高三尖杉酯堿的藥物組合物及其在生物醫(yī)藥中的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了高三尖杉酯堿的藥物組合物及其在生物醫(yī)藥中的應(yīng)用，本發(fā)明提供的高三尖杉酯堿的藥物組合物中含有高三尖杉酯堿和一種結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物化合物(Ⅰ)，高三尖杉酯堿、化合物(Ⅰ)單獨(dú)作用時(shí)，對圍經(jīng)期睡眠障礙具有調(diào)理作用；高三尖杉酯堿和化合物(Ⅰ)聯(lián)合作用時(shí)，對圍經(jīng)期睡眠障礙的調(diào)理作用進(jìn)一步提高，可以開發(fā)成調(diào)理圍經(jīng)期睡眠障礙的藥物，與現(xiàn)有技術(shù)相比具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。
【專利說明】
高三尖杉酯堿的藥物組合物及其在生物醫(yī)藥中的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及高三尖杉酯堿的新用途，具體涉及高三尖杉酯堿 的藥物組合物及其在生物醫(yī)藥中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 高三尖杉酯堿(HHPT)是從三尖杉屬植物分離出的抗腫瘤生物堿，屬細(xì)胞周期特異 性藥物，對G1和G2期細(xì)胞殺傷作用最強(qiáng)，對S期細(xì)胞作用較小。HHPT主要抑制真核細(xì)胞蛋白 質(zhì)合成，抑制氨?；?tRNA對核糖的結(jié)合及其核糖體與肽鏈的形成，因此影響多聚體形成的 前的早期階段，并使多聚核糖休解聚，干擾蛋白質(zhì)核糖體功能，對細(xì)胞內(nèi)DNA的合成也有抑 制作用。本品促使細(xì)胞核變性壞死過程和三尖杉酯堿相同。HHRT可促進(jìn)細(xì)胞分化及凋亡。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種高三尖杉酯堿的藥物組合物，該藥物組合物中含有高 三尖杉酯堿和一種結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物，高三尖杉酯堿和該天然產(chǎn)物可以協(xié)同調(diào)理圍經(jīng)期 睡眠障礙。
[0004] 本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：
[0005] 一種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物（I)，
[0007] 一種高三尖杉酯堿的藥物組合物，包括高三尖杉酯堿、如權(quán)利要求1所述的化合物 (I)和藥學(xué)上可以接受的載體，制備成需要的劑型。
[0008] 進(jìn)一步地，藥學(xué)上可以接受的載體包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、 崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體或潤滑劑。
[0009] 進(jìn)一步地，所述劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、 膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。
[0010] 上述化合物（I)的制備方法，包含以下操作步驟：（a)將通關(guān)藤粉碎，用65~75%乙 醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水飽和的正丁醇萃 取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步驟(a)中正丁醇取物用 大孔樹脂除雜，先用20 %乙醇洗脫9個(gè)柱體積，再用65 %乙醇洗脫10個(gè)柱體積，收集65 %洗 脫液，減壓濃縮得65%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中65%乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分 離，依次用體積比為65:1、35:1、15:1和7:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個(gè)組分；（d)步 驟(c)中組分4用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為12:1、7:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯 度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百 分濃度為58 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集11~15個(gè)柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到 化合物(I)。
[0011] 進(jìn)一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)用70%乙醇熱回流提取，合并提取 液。
[0012] 進(jìn)一步地，化合物（I)的制備方法中，所述大孔樹脂為D101型大孔吸附樹脂。
[0013]進(jìn)一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯進(jìn)行萃 取，得到二氯甲烷萃取物。
[0014] 上述化合物（I)在制備調(diào)理圍經(jīng)期睡眠障礙的藥物中的應(yīng)用。
[0015] 上述高三尖杉酯堿的藥物組合物在制備調(diào)理圍經(jīng)期睡眠障礙的藥物中的應(yīng)用。
[0016] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：
[0017]本發(fā)明提供的高三尖杉酯堿的藥物組合物中含有高三尖杉酯堿和一種結(jié)構(gòu)新穎 的天然產(chǎn)物，高三尖杉酯堿、化合物（I)單獨(dú)作用時(shí)，對圍經(jīng)期睡眠障礙具有調(diào)理;高三尖杉 酯堿和化合物（I)聯(lián)合作用時(shí)，對圍經(jīng)期睡眠障礙的調(diào)理作用進(jìn)一步提高，可以開發(fā)成調(diào)理 圍經(jīng)期睡眠障礙的藥物。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明保護(hù)范 圍。
[0019] 實(shí)施例1:化合物(I)分離制備及結(jié)構(gòu)確證
[0020]分離方法：（a)將通關(guān)藤(2kg)粉碎，用70%乙醇熱回流提取（15LX3次），合并提取 液，濃縮至無醇味（3L)，依次用石油醚（3L X 3次）、乙酸乙酯（3L X 3次）和水飽和的正丁醇 (3LX3次）萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步驟(a)中 乙酸乙酯萃取物用D101型大孔樹脂除雜，先用20%乙醇洗脫9個(gè)柱體積，再用65%乙醇洗脫 10個(gè)柱體積，收集65%洗脫液，減壓濃縮得65%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中65%乙醇洗 脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為65:1 (9個(gè)柱體積）、35:1 (10個(gè)柱體積）、15:1 (8 個(gè)柱體積)和7:1(8個(gè)柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個(gè)組分；（d)步驟(c)中組分4 用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為12:1(6個(gè)柱體積）、7:1(7個(gè)柱體積)和1:1(6個(gè)柱 體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的 反相硅膠分離，用體積百分濃度為58 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集11~15個(gè)柱體積洗脫 液，洗脫液減壓濃縮得到化合物（I) (HPLC歸一化純度大于98% )。
[0021] 結(jié)構(gòu)確證:冊431-]\^顯示[]\?^]+為111/2 489.1916，結(jié)合核磁特征可得分子式為 C27H3Q〇7，不飽和度為 13。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)δΗ(ρρπι，DMS〇-d6，500MHz): H-4 (6 · 69，s)，H-6 (3.21，2H，m)，H-8(2.64，m)，H-9(2.19，d，J = 14.5)，H-9(2.51，d，J = 14.5)，H-ll(6.32，s)， H-17(0.76，d，J = 7.2)，H-18(4.86，s)，H-18(5.02，s)，H-3'（5.89，m)，H-4'（1.72，dq，J = 6·0，1·2)，Η-5'（1.71，s)，2-〇Me(3.81，s)，3-〇Me(3.87，s)，14-〇Me(3.81，s)，12，13-〇CH2〇 (5.83,8)，12，13-〇012〇(5.79,8) ;核磁共振碳譜數(shù)據(jù)3。(？?111，〇15〇-(16，1251抱）：142.3((：，1-C)，139.5(C，2-C)，151.6(C，3-C)，112.4(CH，4-C)，131.7(C，5-C)，42.9(CH 2,6-C)，151.6 (C，7-C)，39.6(CH，8-C)，33.1(CH2,9-C)，133.2(C，10-C)，105.3(CH，n-C)，147.5(C，12-C)，133.8(C，13-C)，151.7(C，14-C)，120.1(C，15-C)，123.9(C，16-C)，15.6(CH 3，17-C)， 108.7(CH2，18-C)，165.3(C，1'-C)，127.1(C，2'-C)，136.8(CH，3'-C)，15.1(CH3,4'-C)，20.2 (CH 3,5'-C)，59.2(CH3,2-0Me)，55.8(CH3,3-0Me)，60.3(CH 3，14-0Me)，100.4(CH2，12，13-0CH20)。紅外光譜表明該化合物含有羰基（1737cnf 1)和苯環(huán)（1642和1494CHT1)基團(tuán)。4和13C-NMR譜顯示一個(gè)雙峰甲基信號(hào)WH0.76(3H，d，J = 7.2Hz，Me-17)]，三個(gè)甲氧基[δΗ3.81(3Η， 8,2-<1^)，3.87(3!1，8,3-(1^)和3.81(3!1，8，14-(1^)]，兩個(gè)芐基亞甲基[3!13.21(2!1，111，!1- 6)，2.19(1!1，(1(1，了=14.2,7.5抱，!1-9)和2.51(1!1，(1(1，了 = 14.2,2.6抱，!1-9)]，一個(gè)環(huán)外亞甲 基信號(hào)[5財(cái).86(1!1，8，!1-18)和5.02(1!1，8，!1-18)]，一個(gè)亞甲二氧基[5!15.83(1!1，8，12，13-0CH 20)和5.79(1!1，8，12，13-00120)]，兩個(gè)芳香單質(zhì)子信號(hào)[5冊.69(1!1，8，!1-4)和6.32(1!1， s，H-ll)]，以及一個(gè)當(dāng)歸酰基[δΗ5·89(1Η，πι，Η-3'），1.72(3H，dq，J = 6.0，1.2Hz，H-4'）和 1.71(3H，s，H-5'）；δ(：165·3((：-Γ )，127· l(C-2'），136.8(C-3'），15· 1(04'）和20·2(C-5 ' ） ] jMBC 譜中三個(gè)甲氧基信號(hào) （δΗ3.81 、3.87和 3.81) 與 C-2、C-3 和C-14的交叉峰， 以及亞 甲二氧基信號(hào)（δΗ5.83和5.79)與C-12和C-13的相關(guān)性證實(shí)了這些取代基在聯(lián)苯系統(tǒng)的位 置。通過 HMBC 譜中 Η2-6 與 C-4、C-5 和 C-16，Η2-9 與 C-10、C-11 和 C-15，Η3-17 與 C-7、C-8 和 C-9， Η2-18與C-6和C-8的相關(guān)性，以及從1Η」Η COSY譜中觀察到的Η3-17/Η-8/Η2-9序列可知該化 合物含有環(huán)辛二烯環(huán)。環(huán)外亞甲基信號(hào)（SH4.86和5.02)，以及碳信號(hào)[3(：108.7((：-18)和 151.6 (C-7)]表明C-7和C-18之間存在雙鍵。通過譜圖和核磁數(shù)據(jù)分析，可知當(dāng)歸?；荒?與C-1位相連。R0ESY譜中，Η-ll與Η_9α(δΗ2.19)和Me-17的相關(guān)性表明Me-17為α構(gòu)型。綜合 氫譜、碳譜、HMBC譜和R0ESY譜，以及文獻(xiàn)關(guān)于相關(guān)類型核磁數(shù)據(jù)，可基本確定該化合物如下 所示，立體構(gòu)型進(jìn)一步通過Ε⑶試驗(yàn)確定，理論值與實(shí)驗(yàn)值基本一致。
[0022]該化合物化學(xué)式及碳原子編號(hào)如下：
[0024] 實(shí)施例2:藥理作用
[0025]本實(shí)施例使用不可預(yù)知慢性應(yīng)激制備抑郁大鼠模型，觀察藥物提高血清E2、IL_2、 IL-6水平及降低血清FSH、LH水平等方面的抗圍絕經(jīng)期抑郁癥睡眠障礙的作用。
[0026] 1、材料與方法
[0027] 1 · 1 動(dòng)物
[0028]動(dòng)物清潔級(jí)13~15月齡雌性SD大鼠，體重300~500g，由北京斯貝特動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心 提供。
[0029] 1.2試劑與樣品
[0030] 尚二尖杉酯喊購自中國藥品生物制品檢定所?；衔铮↖)自制，制備方法見實(shí)施例 1。大鼠 IL-2酶聯(lián)免疫試劑盒(武漢華美）；大鼠 IL-6酶聯(lián)免疫試劑盒(武漢華美）；大鼠 IL-Ιβ 酶聯(lián)免疫試劑盒(武漢華美）。
[0031] 1.3 儀器
[0032] 奧利巴斯熒光顯微鏡;KH30R臺(tái)式高速冷凍離心機(jī);美國Forma公司-80 °C超低溫冰 箱;美國thermo酶標(biāo)儀。
[0033] 1.4大鼠分組及模型制備
[0034] 大鼠隨機(jī)分為5組，每組12只，分別為正常對照組、模型對照組、高三尖杉酯堿組 (80mg · kg-i)、化合物（I)組(80mg · kg-i)、高三尖杉酯堿與化合物（I)組合物組【40mg · kg一1 高三尖杉酯堿+40mg · kg"1化合物（I)】。每組大鼠陰道涂片連續(xù)5d:抽取30yL生理鹽水，重復(fù) 洗大鼠陰道口，然后吸出約20yL液體，放到裝有染色劑的EP管中，彈勻，室溫放置15min后在 顯微鏡下觀察，確認(rèn)動(dòng)物是否處于動(dòng)情間期，五天連續(xù)處于動(dòng)情間期的動(dòng)物已進(jìn)入老（更） 年期。采用不同方法進(jìn)行18d不可預(yù)知慢性應(yīng)激建立抑郁模型：行為限制2h、電擊足底(36V 交流電，每隔lmin刺激1次，每次刺激1 Os，共30次）、冰水游泳（4°C，5min)、熱應(yīng)激(45 °C， 5min)、搖晃（1次/秒，15min)、鼠籠傾斜45度24h、夾尾（lmin)、禁水(24h)、禁食(48h)、明暗 顛倒、潮濕墊料l〇h、空瓶放置lh，連續(xù)18d，接受慢性應(yīng)激的大鼠單籠飼養(yǎng)。慢性應(yīng)激后72h 剝奪睡眠測試實(shí)驗(yàn)后開始給藥，連續(xù)21d。正常對照組與模型對照組小鼠灌胃給予純化水； 其余組按照上述劑量灌胃給藥。在末次治療24h后，頸椎脫白法處死大鼠，迅速斷頭取血5~ 10mL，離心機(jī)離心血清。
[0035] 1.5放免法測定大鼠血清中E2、LH、FSH含量
[0036]末次給藥24h后，腹主動(dòng)脈采血8h內(nèi)分離血清，放免法測定E2(雌二醇）、LH(促黃體 生成激素）、FSH(促卵泡生成激素)含量，按各藥盒說明書進(jìn)行操作。
[0037] 1.6 ELISA檢測血清中IL-10、IL-2、IL_6含量
[0038]加樣：加一定稀釋的待檢樣品O.lmL于已包被之反應(yīng)孔中，置37°C孵育lh。然后洗 滌（同時(shí)做空白孔，陰性對照孔及陽性對照孔）；加酶標(biāo)抗體:于各反應(yīng)孔中，加入新鮮稀釋 的酶標(biāo)抗體(經(jīng)滴定后的稀釋度)0.1mL，37°C孵育0.5~lh，洗滌;加底物液顯色:于各反應(yīng) 孔中加入臨時(shí)配制的TMB底物溶液0 . lmL，37 °C 10~30min;終止反應(yīng)：于各反應(yīng)孔中加入 2mol/L硫酸0.05mL;結(jié)果判定:在酶免疫上，于450nm測定吸光度值。
[0039] 1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
[0040]采用SPSS19.0軟件包進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)用均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差(X土s)表示，正態(tài)分布資料 使用單因素方差分析，偏態(tài)分布使用秩和檢驗(yàn)。
[0041 ] 2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0042] 2.1對圍絕經(jīng)期抑郁癥睡眠障礙模型大鼠血清性激素含量的影響
[0043]與正常對照組比較，模型對照組大鼠 E2、FSH含量下降、LH升高（P < 0.01);與模型 對照組比較，高三尖杉酯堿與化合物（I)組合物組大鼠 E2、FSH含量明顯升高(P<0.01)，LH 明顯降低(P<〇.01);與模型對照組比較，高三尖杉酯堿組、化合物（I)組大鼠 E2、FSH含量升 高(P<0.05)，LH 降低(Ρ<0·05)。
[0044] 試驗(yàn)結(jié)果見表1。
[0045] 2.2對圍絕經(jīng)期抑郁癥睡眠障礙模型大鼠 IL-lf3、IL-2、IL-6含量的影響
[0046] 與正常對照組比，模型對照組大鼠 IL-2、IL-6、IL-li3顯著降低(P<0.01)。與模型 對照組比，高三尖杉酯堿與化合物（I)組合物組大鼠 IL-2、IL-6、IL-Ιβ顯著提高(P<0.01); 與模型對照組比，高三尖杉酯堿組、化合物（I)組大鼠 IL-2、IL-6、IL-Ιβ提高(P<0.05)。 [0047] 試驗(yàn)結(jié)果見表2。
[0048]表1對圍絕經(jīng)期抑郁癥睡眠障礙模型大鼠血清性激素含量的影響
[0050] 表2對圍絕經(jīng)期抑郁癥睡眠障礙模型大鼠 IL-lf3、IL-2、IL-6含量的影響
[0052] 圍絕經(jīng)期抑郁癥睡眠障礙多數(shù)學(xué)者把它歸因于卵巢功能衰退，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表 明，雌激素除了與生殖功能相關(guān)外，還具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，可調(diào)節(jié)雌性動(dòng)物晝夜節(jié)律， 影響松果體產(chǎn)生褪黑素，促進(jìn)晝夜節(jié)律的同步發(fā)生，當(dāng)雌激素水平下降時(shí)，晝夜節(jié)律發(fā)生變 化，很可能出現(xiàn)失眠和睡眠中斷。此外雌激素可通過影響體溫調(diào)節(jié)中樞來影響睡眠，體溫以 最大速率下降時(shí)最可能入睡，而且入睡時(shí)間越接近體溫下降速率時(shí)，在睡眠的最初1小時(shí)里 覺醒越少，故圍絕經(jīng)期雌激素水平的下降可能改變了體溫調(diào)節(jié)過程，從而引起相當(dāng)比例的 睡眠障礙。另外雌激素對大腦皮層有抑制作用，雌激素缺乏時(shí)，大腦的抑制過程減弱，興奮 過程相對過高，兩者的平衡狀態(tài)遭到破壞，便表現(xiàn)為失眠。由于體內(nèi)雌激素水平過度下降， 免疫活性細(xì)胞不能獲得生理劑量的雌激素刺激，雌激素受體隨之下降。繼而，免疫活性細(xì)胞 不能有效產(chǎn)生足夠量的IL-li3、IL-2、IL-6及β-內(nèi)啡肽等免疫介質(zhì)，與去甲腎上腺素的比例 失調(diào)，最終導(dǎo)致更年期綜合征臨床證候群。
[0053] 上述結(jié)果表明，高三尖杉酯堿、化合物（I)單獨(dú)作用時(shí)，對圍經(jīng)期睡眠障礙具有調(diào) 理；高三尖杉酯堿和化合物（I)聯(lián)合作用時(shí)，對圍經(jīng)期睡眠障礙的調(diào)理作用進(jìn)一步提高，可 以開發(fā)成調(diào)理圍經(jīng)期睡眠障礙的藥物。
[0054]上述實(shí)施例的作用在于說明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明的保護(hù) 范圍。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換， 而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物α)，2. -種高三尖杉酯堿的藥物組合物，其特征在于:包括高三尖杉酯堿、如權(quán)利要求1所 述的化合物(I)和藥學(xué)上可以接受的載體，制備成需要的劑型。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的高三尖杉酯堿的藥物組合物，其特征在于:藥學(xué)上可以接受的 載體包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附 載體或潤滑劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的高三尖杉酯堿的藥物組合物，其特征在于：所述劑型包括片 劑、膠囊劑、□服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注 射劑、栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。5. 權(quán)利要求1所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于，包含以下操作步驟：（a)將通 關(guān)藤粉碎，用65~75%乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙 酯和水飽和的正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b) 步驟(a)中正丁醇取物用大孔樹脂除雜，先用20%乙醇洗脫9個(gè)柱體積，再用65%乙醇洗脫 10個(gè)柱體積，收集65%洗脫液，減壓濃縮得65%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中65%乙醇洗 脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為65:1、35:1、15:1和7:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗 脫得到4個(gè)組分；（d)步驟(c)中組分4用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為12:1、7:1和 1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反 相硅膠分離，用體積百分濃度為58 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集11~15個(gè)柱體積洗脫液， 洗脫液減壓濃縮得到化合物(I)。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:步驟(a)用70%乙醇熱回 流提取，合并提取液。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:所述大孔樹脂為D101型 大孔吸附樹脂。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:步驟(a)中用二氯甲烷代 替乙酸乙酯進(jìn)行萃取，得到二氯甲烷萃取物。9. 權(quán)利要求1所述的化合物（I)在制備調(diào)理圍經(jīng)期睡眠障礙的藥物中的應(yīng)用。10. 權(quán)利要求2~4任一所述的藥物組合物在制備調(diào)理圍經(jīng)期睡眠障礙的藥物中的應(yīng)
【文檔編號(hào)】A61K31/55GK105949170SQ201610335174
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月19日
【發(fā)明人】黃芳
【申請人】黃芳