二氫吲哚化合物的制造方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種式(6)所示的化合物的制造方法，其包括：將式(4)所示的化合物和式(5)所示的化合物混合，從而生成包含式(4)所示的化合物和式(5)所示的化合物的鹽的工序；和使所述鹽的保護(hù)基P1脫保護(hù)的工序。式中，P1表示保護(hù)基，P2表示保護(hù)基。
【專利說明】
二氫吲哚化合物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及二氫吲哚化合物的制造方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 作為(-)-1-(3-羥基丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙 基}氨基)丙基]_2，3_二氫-1Η-Π 引噪-7-甲酰胺(通用名：西洛多辛（Silodosin)，以下也稱為 "化合物（1)"。）的制造方法，已知的方法是，例如使式(A)所示的化合物與式(B)所示的化合 物反應(yīng)，從而得到式(C)所示的化合物(苯甲酸3-{7_氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟 乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氫-1H-剛哚-1-基}丙基酯），然后使芐基脫離，從 而制造式(D)所不的化合物(7-氰基_1_(3-羥基丙基)-5-[ (2R)_2_( {2-[2_(2，2,2-二氟乙 氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氫-1H-吲哚），然后使氰基水解而轉(zhuǎn)變?yōu)轷０坊?，?而制造化合物(1)(例如，參照專利文獻(xiàn)1)。
[0004] 順便說一下，作為化合物（1)的晶型，已知α型晶體、β型晶體和γ型晶體三種（例 如，參照專利文獻(xiàn)3)。特別是，在專利文獻(xiàn)3中公開了，α型晶體為白色，且α型晶體從吸濕性 和穩(wěn)定性方面而言作為口服用固體藥物用晶體是優(yōu)良的。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0006] 專利文獻(xiàn)
[0007] 專利文獻(xiàn)1:日本專利第5049013號公報 [0008] 專利文獻(xiàn)2:國際公開第2012/147019號 [0009] 專利文獻(xiàn)3:日本專利第4532274號公報

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 發(fā)明所要解決的問題
[0011] 在上述化合物（1)的制造方法中，有時會生成作為雜質(zhì)的化合物(E-1 )、化合物(E- 2)和化合物化_3)。
[0013]化合物(E-1)通過在使化合物(A)和化合物(B)反應(yīng)時，相對于1摩爾的化合物(A)， 2摩爾的化合物(B)發(fā)生反應(yīng)，接著進(jìn)行苯甲?；南磻?yīng)而生成?；衔?D)和化合物 (E-1)的化學(xué)性質(zhì)彼此類似，因此難以利用柱等的一般的純化方法進(jìn)行分離。另外，在使用 化合物(D)和化合物(E-1)的混合物進(jìn)行后續(xù)的工序時，化合物(E-1)轉(zhuǎn)變成化合物(E-2)。 另外，化合物(E-2)與化合物(1)的化學(xué)性質(zhì)也彼此類似，因此彼此的分離困難。
[0014]關(guān)于上述情況，在專利文獻(xiàn)1和2中公開了，通過使化合物(D)以草酸鹽或L-酒石酸 鹽的形式結(jié)晶化而除去化合物(E-1 )，從而得到更高純度的化合物(D)的方法。
[0015] 但是，對于專利文獻(xiàn)1和2中記載的方法而言，化合物（1)的獲得收率未必充分，而 且有時不能充分除去化合物(E-1)。例如對于使用草酸的方法而言，化合物(E-1)的含量為 0.9% (參照專利文獻(xiàn)1的實施例1 )，對于使用L-酒石酸的方法而言，化合物(E-1)的含量為 0.10%~0.16%，但是化合物(D)的獲得收率低(參照專利文獻(xiàn)2)。
[0016] 另外，化合物(D)的草酸鹽的晶體的吸濕性高，容易以結(jié)晶水的形式吸收大氣中的 水分等操作性方面存在問題。另一方面，有報告稱，L-酒石酸會阻礙磷和鈣的從腸道的吸 収。
[0017] 此外，在專利文獻(xiàn)2中，對于化合物(D)和各種酸的鹽嘗試結(jié)晶化，公開了在使用丙 二酸、琥珀酸、檸檬酸、富馬酸等多元羧酸;酒石酸二酯等酯類;L-賴氨酸等氨基酸;鹽酸、硫 酸等無機(jī)酸類時，不形成固體的鹽。
[0018] 另一方面，化合物(E-3)為通過使化合物（1)的二氫吲哚結(jié)構(gòu)氧化而生成的化合 物。在化合物(1)或其晶體的制造或純化過程中，可能通過各種氧化條件而生成。
[0019] 本發(fā)明人等對于化合物（1)的α型晶體的穩(wěn)定性進(jìn)行了詳細(xì)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)的問題 是，通過熱或光而引起二氫吲哚結(jié)構(gòu)的氧化，不僅生成大量的化合物(Ε-3)，而且通過破碎 等物理刺激而易于轉(zhuǎn)變成其它晶型。
[0020] 因此，鑒于上述情況，本發(fā)明的目的在于提供一種得到純度更高的化合物（1)及其 晶體的方法，以及純度更高的化合物(1)的晶體。
[0021] 用于解決問題的手段
[0022] 本發(fā)明提供以下的[1]~[15]。
[0023] [ 1 ] 一種式(6)所示的化合物的制造方法，
[0025]其包括:將式(4)所示的化合物和式(5)所示的化合物混合，從而生成包含式(4)所 示的化合物和式(5)所示的化合物的鹽的工序；以及使所述鹽的保護(hù)基P1脫保護(hù)的工序；
[0027] 式中，P1表示保護(hù)基，
[0029] 式中，P2表示保護(hù)基。
[0030] [2]如[1]所述的方法，其中，所述式(5)所示的化合物為N-酰基谷氨酸。
[0031] [3]包含式(4)所示的化合物和式(5)所示的化合物的鹽，
[0033] 式中，P1表示保護(hù)基，
[0035] 式中，P2表示保護(hù)基。
[0036] [4]如[3]所述的鹽，其中，所述式(5)所示的化合物為N-?；劝彼?。
[0037] [5]-種式(4)所示的化合物的制造方法，
[0039] 式中，P1表示保護(hù)基，
[0040]所述制造方法包括:在季錫鹽和堿的存在下，使式(2)所示的化合物和式(3)所示 的化合物反應(yīng)的工序，
[0042] 式中，P1表示保護(hù)基，
[0044] 式中，X表示離去基團(tuán)。
[0045] [6]如[5]所述的方法，其中，所述季儀鹽為氯化季銨或溴化季銨。
[0046] [7]-種制造式(1)所示的化合物的γ型晶體的方法，
[0048] 所述方法包括:使式（1)所示的化合物從式(7)所示的醇溶劑、或所述醇溶劑和式 (8)所示的醚溶劑的混合溶劑中結(jié)晶化；
[0049] R0H (7)
[0050] 式中，R表示碳原子數(shù)為1~4的烷基，
[0051 ] R0R1 (8)
[0052]式中，R表示碳原子數(shù)為1~4的烷基，R1表示碳原子數(shù)為3~6的支鏈烷基或環(huán)狀烷 基。
[0053] [8]如[7]所述的方法，其中，所述醇溶劑為選自由甲醇、乙醇、異丙醇和叔丁醇組 成的組中的至少一種溶劑。
[0054] [9]如[7]或[8]所述的方法，其中，所述醚溶劑為選自由二異丙基醚、叔丁基甲基 醚和環(huán)戊基甲基醚組成的組中的至少一種溶劑。
[0055] [10]如[7]~[9]中任一項所述的方法，其還包括:在溶解有所述式（1)所示的化合 物的所述醇溶劑或所述混合溶劑中，相對于所述式（1)所示的化合物lg，添加 lmg~50mg式 (1)所示的化合物的γ型晶體。
[0056] [11]-種式（1)所示的化合物的γ型晶體，其通過[7]~[10]中任一項所述的方法 制造，
〇
[0058] [12]-種式(1)所示的化合物的γ型晶體，其中，
[0059] 所述晶體可以含有式(Ε-3)所示的化合物作為雜質(zhì)，
[0060] 將式(Ε-3)所示的化合物的含有率相對于所述晶體總量設(shè)為X%，將對所述晶體在 70 °C加熱192小時后的式(Ε-3)所示的化合物的含有率設(shè)為Υ%時，[Υ-Χ] (Υ和X之差）小于 0.040% ,
[0062] [13]如[12]所述的晶體，其中，
[0063] 所述晶體可以含有溶劑作為雜質(zhì)，
[0064]所述溶劑的含有率相對于所述晶體總量為890ppm以下。
[0065] [14]如[12]或[13]所述的晶體，其中，所述式(E-3)所示的化合物的含有率相對于 所述晶體總量為〇. 001 %~〇. 200 %。
[0066] [15]如[12]~[14]中任一項所述的晶體，其中，所述式(E-3)所示的化合物的含有 率為基于使用高效液相色譜法在波長225nm下檢測時得到的色譜圖的峰下面積而計算出的 值。
[0067] [16]-種用于治療排尿障礙的口服用藥物，其含有[11]~[15]中任一項所述的晶 體作為活性成分。
[0068]發(fā)明效果
[0069] 根據(jù)本發(fā)明，能夠提供作為作為排尿障礙治療劑的化合物（1)的合成中間體有用 的化合物(4)的有效的制造方法。
[0070] 根據(jù)本發(fā)明，能夠提供作為作為排尿障礙治療劑的化合物（1)的合成中間體有用 的化合物(5)的有效的制造方法。
[0071] 根據(jù)本發(fā)明，能夠提供穩(wěn)定性優(yōu)良的化合物（1)的γ型晶體及其制造方法。本發(fā)明 的穩(wěn)定性優(yōu)良的化合物(1)的γ型晶體為殘留溶劑少，且對于熱、光和破碎穩(wěn)定的晶體。
【具體實施方式】
[0072] 以下，示出本發(fā)明的實施方式，并詳細(xì)說明。需要說明的是，在本說明書中，為了方 便起見，有時將式(1)所示的化合物等稱為"化合物(1)"等。
[0073] 另外，"晶體"的意思是，特定的分子以顯示平移對稱性的方式配置成空間上的格 子狀的結(jié)構(gòu)體，并不是僅表示包含單一化合物的結(jié)構(gòu)體。本說明書中的化合物（1)的γ型晶 體如專利文獻(xiàn)3中所記載的，不僅包含化合物（1)，還可能包含溶劑等。特別是，α型晶體、β型 晶體和γ型晶體的記載，分別利用專利文獻(xiàn)3中記載的方法確定，具體而言，通過測定粉末X 射線衍射而進(jìn)行。
[0074]本發(fā)明的一個實施方式為化合物（1)的制造方法。本方法包括工序Α、工序Β1、工序 Β2和工序C。以下，對于各工序進(jìn)行詳述。
[0076] [工序 A]
[0077] 本工序為在季:儀鹽和堿的存在下，使化合物(2)和化合物(3)反應(yīng)，從而生成化合 物(4)的工序。
[0079](式中，P1表示保護(hù)基，X表示離去基團(tuán)。）
[0080] 化合物（2)
[0081] 式⑵中，P1只要為羥基的保護(hù)基就沒有特別限定，可以列舉例如：甲基、叔丁基等 烷基；芐基(Bn)、對甲氧基芐基(PMB)等的芳烷基；乙酰基(Ac)、新戊?；?Piv)、苯甲?；?(Bz)等酰基；三甲基甲硅烷基（TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBDMS)、三異丙基甲硅烷基 (TIPS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)，優(yōu)選為芳烷基或?；鼉?yōu)選為芐基或苯甲?；?br>[0082] 需要說明的是，化合物（2)還可以以鹽的形式使用。此時，可以預(yù)先制成自由形式 (游離形式)后使用，也可以在反應(yīng)混合液中轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂尚问健?br>[0083] 化合物（3)
[0084] 式(3)中，X為離去基團(tuán)，可以列舉例如:氟、氯、溴、碘等鹵素原子；甲磺?；趸?、 乙磺?；趸?、苯磺?；趸?、對甲苯磺酰基氧基等烴基磺?；趸?。
[0085] 化合物(3)的使用量相對于化合物(2)1摩爾優(yōu)選為1.05~1.30摩爾，更優(yōu)選為1.1 ~1.25摩爾。通過設(shè)定為該范圍，可以防止在反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液中僅殘留大量單種的原 料(化合物(2)或化合物(3))。
[0086] 季徽鹽
[0087] 作為季繪鹽，可以列舉例如：
[0088] 氯化銨、四甲基氯化銨、四乙基氯化銨、四丙基氯化銨、四丁基氯化銨、四戊基氯化 銨、四己基氯化銨、四庚基氯化銨、四辛基氯化銨等氯化季銨；
[0089] 溴化銨、四甲基溴化銨、四乙基溴化銨、四丙基溴化銨、四丁基溴化銨、四戊基溴化 銨、四己基溴化銨、四庚基溴化銨、四辛基溴化銨等溴化季銨；
[0090] 氯化儀、四甲基氯化儀、四乙基氯化儀.、四丙基氯化馨、四丁基氯化儒、四戊基氯 化儀:、四己基氯化鱗、四庚基氯化僕、四辛基氯化儀等氯化季撰；
[0091] 溴化鑛、四甲基溴化營:、四乙基溴化儀、四丙基溴化傭、四丁基溴化馨:、四戊基溴 化儀、四己基溴化備、四庚基溴化儀、四辛基溴化麟等溴化季撰；
[0092] 優(yōu)選為氯化季銨或溴化季銨。需要說明的是，這些季鐵鹽可以單獨使用或者混合 兩種以上使用。
[0093] 季傭鹽的使用量相對于化合物(2) 1摩爾優(yōu)選為0.05~0.30摩爾，更優(yōu)選為0.05~ 0.10摩爾。通過設(shè)定為該范圍，季~鐵鹽均勻地溶解或分散于反應(yīng)液中，可以得到充分的反應(yīng) 速度。
[0094] 堿
[0095] 作為工序A中使用的堿，可以列舉例如:氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物;碳 酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽;碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽；甲醇鈉、乙醇鈉、甲 醇鉀、乙醇鉀等堿金屬醇鹽;三乙胺、二異丙基甲胺等有機(jī)堿，優(yōu)選使用堿金屬碳酸鹽。需要 說明的是，這些堿可以單獨使用或者混合兩種以上使用。
[0096] 堿的使用量相對于化合物(2)1摩爾優(yōu)選為1.00~1.50摩爾，更優(yōu)選為1.05~1.20 摩爾。通過設(shè)定為該范圍，不僅可以促進(jìn)反應(yīng)，而且可以充分捕獲通過反應(yīng)而生成的酸。 [0097] 有機(jī)溶劑
[0098] 工序A可以在無溶劑的條件下進(jìn)行，也可以在有機(jī)溶劑的存在下進(jìn)行。作為有機(jī)溶 劑，只要不阻礙反應(yīng)就沒有特別限定。作為工序A中使用的有機(jī)溶劑，可以列舉例如：甲醇、 乙醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇等醇類；乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等羧酸酯類；乙腈、 丙腈等腈類;N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類;二甲基亞砜、二乙基亞砜等 亞砜類；甲苯、二甲苯等芳烴類，優(yōu)選為腈類或酰胺類。需要說明的是，這些有機(jī)溶劑可以單 獨使用或者混合兩種以上使用。
[0099] 有機(jī)溶劑的使用量相對于化合物(2)lg優(yōu)選為4~15mL，更優(yōu)選為5~10mL。通過設(shè) 定為該范圍，可以確保充分的反應(yīng)性、攪拌性。
[0100] 工序A的反應(yīng)例如通過混合化合物(2 )、化合物(3 )、季儀鹽、堿和有機(jī)溶劑并攪拌 規(guī)定的時間等方法而進(jìn)行。此時的反應(yīng)溫度優(yōu)選為50°C~100°C，更優(yōu)選為60°C~90°C。通 過在該范圍內(nèi)進(jìn)行，不僅可以保持高反應(yīng)速度，而且可以抑制化合物(E-1)的生成。另外，本 反應(yīng)可以在施加壓力下進(jìn)行。
[0101] 工序A中生成的化合物(4)可以通過組合利用例如中和、提取、過濾、濃縮、結(jié)晶化、 重結(jié)晶、蒸餾、柱層析等的通常的方法而進(jìn)行分離、純化。另外，化合物(4)可以在不分離或 純化的情況下直接用于化合物（1)的制造(氰基的水解）。
[0102] [工序 B]
[0103]本工序包括:使化合物(4)和化合物(5)反應(yīng)，從而生成鹽(4 '）的工序(工序B1);以 及使鹽(4 '）的保護(hù)基P1脫保護(hù)，從而生成化合物(6)的工序(工序B2)。
[0104] [工序 B1]
[0105] 本工序為將化合物(4)和化合物(5)混合而生成鹽(4'）的工序。
[0107] (式中，P1表示羥基的保護(hù)基，P2表示氨基的保護(hù)基。）
[0108] 化合物(4)
[0109 ]工序B1中使用的化合物(4)例如可以參考專利文獻(xiàn)1制造。
[0111] (式中，P1表示羥基的保護(hù)基。）
[0112] 式(4)中，保護(hù)基P1只要為羥基的保護(hù)基就沒有特別限定。作為保護(hù)基P1，可以列舉 例如：甲基、叔丁基等烷基;芐基(Bn)、對甲氧基芐基(PMB)等芳烷基；乙?；?Ac )、新戊?；?(Piv)、苯甲?；?Bz)等酰基;三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三異 丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)，優(yōu)選為芳烷基或?；?，更優(yōu)選為芐 基或苯甲?；?。
[0113]化合物(5)
[0115](式中，P2表示氨基的保護(hù)基。）
[0116] 工序B1中使用的化合物(5)是指氮上的氫原子由保護(hù)基P2取代(保護(hù))而得到的谷 氨酸。此處，谷氨酸優(yōu)選為L-谷氨酸。另外，保護(hù)基P2為氨基的保護(hù)基即可。作為保護(hù)基P2，可 以列舉例如：甲基、叔丁基等烷基;芐基(Bn)、對甲氧基芐基(PMB)等烷基；乙醜基(Ac)、新戊 酰基(Piv)、苯甲酰基(Bz)等?；?叔丁氧基羰基(Boc)、節(jié)氧基羰基(Cbz)、9_荷基甲基氧基 羰基(Fmoc)、2,2,2_三氯乙氧基羰基(Troc)、稀丙基氧基羰基(Alloc)等氧基羰基，優(yōu)選為 酰基，更優(yōu)選為乙?；?br>[0117] 化合物(5)的使用量相對于化合物(4)1摩爾優(yōu)選為0.5~1.5摩爾，更優(yōu)選為0.7~ 1.2摩爾。通過設(shè)定為該范圍，成鹽充分地進(jìn)行。
[0118] 工序B1的反應(yīng)中，對化合物(4)和化合物(5)可以在無溶劑的條件下攪拌，也可以 在溶劑中攪拌。從使得攪拌性和均勻性優(yōu)良的觀點出發(fā)，優(yōu)選對化合物(4)和化合物(5)在 溶劑中攪拌。另外，本工序可以一邊加熱一邊進(jìn)行。
[0119] 作為工序B1中使用的溶劑，只要不阻礙鹽(4'）的形成就沒有特別限制，可以列舉 例如:水；甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等醇類；乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等羧酸酯類； 乙腈、丙腈等腈類;二甲基亞砜、二乙基亞砜等亞砜類；甲苯、二甲苯等芳烴類，優(yōu)選為水、醇 類、羧酸酯類、腈類或亞砜類，更優(yōu)選為水、異丙醇、乙酸乙酯、乙腈或二甲基亞砜。需要說明 的是，這些溶劑可以單獨使用或者混合兩種以上使用。
[0120] 上述溶劑的使用量相對于化合物(4)lg優(yōu)選為5~40mL，更優(yōu)選為15~25mL。
[0121] 工序B1的反應(yīng)溫度（加熱溫度)優(yōu)選為40°C~90°C，更優(yōu)選為50°C~70°C。通過設(shè) 定為該溫度范圍，形成的鹽不會析出，鹽(4'）的生成順利地進(jìn)行。
[0122] 工序B1中，通過靜置包含生成的鹽(4'）的溶液，可以使鹽(4'）的晶體析出。此時， 可以將所述溶液(包含鹽的溶液)冷卻，也可以濃縮，或通過加入不良溶劑(對鹽(4'）的溶解 度低的溶劑)而使其析出。
[0123] 就工序B1中得到的鹽(4'）而言，由于作為雜質(zhì)的化合物(E-1)的含量極低，因而可 以將得到的鹽(4'）直接用于工序B2中。需要說明的是，工序B1中得到的鹽(4'）可以暫且通 過過濾等進(jìn)行分離，根據(jù)需要用溶劑清洗，使其干燥后，用于工序B2中。
[0124] [工序 B2]
[0125] 本工序為在保護(hù)基P1的脫保護(hù)條件下，使鹽(4'）反應(yīng)，從而生成化合物（6)的工 序。工序B2可以同時進(jìn)行保護(hù)基P1的除去和脫鹽(化合物(5)的除去），也可以在進(jìn)行保護(hù)基 P1的除去后進(jìn)行脫鹽。
[0127] (式中，P1表示羥基的保護(hù)基，P2表示氨基的保護(hù)基。）
[0128] 就工序B2而言，只要為鹽(4'）的保護(hù)基P1能夠脫保護(hù)的條件就沒有特別限定。工 序B2中，優(yōu)選同時進(jìn)行脫鹽。在同時進(jìn)行脫鹽時，優(yōu)選在堿的存在下在溶劑中進(jìn)行保護(hù)基P1的除去。
[0129] 作為工序B2中使用的堿，可以列舉例如:氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物； 氫氧化鈣等堿土金屬氫氧化物;碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽;碳酸鈣等堿土金屬碳酸 鹽;碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽；甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀等堿金屬醇鹽； 甲醇鈣等堿土金屬醇鹽，優(yōu)選為堿金屬氫氧化物，更優(yōu)選為氫氧化鈉或氫氧化鉀。需要說明 的是，這些堿可以單獨使用或者混合兩種以上使用。
[0130] 堿的使用量相對于鹽(4'）1摩爾優(yōu)選為1~10摩爾，更優(yōu)選為3~5摩爾。
[0131]作為工序B2中使用的溶劑，可以列舉例如:水；甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等醇類； 乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等羧酸酯類；乙腈、丙腈等腈類;二甲基亞砜、二乙基亞砜 等亞砜類；甲苯、二甲苯等芳烴類，優(yōu)選使用水、醇類、羧酸酯類、腈類、亞砜類，更優(yōu)選使用 水、異丙醇、乙酸乙酯、乙腈、二甲基亞砜。需要說明的是，這些溶劑可以單獨使用或者混合 兩種以上使用。
[0132] 所述溶劑的使用量相對于鹽(4'）lg優(yōu)選為1~10mL，更優(yōu)選為2~5mL。
[0133] 工序B2的反應(yīng)溫度（加熱溫度）優(yōu)選為20°C~70°C，更優(yōu)選為45°C~55°C。通過設(shè) 定為該溫度范圍，化合物(4)不會析出，保護(hù)基P1的除去和脫鹽(化合物(6)的生成)順利地 進(jìn)行。
[0134] 工序B2中得到的化合物(6)可以通過組合利用中和、提取、過濾、濃縮、結(jié)晶化、重 結(jié)晶、蒸餾、柱層析等通常的方法而進(jìn)行分離或純化。另外，化合物(6)可以在不分離或純化 的情況下用于化合物（1)的制造。
[0135] [工序 C]
[0136] 本工序為使化合物(6)的氰基水解，從而生成化合物(1)的工序。
[0138] 本工序可以通過專利文獻(xiàn)1等中記載的方法進(jìn)行。
[0139] 接著，對于作為本發(fā)明的另一實施方式的化合物（1)的γ型晶體的制造方法進(jìn)行 詳述。
[0140] 本實施方式的化合物（1)的晶體為實質(zhì)上不含化合物(Ε-3)的化合物（1)的γ型晶 體，
[0141 ]其為將化合物(Ε-3)的含有率相對于該晶體總量設(shè)為X%，將對該晶體在70°C加熱 192小時后的化合物(E-3)的含有率設(shè)為Y %時，[Y-X] (Y和X之差)小于0.040 %的γ型晶體。
[0143] 本說明書中，"穩(wěn)定性優(yōu)良的γ型晶體"為通過后述的熱穩(wěn)定性試驗確定的晶體， 意味著將化合物(Ε-3)的含有率相對于該晶體總量設(shè)為X%，將對該晶體在70°C下加熱192 小時后的化合物(E-3)的含有率設(shè)為Y %時，[Y-X] (Y和X之差)小于0.040 %。需要說明的是， 二氫吲哚化合物的晶體結(jié)構(gòu)利用粉末X射線衍射裝置確定。
[0144] 熱穩(wěn)定性試驗是比較在對化合物（1)的γ型晶體在70°C、192小時的條件下進(jìn)行加 熱時的、晶體中的化合物(E-3)的含有率的變化的試驗。分別測定試驗前的相對于晶體總量 的化合物(E-3)的含有率X( % )和加熱后的相對于該晶體總量的化合物(E-3)的含有率Y (%)，通過式Y(jié)-X計算出該變化量，從而得到[Y-X]。此處，化合物(E-3)的含有率可以為質(zhì)量 基準(zhǔn)，也可以為體積基準(zhǔn)。另外，為了更準(zhǔn)確地測定化合物(E-3)的含有率，可以利用高效液 相色譜法(HPLC)進(jìn)行測定。在使用HPLC測定化合物(E-3)的含有率時，可以作為色譜圖中觀 察的對應(yīng)于化合物(E-3)的峰的峰下面積除以全部的峰的峰下面積的合計而得到的值進(jìn)行 測定。
[0145] 本實施方式的化合物（1)的γ型晶體可以含有作為雜質(zhì)的化合物(E-3)，但是優(yōu)選 實質(zhì)上不含有化合物(Ε-3)。此處，"實質(zhì)上不含有"的意思是，化合物（1)的γ型晶體中的化 合物(Ε-3)的含量為不對化合物（1)的藥理作用產(chǎn)生影響的范圍。作為上述范圍，例如相對 于晶體總量為〇. 001 %~〇. 200%。
[0146] 作為藥物的有效成分使用的化合物（1)的γ型晶體優(yōu)選實質(zhì)上不含有化合物(Ε- 3 )， 但是從該藥物 的制造上的觀點出發(fā) ，可 以含有0.001 % ~0 .200 % 化合物 (Ε-3) 。 即使是 化合物(Ε-3)的含量為該下限值以下的化合物(1)的γ型晶體也可以充分使用。
[0147] 熱穩(wěn)定性試驗中，[Υ-Χ](Υ和X之差）小于0.040%的化合物（1)的γ型晶體在熱穩(wěn) 定性方面優(yōu)良，推定作為口服用固體藥物用晶體是有用的。
[0148] 本實施方式的化合物（1)的γ型晶體可以含有作為雜質(zhì)的溶劑(例如，結(jié)晶化中使 用的溶劑），但是優(yōu)選實質(zhì)上不含有溶劑。此處，"實質(zhì)上不含有"的意思是，化合物（1)的γ 型晶體中的溶劑的含量為不對化合物（1)的藥理作用產(chǎn)生影響的范圍。在該γ型晶體含有 溶劑的情況下，化合物（1)的γ型晶體的殘留溶劑量優(yōu)選為5000ppm以下，更優(yōu)選為890ppm 以下，特別優(yōu)選為500ppm以下。另外，溶劑的含有率的下限值例如為氣相色譜法的檢測下限 值，例如為lOppm。此處的殘留溶劑量表示在得到的晶體中在結(jié)晶化中使用的溶劑殘留的 量。需要說明的是，殘留溶劑量的上限根據(jù)日美歐藥品國際協(xié)調(diào)會議(ICH)的指南的殘留溶 劑標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行適當(dāng)設(shè)定。
[0149] 化合物（1)的γ型晶體如后所述，與以往的良好的化合物（1)的α型晶體相比，對光 和破碎的穩(wěn)定性優(yōu)良，與化合物（1)的α型晶體相比，作為口服用固體藥物用晶體更有用，而 且殘留溶劑也降低，因此推定例如作為用于治療排尿障礙的口服用藥物的活性成分是有用 的。
[0150] (穩(wěn)定性優(yōu)良的γ型晶體的制造方法）
[0151] γ型晶體的制造方法中使用的溶劑為:式(7)所示的醇溶劑、或醇溶劑和式(8)所 示的醚溶劑的混合溶劑；
[0152] R0H (7)
[0153] 式中，R表示碳原子數(shù)為1~4的烷基，
[0154] R0R1 (8)
[0155] 式中，R表示碳原子數(shù)為1~4的烷基，R1表示碳原子數(shù)為3~6的支鏈烷基或環(huán)狀烷 基。
[0156] 作為碳原子數(shù)為1~4的烷基，可以列舉例如：甲基、乙基、丙基、丁基等。另外，作為 碳原子數(shù)為3~6的支鏈烷基，可以列舉例如：異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基等，作為碳原 子數(shù)為3~6的環(huán)狀烷基，可以列舉例如:環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基等。
[0157] 作為所述醇溶劑，從容易結(jié)晶化、殘留溶劑量降低的觀點出發(fā)，可以使用選自由甲 醇、乙醇、2-丙醇（異丙醇）、2_ 丁醇（仲丁醇）和2-甲基-2-丙醇（叔丁醇）組成的組中的至少 一種溶劑。
[0158] 作為所述醚溶劑，從容易結(jié)晶化、殘留溶劑量的降低的觀點出發(fā)，優(yōu)選為選自由二 異丙基醚、叔丁基甲基醚和環(huán)戊基甲基醚組成的組中的至少一種溶劑。
[0159] 就工序C中使用的化合物（1)而言，由于在結(jié)晶化時要使其充分溶解于所述溶劑， 因而只要為能夠溶解于溶劑的形態(tài)就沒有特別限定。即，化合物（1)具體而言為晶體狀或固 體狀，在為晶體狀時，其晶型沒有特別限制。另外，化合物(1)也可以為水合物或溶劑合物。
[0160] 結(jié)晶化具體而言通過將化合物（1)溶解于溶劑，然后冷卻而使γ型晶體析出等方 法進(jìn)tx。
[0161] 化合物（1)在溶劑中的溶解可以通過混合化合物（1)和溶劑而進(jìn)行，為了使化合物 (1)充分溶解，可以進(jìn)行加熱。此時的加熱溫度只要為化合物（1)充分溶解于溶劑的溫度就 沒有特別限制，優(yōu)選為40 °C~90 °C。
[0162] 在溶解化合物（1)時的溶劑的使用量相對于化合物（1) 1 g優(yōu)選為10~40mL，更優(yōu)選 為10~20mL。通過設(shè)定為該范圍，不僅化合物（1)能夠充分溶解于溶劑，而且通過冷卻γ型 晶體快速析出。
[0163] 在將化合物（1)溶解于溶劑后，可以冷卻得到的溶液，從而使γ型晶體析出。此時 的冷卻溫度只要為能夠使化合物（1)的γ型晶體析出的溫度就沒有特別限制，優(yōu)選為15°C ~25。。。
[0164] 在使γ型晶體析出時，為了促進(jìn)γ型晶體的析出（生成、生長），優(yōu)選添加另行合成 的化合物（1)的γ型晶體作為晶種。作為晶種添加的化合物（1)的γ型晶體例如可以通過專 利文獻(xiàn)3中記載的方法制造。該晶種的使用量只要為促進(jìn)γ型晶體的析出的量就沒有特別 限制，相對于使用的化合物（1) 1 g優(yōu)選為lmg~50mg，更優(yōu)選為lmg~1 Omg。
[0165] 需要說明的是，析出的γ型晶體可以在過濾后通過在減壓下使其干燥而獲得。另 外，化合物(1)的γ型晶體例如可以用作用于治療排尿障礙的口服用藥物的活性成分等。
[0166] 實施例
[0167] 接著，通過舉出實施例而對本發(fā)明進(jìn)行具體說明，本發(fā)明的范圍并不限定于此。
[0168] [工序A的實施例]
[0169] 化合物的分析利用以下的設(shè)備、方法進(jìn)行。
[0170] 分析設(shè)備:高效液相色譜分析裝置(島津制作所制）
[0171] 分析條件：
[0172] 檢測器:紫外線吸收光度計(測定波長:254nm)
[0173] 柱：Inertsil 0DS_3(GL Sciences、5ym、4.6mmX 15cm)
[0174] 柱溫：40 °C
[0175] 流動相和測定方法:混合甲酸銨1. Og和水并將容量調(diào)節(jié)為1000mL，然后加入甲酸 0.53mL，將溶液的pH調(diào)節(jié)至3.7。一邊將該溶液和乙腈的體積比調(diào)節(jié)為3:7-9:1，一邊進(jìn)行 測定。
[0176] 流速:1.0mL/分鐘
[0177] 實施例A1(苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙 基}氨基)丙基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙基酯的合成）
[0178] 在具有回流冷凝器、溫度計和攪拌裝置的內(nèi)容積5L的容器中，混合苯甲酸3_{5_ [(2R)-2-氨基丙基]-7-氰基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙基酯·（2R，3R)_單酒石酸鹽317g (0.62摩爾）、乙酸乙酯1.8L和20%碳酸鉀水溶液1280g( 1.83摩爾），并在室溫下攪拌1小時。
[0179] 攪拌結(jié)束后，從反應(yīng)液中分離出有機(jī)相，然后對得到的有機(jī)相在減壓下進(jìn)行濃縮。 混合該濃縮物、乙腈1.8L、碳酸鈉69g(0.65摩爾）、四丁基溴化銨10g(0.03摩爾）和2-[2-(2， 2,2_三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸鹽233g(0.74摩爾），一邊攪拌一邊在75°C~85°C下反 應(yīng)30小時。
[0180] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫后進(jìn)行過濾，從而得到苯甲酸3_{7_氰基-5_ [(2R)_2_( {2_[2_(2，2，2-二氣乙氧基）苯氧基]乙基}氨基）丙基]-2，3-二氫-1H-吲噪-1- 基}丙基酯的乙腈溶液2.2kg(含量:14.2質(zhì)量％、0.53摩爾）（收率:85%)。
[0181] 比較例Al(苯甲酸3-{7_氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙 基}氨基)丙基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙基酯的合成）
[0182] 除了在實施例A1中不加入四丁基溴化銨以外，以與實施例A1同樣的方式進(jìn)行反 應(yīng)。
[0183] 其結(jié)果是，苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙 基}氨基)丙基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙基酯的收率為77%。
[0184] 實施例A2(苯甲酸3-{7_氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙 基}氨基)丙基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙基酯的合成）
[0185] 在實施例A2中，除了將有機(jī)溶劑替換為甲苯以外，以與實施例A1同樣的方式進(jìn)行 反應(yīng)。
[0186] 其結(jié)果是，苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙 基}氨基)丙基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙基酯的收率為82%。
[0187] 比較例A2(苯甲酸3-{7_氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙 基}氨基)丙基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙基酯的合成）
[0188] 在比較例A2中，除了將有機(jī)溶劑替換為甲苯以外，以與比較例A1同樣的方式進(jìn)行 反應(yīng)。
[0189] 其結(jié)果是，苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙 基}氨基)丙基]-2,3-二氫-1!1-吲哚-1-基}丙基酯的收率為71%。
[0190] 從上述結(jié)果可知，通過存在季銨，化合物(2)和化合物(3)的反應(yīng)速度提高。
[0191] [工序B的實施例]
[0192] 參考例B(苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙 基}氨基)丙基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙基酯的合成）
[0193] 在具有回流冷凝器、溫度計和攪拌裝置的內(nèi)容積5L的容器中，混合苯甲酸3_{5_ [(2R)-2-氨基丙基]-7-氰基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙基酯?單(2R，3R)_酒石酸鹽317g (0.62摩爾）、乙酸乙酯1.8L、和20%碳酸鉀水溶液1280g(1.83摩爾），并在室溫下攪拌1小 時。
[0194] 攪拌結(jié)束后，從反應(yīng)液分離出有機(jī)相，然后對得到的有機(jī)相在減壓下進(jìn)行濃縮?；?合該濃縮物、乙腈1.8L、碳酸鈉69g(0.65摩爾）、四丁基溴化銨10g(0.03摩爾)和2-[2-(2，2， 2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸鹽233g (0.74摩爾），一邊攪拌一邊在75 °C~85 °C下反應(yīng) 30小時。
[0195] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫后進(jìn)行過濾，從而得到苯甲酸3_{7_氰基-5_ [(2R)_2_( {2_[2_(2，2，2-二氣乙氧基）苯氧基]乙基}氨基）丙基]-2，3-二氫-1H-吲噪-1- 基}丙基酯的乙腈溶液2.2kg(含量:14.2質(zhì)量％、0.53摩爾）（收率:85%)。
[0196] 實施例B1(苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙 基}氨基)丙基]-2,3-二氫-1H-B引哚-卜基}丙基酯?單N-乙?；劝彼猁}的合成）
[0197] 本實施例中使用的苯甲酸3-{7_氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯 氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙基酯(化合物(4)中，P1為苯甲?；?化合物）中，化合物(E-1)的含有率為12.3 %。
[0198] 在具有回流冷凝器、溫度計和攪拌裝置的內(nèi)容積10L的容器中，混合由參考例1得 到的苯甲酸3_{7_氰基_5_[ (2R)_2_( {2_[2_(2，2，2-二氟乙氧基）苯氧基]乙基}氨基）丙 基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙基酯的乙腈溶液和乙腈3.9L，并將混合液升溫至50°C~60 Γ。
[0199] 接著，在所述混合液中，加入N-乙?；劝彼?16.7g(0.62摩爾）的二甲基亞砜 143mL溶液，然后加入作為晶種的苯甲酸3-{7_氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧 基）苯氧基]乙基}氨基）丙基]_2,3_二氫-1Η-Π 引噪-1-基}丙基酯?單N-乙?；劝彼猁} 0.12g。然后，在50 °C~60 °C下攪拌2小時。
[0200] 攪拌結(jié)束后，將混合液冷卻至0°C，對析出的晶體進(jìn)行過濾。將得到的晶體用冷卻 的乙腈1.6L清洗，然后使其干燥，從而得到作為無色透明晶體的苯甲酸3-{7_氰基-5_ [(2R)_2_( {2_[2_(2，2，2-二氣乙氧基）苯氧基]乙基}氨基）丙基]-2，3-二氫-1H-吲噪-1- 基}丙基酯?單N-乙?；劝彼猁}398g(0.52摩爾）（收率:98%)。
[0201 ]此時，二烷基形式的含有率降低至檢測限以下。
[0202]需要說明的是，苯甲酸3_{7_氰基_5_[ (2R)_2_( {2_[2_(2，2，2-二氟乙氧基)苯氧 基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙基酯?單N-乙?；劝彼猁}為以下的物 性值所示的新型化合物。
[0203] 熔點：142°C~148°C
[0204] 1H-NMR(DMS〇-d6，S(ppm)):〇.95(3H，d)，1·74~1.81(lH，m)，1.84(3H，s)，1.86~ 1.91(lH，m)，2.03~2.10(2H，m)，2.23~2.28(2H，m)，2.35(lH，dd)，2.66(lH，dd)，2.88~ 3.04(5H，m)，3.57(2H，t)，3.68(2H，t)，4.07(2H，t)，4.14~4.19(lH，m)，4.38(2H，t)，4.66 (2H，q)，6.90~7.10(6H，m)，7.50(2H，t)，7.65(lH，t)，7.96(lH，s)，7.99(2H，d)
[0205] 實施例B2(l-(3-羥基丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙 基}氨基)丙基]-2,3-二氫-1H-吲哚-7-甲腈的合成）
[0206] 在具有回流冷凝器、溫度計和攪拌裝置的內(nèi)容積10L的容器中，混合由實施例B1得 到的苯甲酸3_{7_氰基_5_[ (2R)_2_( {2_[2_(2，2，2-二氟乙氧基）苯氧基]乙基}氨基）丙 基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙基酯?單N-乙酰基谷氨酸鹽285g(0.37摩爾）、23質(zhì)量％氫 氧化鉀水溶液370g( 1.52摩爾）和甲醇720mL，一邊攪拌一邊在45°C~50°C下反應(yīng)1小時。 [0207] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，然后加入水850mL和乙酸乙酯2540mL，充分?jǐn)?拌，然后對有機(jī)層進(jìn)行分液。對得到的有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液和鹽化銨水溶液清洗，然后 在減壓下進(jìn)行濃縮，再加入乙醇360mL后在減壓下進(jìn)行濃縮，從而得到1-(3-羥基丙基)-5_ [(2R)_2_( {2_[2_(2，2，2-二氣乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲噪-7-甲 腈 175g(0.37 摩爾）（收率:99%)。
[0208]實施例 B2 ~Μ 和比較例 B1 ~B32(苯甲酸 3-{7_ 氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2- 三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氫-lH-吲哚-1-基}丙基酯·單N-乙酰基谷 氨酸鹽的合成）
[0209]在實施例B1中，除了改變酸的種類以外，以與實施例B1同樣的方式進(jìn)行。將其結(jié)果 示于表1〇 [0210]表1
[0212]從上述結(jié)果可知，對于大部分的酸而言，不能以固體晶體的形式獲得苯甲酸3-{7- 氛基-5_[ (2R)_2_( {2_[2_(2，2，2-二氣乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-口引 哚-1-基}丙基酯的鹽，但是該化合物和N-乙?；劝彼岬柠}在任一溶劑中均能夠以晶體的 形式獲得。
[0213]另外，已經(jīng)證實，以晶體的形式獲得的鹽中，在使用N-乙?；劝彼嶙鳛樗釙r，化 合物(E-1)的含量極少。
[0214][工序C的實施例]
[0215](化合物的分析）
[0216] 化合物的分析中，除了將測定波長和流動相如下所述進(jìn)行變更以外，以與上述工 序A的實施例同樣的方式進(jìn)行。
[0217] 測定波長：225nm
[0218] 流動相和測定方法:混合甲酸銨1.0g和水并將容量調(diào)節(jié)為1000mL，然后加入甲酸 0.53mL，將溶液的pH調(diào)節(jié)為3.7。一邊將該溶液和乙腈的體積比調(diào)節(jié)為4:1 - 1:1，一邊進(jìn)行 測定。
[0219] 化合物(E-3)的含有率記載為在色譜圖中觀察的對應(yīng)于化合物(E-3)的峰的峰下 面積除以在該色譜圖中觀察的全部的峰的峰下面積的合計而得到的值。
[0220](晶體結(jié)構(gòu)的分析）
[0221]分析設(shè)備:粉末X射線衍射裝置RINT-TTR III(株式會社理學(xué)制）
[0222] 實施例C1(使用異丙醇溶劑的化合物(1)的γ型晶體的制造）
[0223] 在具有回流冷凝器、溫度計和溫度計的內(nèi)容積300mL的容器中，加入化合物（l)30g 和異丙醇300mL，并加熱至45 °C而使化合物（1)充分溶解。
[0224]溶解后，將液溫冷卻至35°C，然后加入作為晶種的化合物（1)的γ型晶體3mg，在室 溫下靜置冷卻一個晚上，然后將液溫冷卻至6°C，并對析出的晶體進(jìn)行過濾。
[0225]接著，一邊對得到的晶體(過濾物)進(jìn)行加熱(45°C)-邊在減壓下干燥，從而得到 白色晶體形式的化合物(1)的γ型晶體23g(獲得收率:79% )。
[0226]需要說明的是，得到的晶體中的殘留溶劑為495ppm。
[0227] (熱穩(wěn)定性試驗）
[0228] 對于由實施例C1得到的γ型晶體進(jìn)行熱穩(wěn)定性試驗。
[0229] 試驗前的化合物(Ε-3)的含有率(X ):0.043 %
[0230]試驗后的化合物(E-3)的含有率(Y): 0.044%
[0231] [ Y-X]為0.001 %，試驗前后，化合物(E-3)的增加少，該γ型晶體穩(wěn)定。
[0232] 比較例C1(使用甲苯溶劑的化合物(1)的γ型晶體的制造）
[0233] 在具有回流冷凝器、溫度計和溫度計的內(nèi)容積300mL的容器中，加入化合物（1) 15g 和甲苯300mL，并加熱至65 °C而使化合物（1)充分溶解。
[0234] 溶解后，一邊重復(fù)進(jìn)行升溫和冷卻，一邊將液溫冷卻至23°C，并對析出的晶體進(jìn)行 過濾。需要說明的是，過濾性良好。
[0235] 接著，一邊對得到的晶體(過濾物)進(jìn)行加熱(45°C)-邊在減壓下干燥，從而得到 白色晶體形式的化合物(1)的γ型晶體15g(獲得收率:98%)。
[0236]需要說明的是，得到的晶體中的殘留溶劑為2564ppm。
[0237] (熱穩(wěn)定性試驗）
[0238] 對于由比較例C1得到的γ型晶體進(jìn)行熱穩(wěn)定性試驗。
[0239] 試驗前的化合物(Ε-3)的含有率(X):0.091 %
[0240]試驗后的化合物(Ε-3)的含有率(Υ): 0.133 %
[0241] [Υ-Χ]為0.042%，試驗前后，化合物(Ε-3)的增加大，該γ型晶體不穩(wěn)定。
[0242] 實施例C2(使用異丙醇溶劑的化合物(1)的γ型晶體的制造）
[0243] 在具有回流冷凝器、溫度計和溫度計的內(nèi)容積300mL的容器中，加入化合物（1 )30g 和異丙醇300mL，并加熱至45 °C而使化合物（1)充分溶解。
[0244] 溶解后，將液溫冷卻至35°C，然后加入作為晶種的化合物（1)的γ型晶體50mg，一 邊重復(fù)進(jìn)行升溫和冷卻，一邊將液溫冷卻至4°C，并對析出的晶體進(jìn)行過濾。
[0245] 接著，一邊對得到的晶體(過濾物)進(jìn)行加熱(45°C )，一邊在減壓下干燥，從而得到 白色晶體形式的化合物（1)的γ型晶體24g(獲得收率:80% )。
[0246]需要說明的是，得到的晶體中的殘留溶劑為873ppm。
[0247] (熱穩(wěn)定性試驗）
[0248] 對于由實施例C2得到的γ型晶體進(jìn)行熱穩(wěn)定性試驗。
[0249] 試驗前的化合物(Ε-3)的含有率(X): 0.076 %
[0250]試驗后的化合物(Ε-3)的含有率(Υ): 0 · 088 %
[0251] [Υ-Χ]為0.012%，試驗前后，化合物(Ε-3)的增加少，該γ型晶體穩(wěn)定。
[0252] 實施例C3(使用異丙醇和叔丁基甲基醚溶劑的化合物(1)的γ型晶體的制造）
[0253] 在具有回流冷凝器、溫度計和溫度計的內(nèi)容積300mL的容器中，加入化合物（1) 30g、異丙醇100mL和叔丁基甲基醚200mL，并加熱至45°C而使化合物（1)充分溶解。
[0254]溶解后，將液溫冷卻至5°C，然后加入作為晶種的化合物（1)的γ形晶體20mg，一邊 重復(fù)進(jìn)行升溫和冷卻，一邊將液溫冷卻至5°C，并對析出的晶體進(jìn)行過濾。14-0741
[0255] 接著，一邊對得到的晶體(過濾物)進(jìn)行加熱(45°C )，一邊在減壓下干燥，從而得到 白色晶體形式的化合物（1)的γ型晶體25g(獲得收率:82% )。
[0256] 需要說明的是，就得到的晶體中的殘留溶劑而言，異丙醇為157ppm，叔丁基甲基醚 為104ppm，合計的殘留溶劑為261 ppm。
[0257] (熱穩(wěn)定性試驗）
[0258] 對于由實施例C3得到的γ型晶體進(jìn)行熱穩(wěn)定性試驗。
[0259] 試驗前的化合物(Ε-3)的含有率(X): 0.071 %
[0260]試驗后的化合物(Ε-3)的含有率(Υ): 0.097 %
[0261] [Υ-Χ]為0.026%，試驗前后，化合物(Ε-3)的增加少，該γ型晶體穩(wěn)定。
[0262] 實施例C4(使用異丙醇和叔丁基甲基醚溶劑的化合物(1)的γ型晶體的制造）
[0263] 在具有回流冷凝器、溫度計和溫度計的內(nèi)容積300mL的容器中，加入化合物（1) 25g、異丙醇75mL和叔丁基甲基醚225mL，并加熱至55 °C而使化合物（1)充分溶解。
[0264] 溶解后，將液溫冷卻至50°C，然后加入作為晶種的化合物（1)的γ型晶體20mg，一 邊重復(fù)進(jìn)行升溫和冷卻，一邊將液溫冷卻至5°C，并對析出的晶體進(jìn)行過濾。
[0265] 接著，一邊對得到的晶體(過濾物)進(jìn)行加熱(45°C )，一邊在減壓下干燥，從而得到 白色晶體形式的化合物(1)的γ型晶體21g(獲得收率:85%)。
[0266] 需要說明的是，就得到的晶體中的殘留溶劑而言，異丙醇為16ppm，叔丁基甲基醚 為104ppm，合計的殘留溶劑為120ppm。
[0267] (熱穩(wěn)定性試驗）
[0268] 對于由實施例C4得到的γ型晶體進(jìn)行熱穩(wěn)定性試驗。
[0269] 試驗前的化合物(Ε-3)的含有率(X ):0.067 %
[0270]試驗后的化合物(E-3)的含有率(Y): 0.091 %
[0271] [ Y-X ]為0.024 %，試驗前后，化合物(E-3)的增加少，該γ型晶體穩(wěn)定。
[0272] 參考例Cl(使用甲基異丁基甲酮溶劑的化合物（1)的晶體的制造）
[0273] 在具有回流冷凝器、溫度計和溫度計的內(nèi)容積300mL的容器中，加入化合物（l)30g 和甲基異丁基甲酮300mL，并加熱至60 °C而使化合物（1)充分溶解。
[0274] 溶解后，將液溫冷卻至50°C，然后加入作為晶種的化合物（1)的γ型晶體6mg，一邊 重復(fù)進(jìn)行升溫和冷卻，一邊將液溫冷卻至〇°c，并對析出的晶體進(jìn)行過濾。需要說明的是，過 濾性良好。
[0275] 接著，一邊對得到的晶體(過濾物)進(jìn)行加熱(45°C)，一邊在減壓下干燥，從而得到 白色晶體形式的化合物（1)的α型晶體和γ型晶體的混合晶體26g(獲得收率:86%)。
[0276] 參考例C2(使用乙酸異丙酯溶劑的化合物(1)的晶體的制造）
[0277] 在具有回流冷凝器、溫度計和溫度計的內(nèi)容積300mL的容器中，加入化合物（1) 15g 和乙酸異丙酯300mL，并加熱至60°C而使化合物（1)充分溶解。
[0278] 溶解后，將液溫冷卻至50°C，然后加入作為晶種的化合物（1)的γ型晶體16mg，一 邊重復(fù)進(jìn)行升溫和冷卻，一邊將液溫冷卻至6°C，并對析出的晶體進(jìn)行過濾。
[0279] 接著，一邊對得到的晶體(過濾物)進(jìn)行加熱(45°C)，一邊在減壓下干燥，從而得到 白色晶體形式的化合物（1)的α型晶體和γ型晶體的混合晶體14g(獲得收率:91%)。
[0280] 從以上的結(jié)果確認(rèn)了，通過本發(fā)明的制造方法而得到的γ型晶體對熱的穩(wěn)定性優(yōu) 良，且殘留溶劑少。
[0281 ]參考例C3(光穩(wěn)定性試驗和破碎穩(wěn)定性試驗）
[0282] 分別制造 α型晶體、β型晶體和γ型晶體，在下述的條件下進(jìn)行光穩(wěn)定試驗和破碎 穩(wěn)定性試驗。
[0283](光穩(wěn)定試驗的條件）
[0284] 一邊照射4000勒克斯的光，一邊在25°C、相對濕度60%的條件下放置336小時。
[0285] (破碎穩(wěn)定性試驗的條件）
[0286] 將晶體放入研缽，并利用研棒進(jìn)行破碎。
[0287] (α型晶體的制造）
[0288] 在具有回流冷凝器、溫度計和溫度計的內(nèi)容積300mL的容器中，加入化合物（1) 10g 和乙酸乙酯130mL，并加熱至70 °C而使化合物（1)充分溶解。
[0289] 溶解后，將液溫冷卻至26°C，并對析出的晶體進(jìn)行過濾。
[0290] 接著，一邊對得到的晶體(過濾物)進(jìn)行加熱(45°C )，一邊在減壓下干燥，從而得到 白色晶體形式的化合物（1)的α型晶體9g(獲得收率:88% )。
[0291] (光穩(wěn)定性試驗）
[0292] 對于得到的α型晶體進(jìn)行了光穩(wěn)定性試驗。
[0293] 光穩(wěn)定性試驗前的化合物(Ε-3)的含有率:0.037 %
[0294] 光穩(wěn)定性試驗后的化合物(Ε-3)的含有率:0.960 %
[0295] 就α型晶體而言，通過光穩(wěn)定性試驗，化合物(Ε-3)增加0.923 %。
[0296] (破碎穩(wěn)定性試驗）
[0297] 對于得到的α型晶體進(jìn)行了破碎穩(wěn)定性試驗。
[0298] 其結(jié)果是，確認(rèn)了α型晶體轉(zhuǎn)變?yōu)棣眯途w。
[0299] (β型晶體的制造）
[0300] 在具有回流冷凝器、溫度計和溫度計的內(nèi)容積2000mL的容器中，加入化合物（1) 60g和乙酸異丙酯900mL，并加熱至60°C而使化合物（1)充分溶解。
[0301 ]溶解后，將液溫冷卻至20°C，并對析出的晶體進(jìn)行過濾。
[0302] 接著，一邊對得到的晶體(過濾物)進(jìn)行加熱(45°C)，一邊在減壓下干燥，從而得到 白色晶體形式的化合物(1)的β型晶體54g(獲得收率:91 % )。
[0303] (光穩(wěn)定性試驗）
[0304] 對于得到的β型晶體進(jìn)行了光穩(wěn)定性試驗。
[0305] 光穩(wěn)定性試驗前的化合物(Ε-3)的含有率:0.027 %
[0306] 光穩(wěn)定性試驗后的化合物(Ε-3)的含有率:0.419 %
[0307] 就β型晶體而言，通過光穩(wěn)定性試驗，化合物(Ε-3)增加0.392%。
[0308](破碎穩(wěn)定性試驗）
[0309] 對于得到的β型晶體進(jìn)行破碎穩(wěn)定性試驗。
[0310] 其結(jié)果是，在破碎前后未觀察到相轉(zhuǎn)變。
[0311] (γ型晶體的制造）
[0312] 在具有回流冷凝器、溫度計和溫度計的內(nèi)容積300mL的容器中，加入化合物（l)30g 和異丙醇150mL，并加熱至40 °C而使化合物（1)充分溶解。
[0313] 溶解后，將液溫冷卻至3°C，并對析出的晶體進(jìn)行過濾。
[0314] 接著，一邊對得到的晶體(過濾物)進(jìn)行加熱(45°C)，一邊在減壓下干燥，從而得到 白色晶體形式的化合物（1)的γ型晶體26g(獲得收率:86% )。
[0315](光穩(wěn)定性試驗）
[0316]對于得到的γ型晶體進(jìn)行了光穩(wěn)定性試驗。
[0317]光穩(wěn)定性試驗前的化合物(Ε-3)的含有率:0.024%
[0318] 光穩(wěn)定性試驗后的化合物(Ε-3)的含有率:0.321 %
[0319] 就γ型晶體而言，通過光穩(wěn)定性試驗，化合物(Ε-3)增加0.297 %。
[0320](破碎穩(wěn)定性試驗）
[0321 ]對于得到的γ型晶體進(jìn)行了破碎穩(wěn)定性試驗。
[0322] 其結(jié)果是，在破碎前后未觀察到相轉(zhuǎn)變。
[0323] 根據(jù)以上的光穩(wěn)定性試驗的結(jié)果確認(rèn)了，本實施方式的γ型晶體對光的穩(wěn)定性優(yōu) 良，α型晶體最不穩(wěn)定。
[0324] 另外，根據(jù)破碎穩(wěn)定性試驗的結(jié)果確認(rèn)了，本實施方式的γ型晶體即使破碎也未 發(fā)生相轉(zhuǎn)變，因此穩(wěn)定性優(yōu)良，α型晶體最不穩(wěn)定。
【主權(quán)項】
1. 一種式(6)所示的化合物的制造方法，其包括:將式(4)所示的化合物和式(5)所示的化合物混合，從而生成包含式(4)所示的 化合物和式(5)所示的化合物的鹽的工序；以及使所述鹽的保護(hù)基P1脫保護(hù)的工序；式中，P1表示保護(hù)基， 式中，P2表示保護(hù)基。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述式(5)所示的化合物為N-?；劝彼?。3. 包含式(4)所示的化合物和式(5)所示的化合物的鹽，式中，P1表示保護(hù)基， 式中，P2表示保護(hù)基。4. 如權(quán)利要求3所述的鹽，其中，所述式(5)所示的化合物為N-?；劝彼?。5. -種式(4)所示的化合物的制造方法，式中，P1表示保護(hù)基， 所述制造方法包括:在季鐵鹽和堿的存在下，使式(2)所示的化合物和式(3)所示的化 合物反應(yīng)的工序，式中，P1表示保護(hù)基， 式中，X表示離去基團(tuán)。6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述季輸鹽為氯化季銨或溴化季銨。7. -種制造式(1)所示的化合物的γ型晶體的方法，所述方法包括:使式（1)所示的化合物從式(7)所示的醇溶劑、或所述醇溶劑和式(8)所 示的醚溶劑的混合溶劑中結(jié)晶化， ROH (7) 式中，R表示碳原子數(shù)為1~4的烷基， ROR1 (8) 式中，R表示碳原子數(shù)為1~4的烷基，R1表示碳原子數(shù)為3~6的支鏈烷基或環(huán)狀烷基。8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述醇溶劑為選自由甲醇、乙醇、異丙醇和叔丁醇組 成的組中的至少一種溶劑。9. 如權(quán)利要求7或8所述的方法，其中，所述醚溶劑為選自由二異丙基醚、叔丁基甲基醚 和環(huán)戊基甲基醚組成的組中的至少一種溶劑。10. 如權(quán)利要求7~9中任一項所述的方法，其還包括:在溶解有所述式（1)所示的化合 物的所述醇溶劑或所述混合溶劑中，相對于所述式（1)所示的化合物lg，添加lmg~50mg式 (1)所示的化合物的γ型晶體。11. 一種式（1)所示的化合物的γ型晶體，其通過權(quán)利要求7~10中任一項所述的方法 制造，12. -種式(1)所示的化合物的γ型晶體，其中， 所述晶體可以含有式(Ε-3)所示的化合物作為雜質(zhì)， 將式(Ε-3)所示的化合物的含有率相對于所述晶體總量設(shè)為X%，將對所述晶體在70°C 加熱192小時后的式（E-3)所示的化合物的含有率設(shè)為Y%時，[Y-X](Y和X之差）小于 0.040% ,13. 如權(quán)利要求12所述的晶體，其中， 所述晶體可以含有溶劑作為雜質(zhì)， 所述溶劑的含有率相對于所述晶體總量為890ppm以下。14. 如權(quán)利要求12或13所述的晶體，其中，所述式(E-3)所示的化合物的含有率相對于 所述晶體總量為〇. 001 %~〇. 200 %。15. 如權(quán)利要求12~14中任一項所述的晶體，其中，所述式(E-3)所示的化合物的含有 率為基于使用高效液相色譜法在波長225nm下檢測時得到的色譜圖的峰下面積而計算出的 值。16. -種用于治療排尿障礙的口服用藥物，其含有權(quán)利要求11~15中任一項所述的晶 體作為活性成分。
【文檔編號】C07D209/08GK105960394SQ201580007007
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2015年1月30日
【發(fā)明人】本山尊洋, 高田克則, 福原康明, 植村真人, 佐戶辰典, 笠井惇如
【申請人】宇部興產(chǎn)株式會社