一種制備1，8-萘啶及衍生物的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種制備1,8?萘啶及衍生物的方法，在酸中加入氧化劑和式Ⅰ化合物或其鹽得到反應(yīng)液。攪拌和加熱反應(yīng)液，均勻滴加式Ⅱ化合物進行反應(yīng)，冷卻至室溫，用堿性溶液中和，用溶劑萃取水相得到有機相。減壓濃縮有機相除去溶劑，得到式III化合物。本發(fā)明的方法克服了Skraup法合成1,8?萘啶及衍生物收率低和成本高的缺點。
【專利說明】
一種制備1，8-萘啶及衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種制備1，8_萘啶及衍生物的方法，涉及萘啶類衍生物的合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 1，8_萘啶及衍生物具有良好的生物活性，到目前為止，1，8_萘啶類化合物在生物、 制藥、熒光探針等方面吸引了眾多科學(xué)家，尤其是在與DNA作用、治療艾滋病以及作為核酸 的熒光標(biāo)記器等方面具有誘人的發(fā)展前景。
[0003] 1，8-萘啶及衍生物的合成方法有多種，主要有改進的Skraup、Combes、 Friedlander等合成方法，以及與EMME的反應(yīng)。Skraup法廣泛應(yīng)用于萘啶類化合物的合成， 使用濃硫酸、間硝基苯磺酸鈉、水和硫酸亞鐵、硼酸體系，該方法對于合成1，8_萘啶的收率 很低，只有20-30% ; Combes法需要兩步反應(yīng)，步驟長;而Friedlander法原料不易得，生產(chǎn)成 本高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明進行研究和改進，提供一種制備1，8_萘啶及衍 生物的方法，提高了收率并降低生產(chǎn)成本。
[0005] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下，一種1，8_萘啶及衍生物的制備方法包 括如下步驟：
[0006] (1)在酸中加入氧化劑和式I化合物或其鹽得到反應(yīng)液；
[0007] (2)攪拌并加熱步驟（1)中的反應(yīng)液，均勻滴加式Π 化合物進行反應(yīng)，冷卻至室溫， 用堿性溶液中和，用溶劑萃取水相得到有機相；
[0008] (3)將步驟(2)中得到的有機相減壓濃縮除去溶劑，得到式m化合物。
[0009] 本發(fā)明所述的2-氯-1，8_萘啶及衍生物的合成路線如下式所示：
[0011] 其中，Ri 代表 H、0H、NH2 或 CH3;R2 代表 H、0H、NH2 或 CH3;R3 代表 H、0H、NH2 或 CH3;R4 代表 Η 或&_(：3烷基。
[0012] 進一步的，在所述步驟(3)中，將得到的有機相減壓濃縮除去溶劑后，殘留物升華 得到1，8-萘啶及衍生物。
[0013] 進一步的，在所述步驟(3)中，將得到的有機相減壓濃縮除去溶劑后，將殘留物減 壓蒸餾得到1，8-萘啶及衍生物得到1，8-萘啶及衍生物。
[0014] 進一步的，在所述步驟(3)中，將得到的有機相減壓濃縮除去溶劑后，用石油醚加 熱溶解殘留物，活性炭脫色后，冷卻結(jié)晶得到1，8_萘啶及衍生物。
[0015] 優(yōu)選的，在所述步驟（1)中，酸為鹽酸、硫酸或乙酸中的一種或者兩種以上的混合 液，酸與式I化合物的摩爾比為1 -20:1。
[0016] 優(yōu)選的，在所述步驟(2)中，溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)、二氯甲烷、 甲苯中的一種或兩種以上的混合物。
[0017] 優(yōu)選的，所述氧化劑為砷酸、碘或間硝基苯磺酸鈉中的一種或者兩種以上的混合 物，氧化劑與式I化合物的摩爾比為0.1 -4:1。
[0018] 優(yōu)選的，滴加的式Π 化合物與式I化合物的摩爾比為1.1-10:1，滴加時反應(yīng)液的溫 度為50-120°C，滴加所消耗的時間為2-1 Oh。
[0019]優(yōu)選的，所述堿性溶液為氫氧化鈉水溶液、氨水、碳酸鈉水溶液、碳酸鉀水溶液其 中的一種或者兩種以上的混合液，中和后的pH值為8-10。
[0020] 本發(fā)明的要點在于:通過選擇更加穩(wěn)定的縮醛取代醛，提供一個1，8_萘啶及衍生 物的Doebner-Mi 1 ler合成方法。
[0021] 本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明的方法合成1，8_萘啶及衍生物的收率穩(wěn)定在62%-85%，是Skraup法的2-4倍，降低了生產(chǎn)成本。
【附圖說明】
[0022] 圖1為式I化合物的結(jié)構(gòu)式；
[0023]圖2為式Π 化合物的結(jié)構(gòu)式；
[0024]圖3為式m化合物的結(jié)構(gòu)式；
【具體實施方式】
[0025]以下結(jié)合附圖對本發(fā)明的原理和特征進行描述，所舉實例只用于解釋本發(fā)明，并 非用于限定本發(fā)明的范圍。
[0026] 實施例一 [0027] 1，8-萘啶的合成
[0028] 向裝有溫度計、回流冷凝管、恒壓滴液漏斗和機械攪拌器的1L四口燒瓶中，加入 1.581^(191]1〇1)36%鹽酸，948(11]1〇1)2-氨基吡啶，50.88(0.21]1〇1)碘，6(^(11]1〇1)乙酸。開啟攪 拌和加熱，保持反應(yīng)瓶內(nèi)溫度95-100 °C，在2h內(nèi)均勻滴加156.5g(1.2mo 1)丙烯醛縮二乙醇， 滴加完后繼續(xù)反應(yīng)3h。冷卻至室溫，小心用40 %氫氧化鈉水溶液中和至pH= 8，用乙酸乙酯 反復(fù)萃取水相，減壓濃縮除去溶劑，殘留物減壓蒸餾得到白色結(jié)晶的1，8_萘啶。熔點：99- iorc〇
[0029] 實施例二
[0030] 2-甲基-1，8-萘啶的合成
[0031]向裝有溫度計、回流冷凝管、恒壓滴液漏斗和機械攪拌器的500mL四口燒瓶中，加 入250mL(3mol)36% 鹽酸，54g(0.5mol)2-氨基-6-甲基吡啶，12.78(0.05111〇1)碘，308 (0.5mol)乙酸。開啟攪拌和加熱，保持反應(yīng)瓶內(nèi)溫度95-100°C，在3h內(nèi)均勻滴加96.3g (0.55mol)丙烯醛縮二乙醇，滴加完后繼續(xù)反應(yīng)5h。冷卻至室溫，小心用40%氫氧化鈉水溶 液中和至pH = 8,用乙酸乙酯萃取水相，減壓濃縮除去溶劑，殘留物減壓蒸餾得到白色結(jié)晶 的2-甲基-1，8-萘啶。熔點:97-98°C。
[0032] 實施例三
[0033] 4-甲基-1，8-萘啶的合成
[0034]向裝有溫度計、回流冷凝管、恒壓滴液漏斗和機械攪拌器的500mL四口燒瓶中，加 入250mL(3mol)36% 鹽酸，54g(0.5mol)2-氨基-4-甲基吡啶，25.4g(0. lmol)碘，30g (0.5mol)乙酸。開啟攪拌和加熱，保持反應(yīng)瓶內(nèi)溫度95-100°C，在3h內(nèi)均勻滴加88.3g (0.6mol)丙烯醛縮二乙醇，滴加完后繼續(xù)反應(yīng)5h時。冷卻至室溫，小心用40%氫氧化鈉水溶 液中和至pH = 8,用乙酸乙酯萃取水相，減壓濃縮除去溶劑，殘留物升華得到白色結(jié)晶的4-甲基-1,8-萘啶。熔點：204-205°C。
[0035] 實施例四
[0036] 2，4-二甲基-1，8-萘啶的合成
[0037]向裝有溫度計、回流冷凝管、恒壓滴液漏斗和機械攪拌器的500mL四口燒瓶中，加 入 20.8111以0.25111〇1)36%鹽酸，548(0.5111〇1)2-氨基-4,6-二甲基吡啶，5088(2111〇1)碘，15 8 (0.25mol)乙酸。開啟攪拌和加熱，保持反應(yīng)瓶內(nèi)溫度95-100°C，在3h內(nèi)均勻滴加735.8g (5mo 1)丙烯醛縮二乙醇，滴加完后繼續(xù)反應(yīng)5h。冷卻至室溫，小心用40 %氫氧化鈉水溶液中 和至pH=8,用乙酸乙酯萃取水相，減壓濃縮除去溶劑，殘留物用石油醚加熱溶解，活性炭脫 色，冷卻結(jié)晶得到2，4-二甲基-1，8-萘啶，類白色絮狀固體。熔點:84-87°C。
[0038]以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和 原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種制備1，8-萘啶及衍生物的方法，其特征在于:通過將式Π 化合物滴加到式I化合 物或其鹽、氧化劑和酸的反應(yīng)液中制備式m化合物，其合成路線為：其中，Ri 代表 H、OH、NH2 或 CH3;R2 代表 H、OH、NH2 或 CH3;R3 代表 H、OH、NH2 或 CH3;R4 代表 11或&_ C3烷基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，8-萘啶及衍生物的方法:所述制備方法包括如下步驟： (1) 在酸中加入氧化劑和式I化合物或其鹽得到反應(yīng)液； (2) 攪拌并加熱步驟（1)中的反應(yīng)液，均勻滴加式Π 化合物進行反應(yīng)，冷卻至室溫，用堿 性溶液中和，用溶劑萃取水相得到有機相； (3) 將步驟(2)中得到的有機相減壓濃縮除去溶劑，得到式m化合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備1，8_萘啶及衍生物的方法，其特征在于:在所述步驟(3) 中，將得到的有機相減壓濃縮除去溶劑后，殘留物升華得到1，8_萘啶及衍生物。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備1，8_萘啶及衍生物的方法，其特征在于:在所述步驟(3) 中，將得到的有機相減壓濃縮除去溶劑后，將殘留物減壓蒸餾得到1，8_萘啶及衍生物。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備1，8_萘啶及衍生物的方法，其特征在于:在所述步驟(3) 中，將得到的有機相減壓濃縮除去溶劑后，用石油醚加熱溶解殘留物，活性炭脫色后，冷卻 結(jié)晶得到1，8_萘啶及衍生物。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備1，8_萘啶及衍生物的方法，其特征在于:在所述步驟（1) 中，酸為鹽酸、硫酸或乙酸中的一種或者兩種以上的混合液，酸與式I化合物的摩爾比為1-20： 1〇7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備1，8_萘啶及衍生物的方法，其特征在于:在所述步驟(2) 中，溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)、二氯甲烷、甲苯中的一種或兩種以上的混合 物。8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備1，8_萘啶及衍生物的方法，其特征在于:所述氧化劑 為砷酸、碘或間硝基苯磺酸鈉中的一種或者兩種以上的混合物，氧化劑與式I化合物的摩爾 比為0 · 1_4:1。9. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備1，8_萘啶及衍生物的方法，其特征在于:滴加的式Π 化合物與式I化合物的摩爾比為1.1-10:1，滴加時反應(yīng)液的溫度為50-120°C，滴加所消耗的 時間為2-1 Oh。10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備1，8-萘啶及衍生物的方法，其特征在于:所述堿性溶液 為氫氧化鈉水溶液、氨水、碳酸鈉水溶液、碳酸鉀水溶液中的一種或者兩種以上的混合液， 中和后的pH值為8-10。
【文檔編號】C07D471/04GK105949190SQ201610524086
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年7月4日
【發(fā)明人】陳錦春, 馬紹輝, 盛健彰, 崔寧寧
【申請人】煙臺凱博醫(yī)藥科技有限公司