一種制備治療ii型糖尿病藥物阿格列汀的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備治療II型糖尿病藥物阿格列汀的方法，該方法包括：1)將醋酸銅、三乙胺存在下，將6?氯?3?甲基尿嘧啶與2?氰基芐溴在乙腈中進(jìn)行接觸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液傾入水中，過濾，水洗，干燥得6?氯?1?(2?異氰芐基)?3?甲基嘧啶?2,4?(1H,3H)?二酮；2)將6?氯?1?(2?異氰芐基)?3?甲基嘧啶?2,4?(1H,3H)?二酮、(R)?3?叔丁基氧基羰基氨基哌啶、碳酸鉀在DMF中進(jìn)行混合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加水，然后二氯甲烷萃取，濃縮得(R)?叔丁基?1?(3?(2?異氰芐基)?1?甲基?2,6?二氧代?1,2,3,6?四氫嘧啶?4?基)哌啶?3?基氨基甲酸酯；3)將步驟2)得到的甲酸酯溶解在乙醇中與苯甲酸在65?70℃進(jìn)行反應(yīng)，然后冷卻至?5～5℃析晶，過濾干燥得阿格列汀。本發(fā)明特別步驟簡單并且收率高、反應(yīng)更快。
【專利說明】
一種制備治療M型糖尿病藥物阿格列訂的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種制備治療II型糖尿病藥物阿格列汀 的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種因體內(nèi)胰島素絕對或者相對不足所導(dǎo)致的一系列臨床綜合癥。目前 的治療方法主要為通過飲食控制并配合降糖藥物(對II型糖尿病)或者胰島素補(bǔ)充相結(jié)合。 研究發(fā)現(xiàn)，二肽基肽酶IV(DPP-IV)是體內(nèi)、外主要促使胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)降解、失 活的關(guān)鍵酶之一，因此DPP-IV抑制劑是一種新型的糖尿病治療藥物，臨床結(jié)果已經(jīng)顯示該 類藥物具有良好的降糖效果，同時未發(fā)現(xiàn)其他糖尿病藥物所產(chǎn)生的常見體重增加和降血糖 等不良反應(yīng)。
[0003] 苯甲酸阿格列汀(Alogliptin Benzoate)，化學(xué)名稱為苯甲酸(R)_2_( (6-(_3_氨 基哌啶-1-基)-3_甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(211)-基）甲基）芐腈，具體結(jié)構(gòu)如下 式，該化合物是日本武田制藥研發(fā)的一種高度選擇的DPP-4活性抑制劑，該抑制劑正是通過 提高機(jī)體內(nèi)GLP-1的血漿濃度來促進(jìn)胰島素肽的水平，增加胰島素的分泌從而發(fā)揮降糖療 效。
[0005] 目前，阿格列汀的合成路線盡管很多，但大體類似，多數(shù)以6-氯尿嘧啶或6-氯-3-甲基尿嘧啶為起始原料然后經(jīng)烷基化、甲基化、偶聯(lián)、苯甲酸化等步驟。CN1926128A公開了 一種阿格列汀的制備方法，該方法以6-氯尿嘧啶為起始原料，在氫化鈉和溴化鋰的作用下 與2-溴甲基芐腈發(fā)生烷基化，然后在氫化鈉的作用下與碘甲烷反應(yīng)得2-(6_氯-3-甲基-2， 4_二氧代_3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈兩步收率均在50-70%左右。然后在堿性條 件下與(R)-3_氨基哌啶二鹽酸鹽發(fā)生取代反應(yīng)得到阿格列汀游離堿，阿格列汀游離堿與苯 甲酸成鹽制得苯甲酸阿格列汀。盡管該方法能夠成功制備阿格列汀，但是該方法中烷基化、 甲基化多步用到了氫化鈉，體系條件要求極其嚴(yán)格，并且氫化鈉的使用會破壞原料的穩(wěn)定 性，部分原料嘧啶環(huán)破壞，降低了收率，總收率只有20%左右。不適合大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。
[0006] CN104592196A公開了一種苯甲酸阿格列汀的制備方法，該方法以6-氯-3-甲基尿 嘧啶為起始原料，以甲苯為溶劑在堿性條件下與2-氰基芐溴反應(yīng)得到2-(6_氯-3-甲基-2， 4_二氧代_3,4_二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈，然后以異丙醇為溶劑在堿性條件下與(R)- 3-氨基哌啶二鹽酸鹽發(fā)生取代反應(yīng)，然后在進(jìn)行苯甲酸化、純化得到高純度苯甲酸阿格列 汀。盡管6-氯-3-甲基尿嘧啶在DIPEA存在下與2-氰基芐溴反應(yīng)中，由于DIPEA會大量殘留在 2-(6_氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈中，阻礙其與胺的親核 反應(yīng)，同時也使得副產(chǎn)物例如二聚體增多。
[0007] 因此，鑒于阿格列汀在治療II型糖尿病良好的效果，本領(lǐng)域亟需開發(fā)一種簡單、收 率高的制備阿格列汀的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的制備阿格列汀的方法中步驟繁瑣、反應(yīng)時間長并且 產(chǎn)品收率低的缺陷，提供一種適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)并且收率高、反應(yīng)更快的制備阿格列汀 的方法。
[0009 ]本發(fā)明的發(fā)明人在研究中意外發(fā)現(xiàn)，在醋酸銅的催化下，6-氯-3-甲基尿嘧啶能夠 與2-氰基芐溴可以迅速發(fā)生反應(yīng)生成6-氯-1-(2-異氰芐基)-3_甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)_二 酮，這是由于，醋酸銅能夠與N形成配位，活化N-H鍵，更利于芐溴的進(jìn)攻;發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，如 果在上述反應(yīng)過程中加入少量碘化鉀，能夠進(jìn)一步促進(jìn)反應(yīng)得進(jìn)行，碘化鉀的加入增大了 離子濃度，更利于向生成6-氯-1_(2-異氰芐基)-3_甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)_二酮的方向進(jìn) 行反應(yīng)。
[0010]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種制備治療II型糖尿病藥物阿格列汀的方法， 該方法包括以下步驟：
[0011] 1)將醋酸銅、三乙胺存在下，將6-氯-3-甲基尿嘧啶與2-氰基芐溴在乙腈中進(jìn)行接 觸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液傾入水中，過濾，水洗，干燥得6-氯-1-( 2-異氰芐基)-3-甲基 嘧啶-2,4-(lH，3H)-:_;
[0012] 2)將6-氯-1-(2-異氰芐基)-3_甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)_二酮、（R)-3-叔丁基氧基 羰基氨基哌啶、碳酸鉀在DMF中進(jìn)行混合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加水，然后二氯甲烷萃取，濃縮 得(R)_叔丁基-l_(3-(2-異氰芐基)-1_甲基_2,6_二氧代_1，2,3,6_四氫嘧啶-4-基)哌啶-3_基氨基甲酸酯；
[0013] 3)將步驟2)得到的(R)-叔丁基_1-(3-(2_異氛芐基)_1_甲基-2，6_二氧代_1，2，3， 6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中與苯甲酸在65-70°C進(jìn)行反應(yīng)，然后 冷卻至-5~5°C析晶，過濾干燥得阿格列汀。
[0014] 優(yōu)選情況下，在步驟1)中，6-氯-3-甲基尿嘧啶與2-氰基芐溴、醋酸銅、三乙胺的摩 爾比為1:1.05~1.2:0.5~0.8:1.5~3。進(jìn)一步優(yōu)選情況下，在步驟1)中，6-氯-3-甲基尿嘧 啶與2-氰基芐溴、醋酸銅、三乙胺的摩爾比為1:1.15:0.5:2.5。
[0015] 在本發(fā)明中，醋酸銅是指無水醋酸銅或者帶有結(jié)晶水的醋酸銅，例如一水合醋酸 銅。
[0016] 為了進(jìn)一步提高接觸反應(yīng)得收率以及速度，在步驟1)中還包括在接觸反應(yīng)前加入 碘化鉀，所述碘化鉀的加入量與6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩爾比為0.2~0.5:1。
[0017] 在本發(fā)明中，適宜的溫度對反應(yīng)是十分有利的，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，溫度太低，反應(yīng)也會 很慢，而太高(例如超過60 °C以上），反應(yīng)會生成更多副產(chǎn)物，例如兩分子脫鹵素偶聯(lián)的產(chǎn)物 等，因此，優(yōu)選情況下，在步驟1)中，所述接觸反應(yīng)的溫度為40~55°C。
[0018] 采用本發(fā)明的方法，大大降低了反應(yīng)步驟1)的反應(yīng)時間，一般1.5~2.5h即可完成 反應(yīng)。
[0019] 在本發(fā)明的步驟2)，各反應(yīng)的物料的比例并沒有特別的限定，例如，6-氯-1-(2_異 氰芐基)-3_甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)_二酮與(R)-3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶、碳酸鉀的摩 爾比為1:1~1.2:2.2~3。步驟2)的反應(yīng)溫度在60~70°C時更利于反應(yīng)得進(jìn)行。
[0020] 在步驟3)中，苯甲酸與(R)_叔丁基-i-CB-U-異氰芐基)-丨-甲基- 2,6-二氧代-i， 2，3，6-四氫嘧啶-4-基）哌啶-3-基氨基甲酸酯的量并沒有特別的限定，苯甲酸的量使得 (R)_叔丁基-l_(3-(2-異氰芐基)-1_甲基_2,6_二氧代_1，2,3,6_四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯充分苯甲酸化即可，例如，苯甲酸與（R)_叔丁基-l_(3-(2-異氰芐基）-1_甲 基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯的摩爾比為1.2:1。
[0021] 在本發(fā)明中，優(yōu)選情況下，所述步驟1)在保護(hù)氣體存在下進(jìn)行，所述保護(hù)氣體可以 為氮?dú)?、氦氣或氬氣。本發(fā)明所指的室溫是指25°C±5°C。
[0022]在本發(fā)明中，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法對反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測跟蹤，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反應(yīng)完畢指TLC監(jiān)測到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩余小于 2%〇
[0023]具體地，本發(fā)明的合成路線如下：
[0025] 采用本發(fā)明提供的制備阿格列汀的方法，操作步驟更加簡單，反應(yīng)時間大大縮短， 特別是比較耗時的6-氯-3-甲基尿嘧啶與2-氰基芐溴的步驟，并且避免了例如二聚體的副 產(chǎn)物，從而保證了阿格列汀的收率大大提高。
[0026] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的【具體實(shí)施方式】部分予以詳細(xì)說明。。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅限于說明本發(fā)明而不 是對本發(fā)明的保護(hù)范圍的進(jìn)一步限定。
[0028] 實(shí)施例1
[0029] -種制備治療II型糖尿病藥物阿格列汀的方法，該方法包括以下步驟：
[0030] 1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將醋酸銅9.18(50!11111〇1)、三乙胺25.38(250111111〇1)、碘化鉀6.6 8 (40mmol)、6_氯-3-甲基尿啼啶 16 ? lg( lOOmmol)與2-氰基節(jié)溴22 ? 5g( 115mmol)在200ml 乙腈 中45°C進(jìn)行接觸反應(yīng)1.5小時，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液傾入水中，過濾，水洗，干燥得6-氯-1-(2_異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2，4-( 1H，3H)-二酮26 ? 5g，收率為96 ? 2%，純度98 ? 79%。
[0031] 2)將 6-氯-1-(2-異氰芐基)-3_ 甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)-:_13.8g(50mmol)、（R)- 3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶12.0g(60mmol)、碳酸鉀15.28(110_31)在0107中65<€進(jìn)行混合 反應(yīng)3小時，反應(yīng)結(jié)束后，加水，然后二氯甲烷萃取，濃縮，正己烷洗滌，干燥得(R)-叔丁基- 1-(3-(2_異氰芐基)-1_甲基_2,6_二氧代_1，2,3,6_四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯 21 ? 5g，收率為98 ? 1 %，純度98 ? 96 %。
[0032] 3)將步驟2)得到的(R)-叔丁基_1-(3-(2_異氛芐基)_1_甲基-2，6_二氧代_1，2，3， 6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中與苯甲酸在70 °C進(jìn)行反應(yīng)，然后冷 卻至-5 °C析晶，過濾干燥得阿格列汀，收率為96.5 %，純度99.46 % (HPLC面積歸一法）。
[0033] 實(shí)施例2
[0034] -種制備治療II型糖尿病藥物阿格列汀的方法，該方法包括以下步驟：
[0035] 1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將醋酸銅9.18(50!11111〇1)、三乙胺25.38(250111111〇1)、碘化鉀5.0 8 (30mmol)、6_氯-3-甲基尿啼啶 16 ? lg( lOOmmol)與2-氰基節(jié)溴23 ? 5g( 120mmol)在200ml 乙腈 中40°C進(jìn)行接觸反應(yīng)2小時，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液傾入水中，過濾，水洗，干燥得6-氯-1-(2_異氰芐基)_3_甲基嘧啶-2,4-(111，31〇-二酮26.28，收率為95.1%，純度98.64%。
[0036] 2)將 6-氯-1-(2-異氰芐基)-3_ 甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)-:_13.8g(50mmol)、（R)- 3_叔丁基氧基羰基氨基哌啶11.08(55謹(jǐn)〇1)、碳酸鉀20.78(150111111〇1)在01^中70°(：進(jìn)行混合 反應(yīng)3小時，反應(yīng)結(jié)束后，加水，然后二氯甲烷萃取，濃縮，正己烷洗滌，干燥得(R)-叔丁基- 1-(3-(2_異氰芐基)-1_甲基_2,6_二氧代_1，2,3,6_四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯 21 ? 5g，收率為97 ? 6 %，純度98 ? 71 %。
[0037] 3)將步驟2)得到的(R)-叔丁基_1-(3-(2_異氛芐基)_1_甲基-2，6_二氧代_1，2，3， 6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中與苯甲酸在65 °C進(jìn)行反應(yīng)，然后冷 卻至0°C析晶，過濾干燥得阿格列汀，收率為95.4%，純度99.76 % (HPLC面積歸一法）。
[0038] 實(shí)施例3
[0039] -種制備治療II型糖尿病藥物阿格列汀的方法，該方法包括以下步驟：
[0040] 1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將醋酸銅10.98(60!11111〇1)、三乙胺20.28(200111111〇1)、碘化鉀8.3 8 (50mmol)、6_氯-3-甲基尿啼啶 16 ? lg( lOOmmol)與2-氰基節(jié)溴21 ? 6g( 1 lOmmol)在200ml 乙腈 中50°C進(jìn)行接觸反應(yīng)2小時，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液傾入水中，過濾，水洗，干燥得6-氯-1-(2_異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2，4-( 1H，3H)-二酮26 ? 2g，收率為95 ? 1 %，純度97 ? 73%。
[0041] 2)將 6-氯-1-(2-異氰芐基)-3_ 甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)-:_13.8g(50mmol)、（R)-3_叔丁基氧基羰基氨基哌啶11.08(55謹(jǐn)〇1)、碳酸鉀17.3 8(125謹(jǐn)〇1)在01^中65°(：進(jìn)行混合 反應(yīng)2.5小時，反應(yīng)結(jié)束后，加水，然后二氯甲烷萃取，濃縮，正己烷洗滌，干燥得(R)-叔丁 基-1-(3-(2-異氰芐基)-1_甲基_2,6_二氧代_1，2,3,6_四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲 酸酯21.5g，收率為98.0 %，純度98.70 %。
[0042] 3)將步驟2)得到的(R)-叔丁基_1-(3-(2_異氛芐基)_1_甲基-2，6_二氧代_1，2，3， 6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中與苯甲酸在70 °C進(jìn)行反應(yīng)，然后冷 卻至5°C析晶，過濾干燥得阿格列汀，收率為96.4%，純度99.27 % (HPLC面積歸一法）。
[0043] 實(shí)施例4
[0044] -種制備治療II型糖尿病藥物阿格列汀的方法，該方法包括以下步驟：
[0045] 1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將醋酸銅9.18(5〇!11111〇1)、三乙胺15.28(15〇111111〇1)、碘化鉀3.3 8 (20mmol)、6_氯-3-甲基尿啼啶 16 ? lg( lOOmmol)與2-氰基節(jié)溴20 ? 6g( 105mmol)在200ml 乙腈 中45°C進(jìn)行接觸反應(yīng)2.5小時，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液傾入水中，過濾，水洗，干燥得6-氯-1-(2_異氰芐基)_3_甲基嘧啶-2,4-(111，31〇-二酮26.18，收率為94.7%，純度98.12%。
[0046] 2)將 6-氯-1-(2-異氰芐基)-3_ 甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)-:_13.8g(50mmol)、（R)- 3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶11.0g(55mmol)、碳酸鉀17.3g(125mmol)在DMF中60°C進(jìn)行混合 反應(yīng)3小時，反應(yīng)結(jié)束后，加水，然后二氯甲烷萃取，濃縮，正己烷洗滌，干燥得(R)-叔丁基-1-(3-(2_異氰芐基)-1_甲基_2,6_二氧代_1，2,3,6_四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯 20 .lg，收率為 91.4%，純度97.33%。
[0047] 3)將步驟2)得到的(R)-叔丁基_1-(3-(2_異氛芐基)_1_甲基-2，6_二氧代_1，2，3， 6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中與苯甲酸在65 °C進(jìn)行反應(yīng)，然后冷 卻至-5°C析晶，過濾干燥得阿格列汀，收率為95.2%，純度99.74% (HPLC面積歸一法）。
[0048] 實(shí)施例5
[0049] -種制備治療II型糖尿病藥物阿格列汀的方法，該方法包括以下步驟：
[0050] 1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將醋酸銅14.58(80!11111〇1)、三乙胺30.48(300111111〇1)、碘化鉀5.0 8 (30mmol)、6_氯-3-甲基尿啼啶 16 ? lg( lOOmmol)與2-氰基節(jié)溴20 ? 6g( 105mmol)在200ml 乙腈 中55 °C進(jìn)行接觸反應(yīng)2.5小時，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液傾入水中，過濾，水洗，干燥得6-氯-1-(2_異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2，4-( 1H，3H)-二酮26 ? 0g，收率為94 ? 3%，純度97 ? 45%。
[0051] 2)將 6-氯-1-(2-異氰芐基)-3_ 甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)-:_13.8g(50mmol)、（R)-3_叔丁基氧基羰基氨基哌啶10.0g(50mmol)、碳酸鉀20.7 8(150謹(jǐn)〇1)在01^中65°(：進(jìn)行混合 反應(yīng)3.5小時，反應(yīng)結(jié)束后，加水，然后二氯甲烷萃取，濃縮，正己烷洗滌，干燥得(R)-叔丁 基-1-(3-(2-異氰芐基)-1_甲基_2,6_二氧代_1，2,3,6_四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲 酸酯20.2g，收率為91.8 %，純度98.67 %。
[0052] 3)將步驟2)得到的(R)-叔丁基_1-(3-(2_異氛芐基)_1_甲基-2，6_二氧代_1，2，3， 6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中與苯甲酸在65 °C進(jìn)行反應(yīng)，然后冷 卻至5°C析晶，過濾干燥得阿格列汀，收率為94.7 %，純度99.80 % (HPLC面積歸一法）。
[0053] 實(shí)施例6
[0054]如實(shí)施例1中的阿格列汀的制備方法，所不同的是，步驟1)中，不使用碘化鉀，得6-氯-1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2,4-(111，311)-二酮24.28，收率為87.8%，純度96.98% (HPLC面積歸一法）。
[0055] 實(shí)施例7
[0056] 如實(shí)施例1中的阿格列汀的制備方法，所不同的是，步驟1)中，使用碘化鉀的量為 1.78(1〇111111〇1)，得6-氯-1-(2-異氰芐基）-3-甲基嘧啶-2,4-(111，311)-二酮25.(^，收率為 90.7 %，純度98.02 % (HPLC面積歸一法）。
[0057] 實(shí)施例8
[0058] 如實(shí)施例1中的阿格列汀的制備方法，所不同的是，步驟1)中，醋酸銅的用量為 1.88(1〇111111〇1)，得6-氯-1-(2-異氰芐基）-3-甲基嘧啶-2,4-(111，311)-二酮24.(^，收率為 87 ? 2%，純度98 ? 15% (HPLC面積歸一法）。
[0059] 實(shí)施例9
[0060] 如實(shí)施例1中的阿格列汀的制備方法，所不同的是，步驟1)中，醋酸銅的用量為 18.28(10〇111111〇1)，得6-氯-1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2,4-(111，31〇-二酮26.68，收率為 96.4%，純度96.91%(冊^：面積歸一法）。
[0061 ] 對比例1
[0062] 如實(shí)施例1中的阿格列汀的制備方法，所不同的是，步驟1)中，不使用醋酸銅，得6-氯-1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2,4-(111，311)-二酮21.88，收率為79.2%，純度90.37% (HPLC面積歸一法）。對比例1步驟1)反應(yīng)時間為5.5小時。
[0063] 對比例2
[0064] 如實(shí)施例6中的阿格列汀的制備方法，所不同的是，步驟1)中，不使用醋酸銅，得6-氯-1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2,4-(111，311)-二酮19.88，收率為71.8%，純度87.35% (HPLC面積歸一法）。對比例1步驟1)反應(yīng)時間為6小時。
[0065] 以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中 的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡單變型，這 些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0066] 另外需要說明的是，在上述【具體實(shí)施方式】中所描述的各個具體技術(shù)特征，在不矛 盾的情況下，可以通過任何合適的方式進(jìn)行組合，為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對各種可 能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實(shí)施方式之間也可以進(jìn)行任意組 合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備治療II型糖尿病藥物阿格列汀的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟： 1) 將醋酸銅、三乙胺存在下，將6-氯-3-甲基尿嘧啶與2-氰基芐溴在乙腈中進(jìn)行接觸反 應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液傾入水中，過濾，水洗，干燥得6-氯-1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧 啶-2,4-(1Η，3Η)-:_; 2) 將6-氯_1_( 2-異氛芐基)_3_甲基啼啶-2，4-( 1H, 3H)_二酮、（R)_3_叔丁基氧基幾基 氨基哌啶、碳酸鉀在DMF中進(jìn)行混合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加水，然后二氯甲烷萃取，濃縮得 (R)_叔丁基-1-(3-(2-異氰芐基)-1-甲基-2，6_二氧代_1，2,3，6_四氫嘧啶-4-基)哌啶-3- 基氨基甲酸酯； 3) 將步驟2)得到的（R)-叔丁基-1-( 3-(2-異氰芐基)_1_甲基-2,6-二氧代-1，2，3,6-四 氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中與苯甲酸在65-70 °C進(jìn)行反應(yīng)，然后冷卻 至-5~5°C析晶，過濾干燥得阿格列汀。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟1)中，6-氯-3-甲基尿嘧啶與2-氰基 芐溴、醋酸銅、三乙胺的摩爾比為1:1.05~1.2:0.5~0.8:1.5~3。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟1)中，6-氯-3-甲基尿嘧啶與2-氰基 芐溴、醋酸銅、三乙胺的摩爾比為1:1.15:0.5:2.5。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟1)中還包括在接觸反應(yīng)前加入碘化 鉀，所述碘化鉀的加入量與6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩爾比為0.2~0.5:1。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，在步驟1)中，所述接觸反應(yīng)的溫度為40~ 55。。。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟2)中，6-氯-1-(2-異氰芐基)-3-甲 基嘧啶-2,4-(1Η，3Η)_二酮與(R)-3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶、碳酸鉀的摩爾比為1:1~ 1.2:2.2~3〇7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述接觸反應(yīng)在保護(hù)氣體存在下進(jìn)行，所 述保護(hù)氣體為氮?dú)?、氦氣或氬氣?br>【文檔編號】C07D401/04GK105968091SQ201610293432
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年5月5日
【發(fā)明人】陳令浩
【申請人】青島辰達(dá)生物科技有限公司