)，H-4'（1.96，s);核磁共振碳譜數(shù)據(jù)^(ppm，CDCl3,125MHz) :127.1(CH，ΙΟ, 208.5(C，2-C)47.2(CH2,3-C)， 138.1 (C，4-C)， 133.5(CH，5-C)，79.2(CH，6-C)，50.4(CH， 7-C)，28.2(CH2,8-C)，41.8(CH2,9-C)，135.4(C，10-C)，138.2(C，11-C)，172.8(C，12-C)， 121.2(CH2，13-C)，16.5(CH3，14-C)，62.4(CH2，15-C)，168.4(C，1'-C)，133.3(C，2'-C)， 126.6(〇12,3'-〇，18.9(〇13,4'-〇。紅外光譜表明該化合物含有羥基和7-內(nèi)酯基團(tuán)（3600-32500^ 1和176001^),17300^1吸收帶是側(cè)鏈酯特征譜帶。該化合物的碳譜結(jié)合HSQC譜，顯 示出19個(gè)碳信號(hào)，包括兩個(gè)甲基，六個(gè)亞甲基(兩個(gè)烯屬亞甲基），四個(gè)次甲基(兩個(gè)烯屬次 甲基以及一個(gè)連氧碳）以及七個(gè)季碳(兩個(gè)酯羰基，一個(gè)羰基以及四個(gè)烯烴季碳）</H-NMR顯 示兩個(gè)特征性的單質(zhì)子雙峰信號(hào)[SH6.21(lH，d，J = 3.4Hz，H-13aWP5.56(lH，d，J = 3.2Hz， H-13b)]，且都與!1-7%2.78(1!1，111)]相連，證實(shí)了€[-亞甲基-丫-內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的存在。此外，!1-6 和H-7的耦合常數(shù)(J 6,7 = 9.1Hz)以及H-7和H-13的烯丙基耦合常數(shù)(J7,13 = 3.2Hz)表明內(nèi)酯 為反式連接。兩個(gè)雙四重峰質(zhì)子信號(hào)δΗ6.02和5.49(H-3 'a和H-3'b)，以及三個(gè)質(zhì)子形成的 一個(gè)尖銳單峰信號(hào)δΗ1.96((?3-4'）表明甲基丙烯酸甲酯側(cè)鏈的存在。HMBC譜中Η 2-15(δ η4.69)與羰基碳C-1'（SC168.4)的交叉峰表明側(cè)鏈位于C-15位。此外，氫譜還顯示兩個(gè)烯屬 次甲基質(zhì)子信號(hào)[6沾.45(1!1， 8，!1-1)和5.35(1!1，(1，1=10.2抱，!1-5)]。上述核磁數(shù)據(jù)表明該 化合物為一個(gè)倍半萜類化合物。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，該化合物的核磁數(shù)據(jù)和已知化合物2 〇_ Hydroxy-15-methacrylate-germacra-l (10)E，4E，7(11 )-trien_12，6a-〇lide 具有相似的 結(jié)構(gòu)。比較數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)兩者之間的位移區(qū)別在于，新化合物中多出了一個(gè)酮羰基碳信號(hào)。進(jìn)一 步的HMBC譜解析，H-1與C-2，H 2-3與C-2之間的相關(guān)性說(shuō)明新化合物中多出來(lái)的酮羰基是位 于C-2位的。至此，該化合物的平面結(jié)構(gòu)解析了出來(lái)。N0ESY譜中H-5與H-7,以及H-6與H-8a的 相關(guān)性確認(rèn)了所有手性中心的立體化學(xué)構(gòu)型。綜合氫譜、碳譜、HMBC譜和N0ESY譜，以及文獻(xiàn) 關(guān)于相關(guān)類型核磁數(shù)據(jù)，可基本確定該化合物如下所示，立體構(gòu)型進(jìn)一步通過(guò)ECD試驗(yàn)確 定，理論值與實(shí)驗(yàn)值基本一致。
[0023]該化合物化學(xué)式及碳原子編號(hào)如下：
[0025] 實(shí)施例2:藥理作用
[0026]本實(shí)施例用腺嘌呤+乙胺丁醇法制備高尿酸血癥大鼠模型，觀察藥物降低大鼠高 尿酸癥的血尿酸水平和抑制黃嘌呤氧化酶的活性等方面的抗高尿酸血癥作用。
[0027] 1、材料與方法
[0028] 1.1動(dòng)物
[0029] SD大鼠，體質(zhì)量(180~220)g，雄性，由第四軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。
[0030] 1.2試劑與樣品
[0031 ]伊曲康唑購(gòu)自中國(guó)藥品生物制品檢定所?；衔铮↖)自制，制備方法見(jiàn)實(shí)施例1。血 尿酸、黃嘌呤氧化酶(X0)，南京建成生物工程有限公司生產(chǎn)。別嘌呤醇片由重慶青陽(yáng)藥業(yè)有 限公司生產(chǎn)。
[0032] 1.3儀器
[0033] XD811型生化分析儀，上海迅達(dá)醫(yī)療儀器中心生產(chǎn);LD4-2型低速離心機(jī)，北京醫(yī)用 離心機(jī)廠生產(chǎn);GB-204電子分析天平，瑞士梅特勒-托利多公司生產(chǎn);CS-3G型電子計(jì)價(jià)秤， 撫順宇辰衡有限公司生產(chǎn)。
[0034] 1.4大鼠分組及模型制備
[0035] 隨機(jī)分6組，分別為正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組(別噪醇，40mg · kg-1 · d -3和伊曲康唑組(80mg · 1^1 · cf1)、化合物（I)組(80mg · 1^1 · cf1)、伊曲康唑與化合物 (I)組合物組【40mg · kg< · cf1伊曲康唑+40mg · kg< · cf1化合物（I)】。灌胃給藥:給藥容量 為[20mL/(kg · d)]，于給藥5天后開(kāi)始造模。造模方法:正常對(duì)照組灌胃等體積水，其余各組 動(dòng)物每天灌胃腺噪呤200mg/kg和乙胺丁醇250mg/kg造成大鼠高尿酸血癥，連續(xù)給藥14天。 [0036] 1.5血尿酸水平測(cè)定實(shí)驗(yàn)
[0037] 末次給藥1.0小時(shí)后，各組大鼠眼眶后靜脈叢取血，置水浴(37°C)溫浴中30分鐘， 迅即離心10分鐘(2500r/min)，取血清測(cè)定其血尿酸水平。
[0038] 1.6黃嘌呤氧化酶水平測(cè)定實(shí)驗(yàn)
[0039] 末次給藥1.0小時(shí)后，各組大鼠眼眶后靜脈叢取血，置水浴(37°C)溫浴中30分鐘， 迅即離心10分鐘(2500r/min)，取血清測(cè)定其黃嘌呤氧化酶水平。
[0040] 1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
[0041]實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差(X土s)表示，應(yīng)用SPSS18.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因素方差 分析和t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
[0042] 2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0043] 2.1對(duì)高尿酸血癥模型大鼠血尿酸的影響
[0044]與正常對(duì)照組比較，模型對(duì)照組大鼠血尿酸值明顯增加(P<0.01);與模型對(duì)照組 比較，伊曲康唑與化合物（I)組合物組和陽(yáng)性對(duì)照組血尿酸值明顯下降(P<〇.01);與模型 對(duì)照組比較，伊曲康唑組、化合物（I)組血尿酸值下降(P<〇.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。
[0045] 2.2對(duì)高尿酸血癥模型大鼠黃嘌呤氧化酶水平的影響
[0046]與正常對(duì)照組比，模型對(duì)照組大鼠黃嘌呤氧化酶水平明顯升高(P<0.01)。與模型 對(duì)照組比，伊曲康唑與化合物（I)組合物組和陽(yáng)性對(duì)照組黃嘌呤氧化酶水平顯著降低(P< 〇.〇1);與模型對(duì)照組比，伊曲康唑組、化合物（I)組黃嘌呤氧化酶水平降低(P<〇.05)。實(shí)驗(yàn) 結(jié)果見(jiàn)表1。
[0047]表1對(duì)高尿酸血癥模型大鼠血尿酸和黃嘌呤氧化酶的影響
[0049] 痛風(fēng)患者血清尿酸水平取決于尿酸的生成和排泄之間的平衡。尿酸是嘌呤在機(jī)體 內(nèi)代謝的終產(chǎn)物。本研究通過(guò)尿酸生成增加和尿酸排泄減少兩個(gè)途徑制造大鼠高尿酸模 型。一方面給予增加尿酸生成的尿酸前體物質(zhì)（腺嘌呤、次黃嘌呤、黃嘌呤等），另一方面給 予抑制尿酸排泄的藥物（乙胺丁醇、煙酸等）。故增加體內(nèi)尿酸、尿酸前體(次黃嘌呤、黃嘌 呤、腺嘌呤）的量或抑制腎小管尿酸的分泌均可導(dǎo)致體內(nèi)血尿酸含量的增高以致高尿酸血 癥。黃嘌呤氧化酶是調(diào)控尿酸生成的最終環(huán)節(jié)，在痛風(fēng)的發(fā)病過(guò)程中具有重要作用。黃嘌呤 氧化酶活性增強(qiáng)則嘌呤在體內(nèi)分解代謝過(guò)旺，會(huì)增加尿酸的生成，可致血尿酸水平升高，抑 制黃嘌呤氧化酶的活性是治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和降低血尿酸的重要機(jī)制。故采用尿酸酶抑制 法和腺嘌呤合并乙胺丁醇復(fù)制高尿酸血癥模型。
[0050] 上述結(jié)果表明，伊曲康唑、化合物（I)單獨(dú)作用時(shí)，對(duì)高尿酸血癥具有治療作用;伊 曲康唑和化合物（I)聯(lián)合作用時(shí)，對(duì)高尿酸血癥的治療效果顯著提高，可以開(kāi)發(fā)成治療高尿 酸血癥的藥物。
[0051] 上述實(shí)施例的作用在于說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明的保護(hù) 范圍。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換， 而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物α)，2. -種伊曲康唑的藥物組合物，其特征在于:包括伊曲康唑、如權(quán)利要求1所述的化合 物(I)和藥學(xué)上可以接受的載體，制備成需要的劑型。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的伊曲康唑的藥物組合物，其特征在于:藥學(xué)上可以接受的載體 包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體 或潤(rùn)滑劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的伊曲康唑的藥物組合物，其特征在于:所述劑型包括片劑、膠 囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、 栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。5. 權(quán)利要求1所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于，包含以下操作步驟：（a)將紫 花前胡粉碎，用80~90%乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無(wú)醇味，依次用石油醚、乙酸 乙酯和水飽和的正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物； (b)步驟(a)中正丁醇取物用大孔樹(shù)脂除雜，先用30%乙醇洗脫6個(gè)柱體積，再用85%乙醇洗 脫12個(gè)柱體積，收集85%洗脫液，減壓濃縮得85%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中85%乙醇 洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為100:1、50:1、25:1和12:1的二氯甲烷-甲醇梯 度洗脫得到4個(gè)組分；（d)步驟(c)中組分4用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為20:1、 12:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵 合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為88 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集13~16個(gè)柱體積 洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到化合物(I)。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:步驟(a)用85%乙醇熱回 流提取，合并提取液。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:所述大孔樹(shù)脂為D101型 大孔吸附樹(shù)脂。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:步驟(a)中用二氯甲烷代 替乙酸乙酯進(jìn)行萃取，得到二氯甲烷萃取物。9. 權(quán)利要求1所述的化合物（I)在制備治療高尿酸血癥的藥物中的應(yīng)用。10. 權(quán)利要求2~4任一所述的伊曲康唑的藥物組合物在制備治療高尿酸血癥的藥物中 的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D307/93GK105949156SQ201610335396
【公開(kāi)日】2016年9月21日
【申請(qǐng)日】2016年5月15日
【發(fā)明人】劉雨
【申請(qǐng)人】劉雨