6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種6?次甲基?17a?羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，采用分次加入對(duì)甲苯磺酸的方法，控制反應(yīng)速度和副產(chǎn)物生成，提高產(chǎn)品收得率和純度；精制過(guò)程中采用二氯甲烷溶清物料后加水分層洗滌及濃縮后用甲醇分次除去二氯甲烷的方法，相對(duì)于采用活性碳、鋅粉和冰醋酸脫色精制方法除去產(chǎn)品中個(gè)別雜質(zhì)及溶液色澤偏深問題，不但提高了產(chǎn)品的質(zhì)量和收率同時(shí)還節(jié)約了生產(chǎn)成本，縮短了工藝時(shí)間。
【專利說(shuō)明】
6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及17a-羥基黃體酮醋酸酯衍生物的合成，具體涉及一種6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯，又名醋酸甲地孕酮，化學(xué)式C24H32O4,分子量為384.51，為白色或微黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)嗅無(wú)味，熔點(diǎn)214-216Γ，溶于丙酮，微溶于乙醇、乙醚，不溶于水。為合成安宮黃體酮的中間體常用作生化試劑，生化實(shí)驗(yàn)研究，醋酸甲地孕酮為半合成孕激素衍生物，對(duì)激素依賴性腫瘤有一定抑制作用。其作用機(jī)理與甲孕酮相同，可能是通過(guò)對(duì)垂體促性腺激素分泌的影響，控制卵巢濾泡的發(fā)育及生長(zhǎng)，從而減少雌激素的產(chǎn)生。作用于雌激素受體，阻止其合成和重新利用，干擾其與雌激素的結(jié)合，抑制瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。此外，還可拮抗糖皮質(zhì)激素受體，干擾類固醇激素受體與細(xì)胞生長(zhǎng)分化相關(guān)的調(diào)節(jié)蛋白間的相互作用。
[0003]目前，針對(duì)6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，收得率較低，產(chǎn)品純度也不夠尚O

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]為達(dá)到以上目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是:一種高收得率、高純度的6-次甲基-17a_羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，包括以下步驟:
[0005]SI，將四氫呋喃與17a-羥基黃體酮醋酸酯混合后加入原甲酸三乙酯和無(wú)水乙醇，在惰性保護(hù)氣氛下混合均勻；
[0006]S2，升溫到30?40°C，加入對(duì)甲苯磺酸，繼續(xù)升溫至35?45°C，待反應(yīng)液澄清后，開始計(jì)算反應(yīng)時(shí)間，保溫反應(yīng)I小時(shí)；
[0007]S3，再次加入對(duì)甲苯磺酸，繼續(xù)反應(yīng)，取樣做TLC檢測(cè)，直至反應(yīng)完全；
[0008]S4，降溫至30?40°C，分別加入N-甲基苯胺和甲醛，升溫至35?45°C，保溫2小時(shí)；
[0009]35，降溫至10?20°(:，加入鹽酸，在20?30°(:下保溫反應(yīng)1.5?2小時(shí)；
[0010]S6，加水降溫至O?5°C析出晶體，離心，得到6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品O
[0011]在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，優(yōu)選的，所述步驟S6中離心過(guò)程包括，先將物料離心、甩干，用45?55 0C的水沖洗，再甩干，用45?55 °C的水將物料打漿，再離心，用45?55 °C的水沖洗，再甩干，得6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品。
[0012]在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，優(yōu)選的，所述步驟SI中每一摩爾份數(shù)的17a-輕基黃體酮醋酸酯，對(duì)應(yīng)加入0.83摩爾份數(shù)的原甲酸三乙酯和0.6摩爾份數(shù)的無(wú)水乙醇。
[0013]在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，每一摩爾份數(shù)的17a-羥基黃體酮醋酸酯，所述步驟S2中對(duì)應(yīng)加入0.2摩爾份數(shù)的對(duì)甲苯磺酸，所述步驟S3中對(duì)應(yīng)加入0.1摩爾份數(shù)的對(duì)甲苯磺酸。[OOM]在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，優(yōu)選的，所述步驟S4中每一摩爾份數(shù)的17a-輕基黃體酮醋酸酯，對(duì)應(yīng)加入0.35摩爾份數(shù)的N-甲基苯胺和0.33摩爾份數(shù)的甲醛。
[0015]在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，優(yōu)選的，還包括步驟S7，將步驟S6所得6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品在二氯甲烷中溶清，加水?dāng)嚢韬箪o置分層，取下層溶液濃縮至干。進(jìn)一步優(yōu)選的，還包括步驟S8，將步驟S7得到的物料加入甲醇減壓濃縮至干，再加入甲醇減壓濃縮至干，然后再加入甲醇，在62?64°C下回流30?40分鐘，降溫至5?10°C，離心、用干，甲醇沖洗甩干，再用甲醇將物料打漿，再離心，再用甲醇沖洗，甩干得到精制6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯。
[0016]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于:
[0017](I)本發(fā)明的6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，采用分次加入對(duì)甲苯磺酸的方法，控制反應(yīng)速度和副產(chǎn)物生成，提高產(chǎn)品收得率和純度；
[0018](2)精制過(guò)程中采用二氯甲烷溶清物料后加水分層洗滌及濃縮后用甲醇分次除去二氯甲烷的方法，相對(duì)于采用活性碳、鋅粉和冰醋酸脫色精制方法除去產(chǎn)品中個(gè)別雜質(zhì)及溶液色澤偏深問題，不但提高了產(chǎn)品的質(zhì)量和收率同時(shí)還節(jié)約了生產(chǎn)成本，縮短了工藝時(shí)間。
【附圖說(shuō)明】
[0019]圖1為本發(fā)明的6-次甲基-17a-輕基黃體酮醋酸酯的制備工藝的流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0020]參見圖1所示，本發(fā)明的6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，包括以下步驟:
[0021]首先，分次加入加入對(duì)甲苯磺酸，進(jìn)行反應(yīng)。
[0022]SI，將四氫呋喃與17a-羥基黃體酮醋酸酯混合后加入原甲酸三乙酯和無(wú)水乙醇，在惰性保護(hù)氣氛下混合均勻；
[0023]S2，升溫到30?40°C，加入對(duì)甲苯磺酸，繼續(xù)升溫至35?45°C，待反應(yīng)液澄清后，開始計(jì)算反應(yīng)時(shí)間，保溫反應(yīng)I小時(shí)；
[0024]S3，再次加入對(duì)甲苯磺酸，繼續(xù)反應(yīng)，取樣做TLC檢測(cè)，直至反應(yīng)完全；
[0025]其次，投入N-甲基苯胺、甲醛和鹽酸，進(jìn)行反應(yīng)。
[0026]S4，降溫至30?40°C，分別加入N-甲基苯胺和甲醛，升溫至35?45°C，保溫2小時(shí)；
[0027]35，降溫至10?20°(:，加入鹽酸，在20?30°(:下保溫反應(yīng)1.5?2小時(shí)；
[0028]然后，水析、離心得到粗品。
[0029]S6，加水降溫至O?5°C析出晶體，離心，得到6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品O
[0030]最后，通過(guò)加水分層洗滌及濃縮后用甲醇分次除去二氯甲烷，得到精制6-次甲基-17a_羥基黃體酮醋酸酯。
[0031]S7，將步驟S6所得6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品在二氯甲烷中溶清，加水?dāng)嚢韬箪o置分層，取下層溶液濃縮至干。
[0032]S8，將步驟S7得到的物料加入甲醇減壓濃縮至干，再加入甲醇減壓濃縮至干，然后再加入甲醇，在62?64 °C下回流30?40分鐘，降溫至5?I (TC，離心、甩干，甲醇沖洗甩干，再用甲醇將物料打漿，再離心，再用甲醇沖洗，用干得到精制6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯。
[0033]以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。
[0034]實(shí)施例1
[0035]SI，將7.2摩爾的四氫呋喃抽入反應(yīng)罐中，投入I摩爾的17a-羥基黃體酮醋酸酯，啟動(dòng)攪拌10分鐘，將0.83摩爾的原甲酸三乙酯和0.6摩爾的無(wú)水乙醇分別抽入反應(yīng)罐中，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)；
[0036]S2，攪拌，水浴升溫，溫度到35°C時(shí)，第一次加入0.2摩爾的對(duì)甲苯磺酸，繼續(xù)升溫至40°C，液體澄清后，開始計(jì)算反應(yīng)時(shí)間，保溫反應(yīng)I小時(shí)；
[0037]S3，打開投料口第二次加入0.1摩爾的對(duì)甲苯磺酸，反應(yīng)I小時(shí)后，開始取樣TLC檢測(cè)，直至反應(yīng)完全；
[0038]S4，降溫至35°C，將0.35摩爾的N-甲基苯胺和0.33摩爾甲醛分別投入反應(yīng)罐中，升溫至40 C，保溫2小時(shí)；
[0039]S5，降溫至15 °C時(shí)，關(guān)氮?dú)忾y門，開始緩慢滴加鹽酸，30分鐘內(nèi)滴加完，在20?30 °C條件下保溫反應(yīng)1.8小時(shí)；
[0040]S6，將反應(yīng)完的物料抽入到水析罐中，打開冷凍鹽水閥門，降溫至3°C，攪拌I小時(shí)，靜置I小時(shí)以上，將水析反應(yīng)罐物料緩慢放入離心機(jī)里離心、甩干，用50°C的水沖洗30分鐘后，離心甩干，用50 0C的水將物料打漿，再離心，用50°C的水沖洗45分鐘，離心甩干45分鐘，得粗品;
[0041]S7，在脫色罐中用10倍于粗品體積的二氯甲烷溶清物料，加水?dāng)嚢?0分鐘，然后靜置10分鐘，下層溶液通過(guò)過(guò)濾器抽入精制罐，將脫色罐剩下的水加0.5倍體積的二氯甲烷再次溶清物料，攪拌10分鐘，然后靜置10分鐘，下層溶液通過(guò)過(guò)濾器抽入精制罐，將精制罐物料常壓濃縮至干，分別加入二次甲醇減壓濃縮至干，再加入I倍體積的甲醇，回流30分鐘，降溫至8°C，將物料緩慢放入離心機(jī)里離心、甩干。用0.5倍體積的甲醇沖洗甩干后，停離心。用
0.5倍體積的甲醇將物料打漿，再啟動(dòng)離心機(jī)，再用0.2倍體積的甲醇沖洗，甩干45分鐘得到精制6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯。
[0042]對(duì)所得產(chǎn)品進(jìn)行色譜分析檢測(cè)，所得精制6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯純度為彡99%。
[0043]計(jì)算所得精制6-次甲基-17a-輕基黃體酮醋酸酯，產(chǎn)品收得率為92%。
[0044]實(shí)施例2
[0045]SI，將7.2摩爾的四氫呋喃抽入反應(yīng)罐中，投入I摩爾的17a-羥基黃體酮醋酸酯，啟動(dòng)攪拌10分鐘，將0.83摩爾的原甲酸三乙酯和0.6摩爾的無(wú)水乙醇分別抽入反應(yīng)罐中，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)；
[0046]S2，攪拌，水浴升溫，溫度到30°C時(shí)，第一次加入0.2摩爾的對(duì)甲苯磺酸，繼續(xù)升溫至35°C，液體澄清后，開始計(jì)算反應(yīng)時(shí)間，保溫反應(yīng)I小時(shí)；
[0047]S3，打開投料口第二次加入0.1摩爾的對(duì)甲苯磺酸，反應(yīng)I小時(shí)后，開始取樣TLC檢測(cè)，直至反應(yīng)完全；
[0048]S4，降溫至30 °C，將0.35摩爾的N-甲基苯胺和0.33摩爾的甲醛分別投入反應(yīng)罐中，升溫至35 °C，保溫2小時(shí)；
[0049]S5，降溫至10°C時(shí)，關(guān)氮?dú)忾y門，開始緩慢滴加鹽酸，30分鐘內(nèi)滴加完，在20°C條件下保溫反應(yīng)1.5小時(shí)；
[0050]S6，將反應(yīng)完的物料抽入到水析罐中，打開冷凍鹽水閥門，降溫至(TC，攪拌I小時(shí)，靜置I小時(shí)以上，將水析反應(yīng)罐物料緩慢放入離心機(jī)里離心、甩干，用45°C的水沖洗30分鐘后，離心甩干，用45 0C的水將物料打漿，再離心，用45°C的水沖洗45分鐘，離心甩干45分鐘，得粗品;
[0051]S7，在脫色罐中用10倍于粗品體積的二氯甲烷溶清物料，加水?dāng)嚢?0分鐘，然后靜置10分鐘，下層溶液通過(guò)過(guò)濾器抽入精制罐，將脫色罐剩下的水加0.5倍體積的二氯甲烷再次溶清物料，攪拌10分鐘，然后靜置10分鐘，下層溶液通過(guò)過(guò)濾器抽入精制罐，將精制罐物料常壓濃縮至干，分別加入二次甲醇減壓濃縮至干，再加入I倍體積的甲醇，回流30分鐘，降溫至5°C，將物料緩慢放入離心機(jī)里離心、甩干。用0.5倍體積的甲醇沖洗甩干后，停離心。用
0.5倍體積的甲醇將物料打漿，再啟動(dòng)離心機(jī)，再用0.2倍體積的甲醇沖洗，甩干45分鐘得到精制6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯。
[0052]對(duì)所得產(chǎn)品進(jìn)行色譜分析檢測(cè)，所得精制6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯純度為彡99%。
[0053]計(jì)算所得精制6-次甲基-17a-輕基黃體酮醋酸酯，產(chǎn)品收得率為90%。
[0054]實(shí)施例3
[0055]SI，將7.2摩爾的四氫呋喃抽入反應(yīng)罐中，投入I摩爾的17a-羥基黃體酮醋酸酯，啟動(dòng)攪拌10分鐘，將0.83摩爾的原甲酸三乙酯和0.6摩爾的無(wú)水乙醇分別抽入反應(yīng)罐中，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)；
[0056]S2，攪拌，水浴升溫，溫度到40°C時(shí)，第一次加入0.2摩爾的對(duì)甲苯磺酸，繼續(xù)升溫至45°C，液體澄清后，開始計(jì)算反應(yīng)時(shí)間，保溫反應(yīng)I小時(shí)；
[0057]S3，打開投料口第二次加入0.1摩爾的對(duì)甲苯磺酸，反應(yīng)I小時(shí)后，開始取樣TLC檢測(cè)，直至反應(yīng)完全；
[0058]S4，降溫至40°C，將稱量好的N-甲基苯胺和甲醛分別投入反應(yīng)罐中，升溫至45°C，保溫2小時(shí)；
[0059]S5，降溫至20°C時(shí)，關(guān)氮?dú)忾y門，開始緩慢滴加鹽酸，30分鐘內(nèi)滴加完，在30°C條件下保溫反應(yīng)2小時(shí)；
[0060]S6，將反應(yīng)完的物料抽入到水析罐中，打開冷凍鹽水閥門，降溫至5°C，攪拌I小時(shí)，靜置I小時(shí)以上，將水析反應(yīng)罐物料緩慢放入離心機(jī)里離心、甩干，用55°C的水沖洗30分鐘后，離心甩干，用55 °C的水將物料打漿，再離心，用55°C的水沖洗45分鐘，離心甩干45分鐘，得粗品;
[0061]S7，在脫色罐中用10倍于粗品體積的二氯甲烷溶清物料，加水?dāng)嚢?0分鐘，然后靜置10分鐘，下層溶液通過(guò)過(guò)濾器抽入精制罐，將脫色罐剩下的水加0.5倍體積的二氯甲烷再次溶清物料，攪拌10分鐘，然后靜置10分鐘，下層溶液通過(guò)過(guò)濾器抽入精制罐，將精制罐物料常壓濃縮至干，分別加入二次甲醇減壓濃縮至干，再加入I倍體積的甲醇，回流30分鐘，降溫至10°C，將物料緩慢放入離心機(jī)里離心、甩干。用0.5倍體積的甲醇沖洗甩干后，停離心。用0.5倍體積的甲醇將物料打漿，再啟動(dòng)離心機(jī)，再用0.2倍體積的甲醇沖洗，甩干45分鐘得到精制6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯。
[0062]對(duì)所得產(chǎn)品進(jìn)行色譜分析檢測(cè)，所得精制6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯純度為彡99%。
[0063]計(jì)算所得精制6-次甲基-17a-輕基黃體酮醋酸酯，產(chǎn)品收得率為91%。
[0064]本發(fā)明不局限于上述實(shí)施方式，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也視為本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。本說(shuō)明書中未作詳細(xì)描述的內(nèi)容屬于本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員公知的現(xiàn)有技術(shù)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，其特征在于，包括以下步驟: SI，將四氫呋喃與17a-羥基黃體酮醋酸酯混合后加入原甲酸三乙酯和無(wú)水乙醇，在惰性保護(hù)氣氛下混合均勻； S2，升溫到30?40°C，加入對(duì)甲苯磺酸，繼續(xù)升溫至35?45°C，待反應(yīng)液澄清后，開始計(jì)算反應(yīng)時(shí)間，保溫反應(yīng)I小時(shí)； S3，再次加入對(duì)甲苯磺酸，繼續(xù)反應(yīng)，取樣做TLC檢測(cè)，直至反應(yīng)完全； S4，降溫至30?400C，分別加入N-甲基苯胺和甲醛，升溫至35?45°C，保溫2小時(shí)； S5，降溫至10?200C，加入鹽酸，在20?30°C下保溫反應(yīng)1.5?2小時(shí)； S6，加水降溫至O?5°C析出晶體，離心，得到6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品。2.如權(quán)利要求1所述的6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，其特征在于:所述步驟S6中離心過(guò)程包括，先將物料離心、甩干，用45?55 0C的水沖洗再甩干，用45?55°C的水將物料打漿，再離心，用45?55°C的水沖洗，再甩干，得6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品。3.如權(quán)利要求1所述的6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，其特征在于:所述步驟SI中每一摩爾份數(shù)的17a-羥基黃體酮醋酸酯，對(duì)應(yīng)加入0.83摩爾份數(shù)的原甲酸三乙酯和0.6摩爾份數(shù)的無(wú)水乙醇。4.如權(quán)利要求1所述的6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，其特征在于:每一摩爾份數(shù)的17a-羥基黃體酮醋酸酯，所述步驟S2中對(duì)應(yīng)加入0.2摩爾份數(shù)的對(duì)甲苯磺酸，所述步驟S3中對(duì)應(yīng)加入0.1摩爾份數(shù)的對(duì)甲苯磺酸。5.如權(quán)利要求1所述的6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，其特征在于:所述步驟S4中每一摩爾份數(shù)的17a-羥基黃體酮醋酸酯，對(duì)應(yīng)加入0.35摩爾份數(shù)的N-甲基苯胺和0.33摩爾份數(shù)的甲醛。6.如權(quán)利要求1所述的6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，其特征在于:還包括步驟S7，將步驟S6所得6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品在二氯甲烷中溶清，加水?dāng)嚢韬箪o置分層，取下層溶液濃縮至干。7.如權(quán)利要求6所述的6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，其特征在于:還包括步驟S8，將步驟S7得到的物料加入甲醇減壓濃縮至干，再加入甲醇減壓濃縮至干，然后再加入甲醇，在62?64 °C下回流30?40分鐘，降溫至5?I (TC，離心、甩干，甲醇沖洗甩干，再用甲醇將物料打漿，再離心，再用甲醇沖洗，用干得到精制6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯。
【文檔編號(hào)】C07J7/00GK105949259SQ201610284563
【公開日】2016年9月21日
【申請(qǐng)日】2016年4月29日
【發(fā)明人】崔立新
【申請(qǐng)人】崔立新