RORγ調(diào)節(jié)劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I的化合物：其中：A11–A14分別是N或CR11、CR12、CR13、CR14，條件是四個(gè)A位中不超過(guò)2個(gè)可同時(shí)為N；R1是C(1?6)烷基、C(3?6)環(huán)烷基、C(3?6)環(huán)烷基C(1?3)烷基、(二)C(1?6)烷基氨基、(二)C(3?6)環(huán)烷基氨基或(二)(C(3?6)環(huán)烷基C(1?3)烷基)氨基，其中烷基的所有碳原子任選地被一個(gè)或多個(gè)F取代且環(huán)烷基的所有碳原子任選地被一個(gè)或多個(gè)F或甲基取代；R2和R3獨(dú)立地是H、F、甲基、乙基、羥基、甲氧基或者R2和R3一起為羰基，若存在的話，所有烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)F取代；R4是H或C(1?6)烷基；R5是H、羥基乙基、甲氧基乙基、C(1?6)烷基、C(6?10)芳基、C(6?10)芳基C(1?3)烷基、C(1?9)雜芳基、C(1?9)雜芳基C(1?3)烷基、C(3?6)環(huán)烷基、C(3?6)環(huán)烷基C(1?3)烷基、C(2?5)雜環(huán)烷基或C(2?5)雜環(huán)烷基C(1?3)烷基，所有基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、C(1?2)烷基、C(1?2)烷氧基或氰基取代；具有R1的磺酰基是由R7、R8或R9中的一個(gè)所表示；其余R6?R14獨(dú)立地是H、鹵素、C(1?3)烷氧基、(二)C(1?3)烷基氨基或C(1?6)烷基，所有烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)F取代；且R15和R16獨(dú)立地是H、C(1?6)烷基、C(3?6)環(huán)烷基、C(3?6)環(huán)烷基C(1?3)烷基、C(6?10)芳基、C(6?10)芳基C(1?3)烷基、C(1?9)雜芳基、C(1?9)雜芳基C(1?3)烷基、C(2?5)雜環(huán)烷基或C(2?5)雜環(huán)烷基C(1?3)烷基，所有基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、C(1?2)烷基、C(1?2)烷氧基或氰基取代。所述化合物可用作RORγ抑制劑并用于治療RORγ介導(dǎo)的疾病。
【專利說(shuō)明】ROR γ調(diào)節(jié)劑
[00011本發(fā)明涉及R0R γ調(diào)節(jié)劑、包含其的藥物組合物以及所述化合物用于治療R0R γ介 導(dǎo)的疾病或病癥，具體為自身免疫疾病和炎性疾病的用途。
[0002] Τ輔助(ΤΗ)細(xì)胞因其協(xié)調(diào)防御特定病原體而在適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。ΤΗ 細(xì)胞譜系中產(chǎn)生白介素17(IL_17)的Τη17細(xì)胞直接涉及眾多自身免疫性和和炎性疾病的病 理學(xué)，所述疾病包括但不限于銀肩病、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、哮喘、慢性 阻塞性肺病和腸易激綜合征（Harrington等，Nature Immunology 6，1123-1132，2005;Park 等，Nature Immunology 6，1133-1141，2005;Weaver等，Annual Reviews Immunology 25， 821-852，2007;Littman等，Cell 140，845-858,2010)。
[0003] 白介素17和白介素23(IL-23)是TH17生物學(xué)中的兩種關(guān)鍵細(xì)胞因子。IL-17由TH17 細(xì)胞分泌并為組織炎癥的一種有效誘導(dǎo)物；IL-23經(jīng)由IL-23受體（IL-23R)顯示為T(mén) h17細(xì)胞 類型增殖的放大和穩(wěn)定化中的關(guān)鍵參與者(Cua等，Nature 421，744-748，2003;Aggarwal 等，J Biol Chem 278,1910-1914,2003)。這些發(fā)現(xiàn)突顯了靶向IL-17/IL-23軸的治療潛力。
[0004] 維甲酸受體相關(guān)性孤兒受體Yt(RORyt)不但充當(dāng)TH17細(xì)胞發(fā)育的主調(diào)節(jié)因子 (Ivanov等，Cell 126,1121-1133，2006)，還充當(dāng)非TH17IL-17產(chǎn)生細(xì)胞例如γδΤ細(xì)胞中的 關(guān)鍵組件。R0R基因家族為核激素受體超家族的一部分，并由三個(gè)成員（RORa、R0Ri3和R0R γ ) 組成。各基因在不同亞型中表達(dá)，主要區(qū)別在于其Ν末端序列（Jetten，Nuclear Receptor Signaling 7，e003，2009)。已鑒定了R0R γ 的兩種亞型：R0R γ 1 和R0R γ 2(還稱作R0R γ t)。 術(shù)語(yǔ)ROR γ在本文中用于描述ROR γ 1和/或ROR γ 2二者。
[0005] ROR yt的缺陷或抑制導(dǎo)致例如IL-17和IL-23R基因表達(dá)水平的降低以及實(shí)驗(yàn)性自 身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠模型中疾病評(píng)分的改善，這突顯了 RORyt在IL-17/IL-23介導(dǎo) 的致病反應(yīng)中的關(guān)鍵作用（Ivanov等，Cell 126,1121-1133，2006; Solt等，Nature 472， 491-494,2011)。
[0006] 考慮到R0R γ在免疫和炎性病變中的重要作用，期望制備R0R γ調(diào)節(jié)劑（如例如 TO2011115892A1、W02013029338A1 和W02013171729A2中所述），其可用于治療RORy 介導(dǎo)的 疾病。
[0007] 本發(fā)明提供了所述新型R0R γ調(diào)節(jié)化合物。
[0008] 本發(fā)明涉及式I的新化合物或其藥用鹽
[0010] 間位或?qū)ξ?br>[0011] (式 I)
[0012] 其中
[0013 ] An-Aw分別是N或CRn、CR12、CR13、CRw，條件是四個(gè)A位中不超過(guò)2個(gè)可同時(shí)為N;
[0014] 心是0(1-6)烷基、C(3-6)環(huán)烷基、C(3-6)環(huán)烷基C(l-3)烷基、（二）C(l-6)烷基氨 基、（二)C(3-6)環(huán)烷基氨基或（二）（C(3-6)環(huán)烷基C(l-3)烷基)氨基，其中烷基的所有碳原 子任選地被一個(gè)或多個(gè)F取代且環(huán)烷基的所有碳原子任選地被一個(gè)或多個(gè)F或甲基取代；
[0015] R2和R3獨(dú)立地是H、F、甲基、乙基、羥基、甲氧基或者R2和R 3-起為羰基，若存在的 話，所有烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)F取代；
[0016] R4是 Η或C(l_6)烷基；
[0017] 他是!1、羥基乙基、甲氧基乙基、C(l-6)烷基、C(6-10)芳基、C(6-10)芳基C(l-3)烷 基、C(l-9)雜芳基、C(l-9)雜芳基C(l-3)烷基、C(3-6)環(huán)烷基、C(3-6)環(huán)烷基C(l-3)烷基、C (2-5)雜環(huán)烷基或C(2-5)雜環(huán)烷基C(l-3)烷基，所有基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、C(l-2) 烷基、C( 1 -2)烷氧基或氰基取代；
[0018]具有Rl的磺?；怯蒖7、R8或R9中的一個(gè)所表不；
[0019] 其余R6_R14獨(dú)立地是H、鹵素、C(l-3)烷氧基、（二)C(l-3)烷基氨基或C(l-6)烷基， 所有烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)F取代；
[0020] 且R15和R16獨(dú)立地是H、C(l-6)烷基、C(3-6)環(huán)烷基、C(3-6)環(huán)烷基C(l-3)烷基、C (6-10)芳基、C(6-10)芳基 C(l-3)烷基、C(l-9)雜芳基、C(l-9)雜芳基 C(l-3)烷基、C(2-5)雜 環(huán)烷基或C(2-5)雜環(huán)烷基C(l-3)烷基，所有基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、C(l-2)烷基、C (1-2)烷氧基或氰基取代。
[0021] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)C(l-6)烷基是指具有1-6個(gè)碳原子的支化或非支化的烷基， 例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、正戊基和正己基。所有碳原子可任選地被一個(gè) 或多個(gè)鹵素取代。
[0022] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)C(l_4)烷基是指具有1-4個(gè)碳原子的烷基，即甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基，仲丁基或叔丁基。所有碳原子可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。 [0023]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)C(l_3)烷是指具有1-3個(gè)碳原子的烷基，即甲基、乙基、丙基 或異丙基。所有碳原子可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
[0024]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)C(l_2)烷基是指具有1-2個(gè)碳原子的烷基，即甲基或乙基。所 有碳原子可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
[0025]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)C(6_10)芳基是指具有6-10個(gè)碳原子的芳族烴基，例如苯基 或萘基。優(yōu)選的芳族烴基是苯基。所有碳原子可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
[0026]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)C(6-10)芳基C(l-3)烷基是指連接至C(l-3)烷基的C(6-10) 芳基，兩者均具有如前所定義的相同含義。
[0027] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)C(6)芳基是指具有6個(gè)碳原子的芳族烴基，即苯基。所有碳原 子可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
[0028] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)C(6)芳基C(l_3)烷基是指連接至C(l_3)烷基的C(6)芳基，兩 者均具有如前所定義的相同含義。
[0029]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)雜原子是指氮、硫或氧原子。
[0030] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)C(l_9)雜芳基是指具有1-9個(gè)碳原子和1-4個(gè)雜原子的芳族 基團(tuán)，其可通過(guò)氮原子(若可行）或碳原子連接。實(shí)例包括咪唑基、噻二唑基、啦啶基、啼啶 基、呋喃基、吡唑基、異噁唑基、四唑基和喹啉基。所有碳原子可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或 甲基取代。
[0031] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)C(l-9)雜芳基C(l-3)烷基是指連接至C(l-3)烷基的C(l-9) 雜芳基，兩者均具有如前所定義的相同含義。
[0032] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)C(3_6)環(huán)烷基是指具有3-6個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴，即環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。所有碳原子可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或甲基取代。
[0033] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)C(3_5)環(huán)烷基是指具有3-5個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴，即環(huán)丙基、 環(huán)丁基或環(huán)戊基。所有碳原子可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或甲基取代。
[0034] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)C(3_4)環(huán)烷基是指具有3-4個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴，即環(huán)丙基 或環(huán)丁基。所有碳原子可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或甲基取代。
[0035] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)C(3-6)環(huán)烷基C(l-3)烷基是指連接至C(l-3)烷基的C(3-6) 環(huán)烷基，兩者均具有如前所定義的相同含義。一個(gè)實(shí)例是環(huán)丙基甲基。
[0036] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)C(3-5)環(huán)烷基C(l-3)烷基是指連接至C(l-3)烷基的C(3-5) 環(huán)烷基，兩者均具有如前所定義的相同含義。
[0037] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)環(huán)丙基甲基是指被環(huán)丙基取代的甲基。所有碳原子任選地被 一個(gè)或多個(gè)鹵素或甲基取代。
[0038] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)C(2_5)雜環(huán)烷基是指具有2-5個(gè)碳原子和1-3個(gè)雜原子的飽 和環(huán)烴，其可通過(guò)氮原子(若可行)或碳原子連接。實(shí)例包括哌嗪基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉 基和吡咯烷基。所有碳原子可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或甲基取代。
[0039] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)C(2_5)雜環(huán)烷基C(l_3)烷基是指連接至C(l_3)烷基的C(2_ 5)雜環(huán)烷基，兩者均具有如前所定義的相同含義。
[0040] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)(二)C(l_6)烷基氨基是指被Η或C(l_6)烷基獨(dú)立地單取代或 二取代的氨基，所述C(l_6)烷基具有如前所定義的相同含義。
[0041] 應(yīng)當(dāng)理解，在包含兩個(gè)C(l_6)烷基的（二)C(l_6)烷基氨基中，其中一個(gè)C(l_6)烷 基可被如前所定義的C(3-6)環(huán)烷基所取代。
[0042] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)(二)C(l_2)烷基氨基是指被Η或C(l_2)烷基獨(dú)立地單取代或 二取代的氨基，所述C(l-2)烷基具有如前所定義的相同含義。
[0043] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)(二)C(3_6)環(huán)烷基氨基是指被Η或C(3_6)環(huán)烷基獨(dú)立地單取 代或二取代的氨基，所述C(3-6)環(huán)烷基具有如前所定義的相同含義。一個(gè)實(shí)例是環(huán)丙基氨 基。
[0044] 應(yīng)當(dāng)理解，在包含兩個(gè)C(3_6)環(huán)烷基的（二)C(3_6)環(huán)烷基氨基中，其中一個(gè)C(3_ 6)環(huán)烷基可被如前所定義的C(l-6)烷基所取代。
[0045] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)(二)C(3_4)環(huán)烷基氨基是指被Η或C(3_4)環(huán)烷基獨(dú)立地單取 代或二取代的氨基，所述C(3-4)環(huán)烷基具有如前所定義的相同含義。
[0046] 應(yīng)當(dāng)理解，在包含兩個(gè)C(3_4)環(huán)烷基的（二)C(3_4)環(huán)烷基氨基中，其中一個(gè)C(3_ 4)環(huán)烷基可被如前所定義的C(l-6)烷基所取代。
[0047] 術(shù)語(yǔ)環(huán)丙基氨基是指被環(huán)丙基取代的氨基。所有碳原子可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵 素或甲基取代。
[0048] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)(二）（C(3_6)環(huán)烷基C(l_3)烷基)氨基是指被Η或如前所定義 的C(3-6)環(huán)烷基C(l-3)烷基獨(dú)立地單取代或二取代的氨基。
[0049] 應(yīng)當(dāng)理解，在包含兩個(gè)C(3-6)環(huán)烷基C(l-3)烷基的（二）（C(3-6)環(huán)烷基C(l-3)烷 基)氨基中，其中一個(gè)C(3-6)環(huán)烷基C(l-3)烷基可被均如前所定義的C(l-6)烷基或C(3-6) 環(huán)烷基所取代。
[0050] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)(二)C(l_3)烷基氨基是指被Η或C(l_3)烷基獨(dú)立地單取代或 二取代的氨基，所述C(l_3)烷基具有如前所定義的相同含義。
[0051] 術(shù)語(yǔ)C(l-3)烷氧基是指具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基，所述烷基部分可為支化或非 支化的。所有碳原子任選地被一個(gè)或多個(gè)F取代。
[0052]術(shù)語(yǔ)C(l_2)烷氧基是指具有1-2個(gè)碳原子的烷氧基。優(yōu)選甲氧基。所有碳原子可任 選地被一個(gè)或多個(gè)F取代。
[0053]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)鹵素是指C1或F。
[0054]在以上具有多官能團(tuán)的定義中，連接位點(diǎn)是在最后的基團(tuán)。
[0055]當(dāng)在取代基的定義中指出所述取代基的"所有烷基"被任選取代時(shí)，其還包括烷氧 基的烷基部分。
[0056]術(shù)語(yǔ)"取代的"是指一個(gè)或多個(gè)指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被指示基團(tuán)的選擇所 取代，條件是不超出現(xiàn)有環(huán)境下指定原子的正?；蟽r(jià)，以及所述取代導(dǎo)致穩(wěn)定化合物。取 代基和/或變量的組合只有在此組合導(dǎo)致穩(wěn)定化合物的情況下才是可允許的。"穩(wěn)定化合 物"或"穩(wěn)定結(jié)構(gòu)"被定義為從反應(yīng)混合物分離至有用純度以及配制為有效治療劑時(shí)足夠穩(wěn) 固以繼續(xù)存在的化合物或結(jié)構(gòu)。
[0057] 術(shù)語(yǔ)"任選取代的"是指被指定基團(tuán)、原子團(tuán)或部分任選取代。
[0058] 術(shù)語(yǔ)藥用鹽表示以下那些鹽類:其是在醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適用于與人和低等動(dòng) 物的組織接觸使用而無(wú)異常毒性、刺激性、過(guò)敏反應(yīng)等，并與合理的收益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。藥用 鹽是本領(lǐng)域熟知的。它們可在本發(fā)明化合物的最終分離和純化期間獲得，或通過(guò)使游離堿 官能團(tuán)與適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)酸如鹽酸、磷酸或硫酸反應(yīng)，或者與有機(jī)酸如抗壞血酸、檸檬酸、酒石 酸、乳酸、馬來(lái)酸、丙二酸、富馬酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等反應(yīng)而單獨(dú)獲得。 酸官能團(tuán)可與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰反應(yīng)。
[0059] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及式I的化合物，其中R1是C(l_4)烷基、C(3_5)環(huán) 烷基、C(3-5)環(huán)烷基C(l-3)烷基、（二)C(l-2)烷基氨基或(二)C(3-4)環(huán)烷基氨基。
[0060] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R1是C(l-2)烷基、C(3-4)環(huán)烷 基C(l-3)烷基、環(huán)丙基、甲基氨基或C(3-4)環(huán)烷基氨基。
[0061] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R1是乙基、環(huán)丙基氨基或環(huán)丙 基甲基。
[0062] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R1是乙基。
[0063]在又另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中辦是環(huán)丙基氨基。
[0064]在又另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中辦是環(huán)丙基甲基。
[0065] 在又另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R#PR3獨(dú)立地是H、甲基或羥 基，最優(yōu)選Η。
[0066] 本發(fā)明還涉及式I的化合物，其中R4是Η或C (1 -2)烷基，最優(yōu)選Η。
[0067] 在又另一實(shí)施方案中，抱是!1、羥基乙基、甲氧基乙基或C(l_6)烷基，所有烷基任選 地被一個(gè)或多個(gè)F取代。
[0068]在又另一實(shí)施方案中，R5在式I中是Η或C(l_3)烷基，最優(yōu)選H。
[0069] 在另一實(shí)施方案中，R5在式I中是C(6-10)芳基C(l-3)烷基或C(3-6)環(huán)烷基C(l-3) 烷基。
[0070] 在又另一實(shí)施方案中，R5在式I中是C(6)芳基C(l_3)烷基或C(3_6)環(huán)烷基C(l_3) 烷基。
[0071] 在又另一實(shí)施方案中，R5在式I中是芐基。
[0072]在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R6-R1Q是H。然而，在該情況下， 基團(tuán)R7、R8或R9中的一個(gè)是與其連接的具有Ri的磺?；?。
[0073] 在又另一實(shí)施方案中，所述磺?；怯蒖8表示，即所述磺?；B接在所述芳族環(huán) 的對(duì)位。
[0074] 在又另一實(shí)施方案中，所述磺?；怯蒖8表示，即所述磺?；B接在所述芳族環(huán) 的對(duì)位，Rio是甲基且其余R 6-R9是Η。
[0075]在又另一實(shí)施方案中，所述磺?；怯蒖7或R9表示，即所述磺酰基連接在所述芳族 環(huán)的間位。
[0076] 在又另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中如-心獨(dú)立地是!1、鹵素、甲 基或甲氧基，優(yōu)選Η。
[0077] 在又另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Αη-Α14是碳原子。
[0078] 在又另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中An是氮。
[0079]在又另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中A12是氮。
[0080]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R15和R16獨(dú)立地是C(l_6)烷基、 C(3-6)環(huán)烷基、C(3-6)環(huán)烷基 C(l-3)烷基、C(6-10)芳基、C(6-10)芳基 C(l-3)烷基、C(l-9) 雜芳基、C(l-9)雜芳基C(l-3)烷基、C(2-5)雜環(huán)烷基或C(2-5)雜環(huán)烷基-C(l-3)烷基，所有 基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、C (1 -2)烷基、C (1 -2)烷氧基或氰基取代。
[0081 ]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R15或R16是CF3。
[0082]在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R15是CF3且R16是C(l_6)烷基、C (3-6)環(huán)烷基、C(3-6)環(huán)烷基C(l-3)烷基、C(6)芳基或C(6)芳基C(l-3)烷基。
[0083] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R15是CF3且R16是Η、C (1 -6)烷基、 C(3-6)環(huán)烷基或C(3-6)環(huán)烷基C(l-3)烷基，最優(yōu)選C(l-6)烷基。
[0084] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R15是CF3且R16是C (1-6)烷基、C (3-6)環(huán)烷基或C( 3-6)環(huán)烷基C( 1 -3)烷基，最優(yōu)選C( 1 -6)烷基。
[0085] 在又另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R15是CF3且R16是環(huán)丙基、環(huán)戊 基或環(huán)己基甲基。
[0086] 在又另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及式I的化合物，其中R15是CF3且R16是CF 3、丙基、 異丙基、2-甲基丙基或2,2_二甲基丙基。
[0087]在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及式I的化合物，其中R15和R16均是CF 3。
[0088]在又另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及式I的化合物，其中R15和R16均是環(huán)丙基。
[0089] 本發(fā)明還涉及以下那些化合物：其中針對(duì)六^至六:^心至心^以及本文以上定義的 在本發(fā)明各方面中的所有取代基的具體定義可在式I化合物的定義內(nèi)以任意組合出現(xiàn)。
[0090] 在另一方面中，本發(fā)明涉及式I化合物，其具有5或更高的PIC50。在又另一方面中， 本發(fā)明涉及式I的化合物，其具有超過(guò)6的PIC50。在又另一方面中，本發(fā)明涉及式I的化合 物，其具有超過(guò)7的 PIC50。在又另一方面中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其具有超過(guò)8的 pIC50〇
[0091] 在又另一方面中，如實(shí)施例中所述選擇在式I的化合物中的本發(fā)明殘基。
[0092] 在又另一方面中，如實(shí)施例1-41和實(shí)施例112中所述選擇在式I的化合物中的本發(fā) 明殘基。
[0093] 式I化合物可形成鹽，其也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另有說(shuō)明，否則提及本文中式I 化合物被理解為包括提及其鹽。
[0094] 式I化合物可包含不對(duì)稱或手性中心，且因此以不同立體異構(gòu)形式存在。意圖使式 I化合物的所有立體異構(gòu)形式以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本發(fā)明的部分。
[0095] 可基于非對(duì)映異構(gòu)混合物的物理化學(xué)差異，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法例如 色譜和/或分步結(jié)晶將其分離為其個(gè)體非對(duì)映體。對(duì)映異構(gòu)體的分離可通過(guò)與適當(dāng)光學(xué)活 性化合物(例如手性助劑如手性醇或Mosher酸性氯化物）的反應(yīng)將對(duì)映異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)化 為非對(duì)映異構(gòu)混合物，分離非對(duì)映體并將個(gè)體非對(duì)映體轉(zhuǎn)化(例如水解)為相應(yīng)的純凈對(duì)映 異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體的分離還可通過(guò)使用手性HPLC柱。
[0096] 本發(fā)明化合物可形成水合物或溶劑化物。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知荷電化合物當(dāng)與水 凍干時(shí)形成水合物，或當(dāng)在與適當(dāng)有機(jī)溶劑的溶液中濃縮時(shí)形成溶劑化物。本發(fā)明化合物 包括所述化合物的前藥、水合物或溶劑化物。
[0097]技術(shù)人員將會(huì)意識(shí)到期望的IC50值取決于所測(cè)試化合物。例如，IC50值小于10_5M 的化合物將通常被考慮為藥物篩選的候選物。優(yōu)選地，此值小于1〇_6Μ。然而，具有較高IC50 值但對(duì)特定受體具有選擇性的化合物可能是甚至更好的侯選物。
[0098]本發(fā)明化合物抑制R0R γ活性。R0R γ活性調(diào)節(jié)的測(cè)量可使用例如生物物理學(xué)（天 然)配體替代研究、生化AlphaScreen或FRET測(cè)定、細(xì)胞GAL4報(bào)告基因測(cè)定、細(xì)胞IL-17啟動(dòng) 子報(bào)告基因測(cè)定或功能性IL-17 ELISA測(cè)定，使用例如在Th17極化條件下培養(yǎng)的小鼠脾細(xì) 胞或人外周血單核細(xì)胞(PBMC)(Solt等，Nature 472,491-494,2011)。
[0099] 在所述測(cè)定中，配體與RORy相互作用的測(cè)定可通過(guò)測(cè)量例如輔因子來(lái)源肽與ROR γ配體結(jié)合域的配體調(diào)節(jié)相互作用，或者使用例如熒光素酶報(bào)告基因測(cè)定或IL-17 ELISA 測(cè)定測(cè)量配體調(diào)節(jié)RORy介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄的基因產(chǎn)物。
[0100] 本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含與藥用助劑以及任選的其它治療劑混合的具有 通式I的化合物或其藥用鹽。就與組合物的其它組分相容并對(duì)其接受者無(wú)毒的意義上而言， 所述助劑必須是"可接受的"。
[0101] 本發(fā)明另外包含與一種或多種其它藥物組合的式I化合物。
[0102] 組合物包括例如適用于口服、舌下、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、經(jīng)鼻、局部或直腸給藥等 的那些，所有均為用于給藥的單位劑型形式。
[0103] 對(duì)于口服給藥，活性成分可呈現(xiàn)為離散單元，例如片劑、膠囊、粉末、顆粒、溶液、懸 浮液等。
[0104] 對(duì)于腸胃外給藥，本發(fā)明藥物組合物可呈現(xiàn)在單位劑量或多劑量容器中，例如預(yù) 設(shè)量的注射液體，例如在密封小瓶或安瓶中，并還可貯存在僅需在使用前加入無(wú)菌液體載 體例如水的冷凍干燥(凍干)條件下。
[0105] 混合所述藥用助劑，例如如標(biāo)準(zhǔn)參照Gennaro，A.R.等·，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版，Lippincott Williams&Wilkins，2000,尤其參見(jiàn)Part 5:Pharmaceutical Manufacturing)中所述的助劑，活性劑可被壓制為固體劑量單位，例如 丸劑、片劑，或被加工成膠囊或栓劑。借助于藥用液體，可將活性劑應(yīng)用為流體組合物，例如 溶液、懸浮液、乳液形式的注射制劑，或應(yīng)用為噴霧劑例如鼻用噴霧。
[0106] 對(duì)于制備固體劑量單位，預(yù)期使用常規(guī)添加劑例如填充劑、著色劑、聚合物粘合劑 等。通常，可使用不干擾活性化合物功能的任何藥用添加劑?？膳c本發(fā)明活性劑一起給藥為 固體組合物的適當(dāng)載體包括以適當(dāng)量使用的乳糖、淀粉、纖維素衍生物等，或其混合物。對(duì) 于腸胃外給藥，可使用水性懸浮液、等滲鹽溶液和無(wú)菌注射溶液，其包含藥用分散劑和/或 潤(rùn)濕劑，例如丙二醇或丁二醇。
[0107] 本發(fā)明另外包含如上文所述的藥物組合物，其與適用于所述組合物的包裝材料組 合，所述包裝材料包括使用用于如上文所述用途的組合物的說(shuō)明。
[0108] 活性成分或其藥物組合物的精確給藥劑量和方案可伴隨著特定化合物、給藥途徑 以及給藥藥物的個(gè)體受試者的年齡和狀況而有所不同。
[0109]通常，腸胃外給藥相比于更加依賴吸收的其它給藥方法需要較少的劑量。然而，人 用劑量?jī)?yōu)選包含〇.〇〇〇l-l〇〇mg/kg體重。期望劑量可呈現(xiàn)為一個(gè)劑量或在全天以適當(dāng)間隔 給藥的多個(gè)亞劑量。
[0110] 根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于治療中。
[0111] 本發(fā)明的一個(gè)另外方面在于根據(jù)本發(fā)明的化合物或其藥用鹽用于治療R0R γ介導(dǎo) 的疾病或者R0R γ介導(dǎo)的病癥的用途。
[0112] 本發(fā)明的另一方面在于具有通式I的化合物或其藥用鹽用于治療自身免疫疾病， 具體為表達(dá)Thl7標(biāo)志細(xì)胞因子的Thl7細(xì)胞和非Thl7細(xì)胞發(fā)揮顯著作用的那些疾病的用途。 這些用途包括但不限于治療治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀肩病、炎性腸病、克羅恩病和多發(fā)性硬 化。
[0113] 在另一方面中，具有通式I的化合物或其藥用鹽可用于治療表達(dá)Thl7標(biāo)志細(xì)胞因 子的Thl7細(xì)胞和/或非Thl7細(xì)胞發(fā)揮顯著作用的炎性疾病，其例如但不限于呼吸系統(tǒng)疾病、 骨關(guān)節(jié)炎和哮喘。而且，具有通式I的化合物或其藥用鹽可用于治療表達(dá)Thl7標(biāo)志細(xì)胞因子 的Thl7細(xì)胞和/或非Thl7細(xì)胞發(fā)揮顯著作用的傳染疾病，其例如但不限于粘膜利什曼病。
[0114] 具有通式I的化合物或其藥用鹽還可用于治療表達(dá)Thl7標(biāo)志細(xì)胞因子的Thl7細(xì)胞 和/或非Thl7細(xì)胞發(fā)揮顯著作用的其它疾病，其例如但不限于川崎病和橋本氏甲狀腺炎。
[0115] 本發(fā)明的又另一方面在于具有通式I的化合物用于治療以下疾病的用途：多發(fā)性 硬化、炎性腸病、克羅恩病、銀肩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、骨關(guān)節(jié)炎、川崎病、橋本氏甲狀 腺炎、癌癥和粘膜利什曼病。
[0116] 在另一方面中，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防以下疾病的療法中：多發(fā) 性硬化、炎性腸病、克羅恩病、銀肩病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、骨關(guān)節(jié)炎、川崎病、橋本氏甲 狀腺炎、癌癥和粘膜利什曼病。
[0117] 在另一方面中，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防銀肩病。
[0118] 在又另一方面中，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于治療炎性腸病。
[0119] 通過(guò)以下實(shí)施例示例說(shuō)明本發(fā)明。 實(shí)施例
[0120] -般制備方法·
[0121] 本文所述化合物(包括通式I化合物、構(gòu)造塊II和構(gòu)造塊III)的制備是通過(guò)下述反 應(yīng)方案。此外，在以下方案中，在提及特定酸、堿、試劑、偶聯(lián)劑、溶劑等的情況下，其應(yīng)理解 為其它適當(dāng)?shù)乃帷A、試劑、偶聯(lián)劑、溶劑等也可使用并包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。反應(yīng)條件例 如溫度、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間或其組合的修飾預(yù)想為本發(fā)明的部分。通過(guò)使用通用反應(yīng)順序獲得 的化合物可為純度不足的。化合物的純化可通過(guò)使用用于有機(jī)化合物純化的任意方法，例 如，結(jié)晶或硅膠或氧化鋁柱色譜，使用適當(dāng)比率的不同溶劑。所有可能的立體異構(gòu)體預(yù)想在 本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0122] 化學(xué)名優(yōu)選為IUPAC名稱，其使用ChemBioDraw，12.0版產(chǎn)生。
[0123] 若同時(shí)使用化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱提及某化合物，且在所述結(jié)構(gòu)和名稱之間存在不 明確，則以結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。
[0124] 本文使用的縮寫(xiě)如下:HATU:2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3,3_四甲基脲 鑰六氟磷酸鹽;DMF:二甲基甲酰胺;DiPEA:二異丙基乙胺;DMAP: 4-(二甲基氨基)吡啶;DCC: N，N ' -二環(huán)己基碳二亞胺;mCPBA: 3-氯過(guò)氧苯甲酸；TFA:三氟乙酸；TFAA:三氟乙酸酐；THF: 四氫呋喃;DMS0:二甲基亞砜;PTSA:對(duì)甲苯磺酸;PyBOP:(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子 基鱗六氟磷酸鹽;EtOH:乙醇;DIAD:偶氮二羧酸二異丙酯;TLC:薄層色譜;Pd(dba) 2:二（二 亞芐基丙酮)鈀(〇);PPh3:三苯基膦;NMP;N-甲基-2-吡咯烷酮;EDCI:1-乙基-3-(3-二甲基 氨基丙基)碳二亞胺;BuLi :正丁基鋰;TBAF:四-N-丁基氟化銨;TMS:三甲基甲硅烷基。
[0125] 方案 1.
[0127] 條件：i)DCC，DMAP，CH2Cl2。
[0128] 中所述，具有式I的本發(fā)明衍生物可通過(guò)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的方法制備。 本發(fā)明化合物的獲得可通過(guò)例如構(gòu)造塊Π 的苯基乙酸衍生物(乂:是側(cè)）（其中h、R2、R3、R6、 R7、Rs、R9和Rio具有如前所述的含義)和構(gòu)造塊III的苯胺衍生物(其中R4、R5、Ri5、Ri6、An、A 12、 AidPAw具有如前所述的含義）之間的酰胺偶聯(lián)反應(yīng)，其使用偶聯(lián)試劑如EDCI、HATU、DCC或 PyBOP等，并在適合的堿例如DiPEA或DMAP的存在下進(jìn)行。
[0129] 或者，可使用例如S0C12或草酰氯，將構(gòu)造塊II的苯即乙酸衍生物(心是側(cè))轉(zhuǎn)化為 構(gòu)造塊II的酰氯衍生物(Xi = C1)。所獲得的構(gòu)造塊II的酰氯衍生物(Xi = C1)(其中Ri、R2、R3、 尺6、1?7、1?8、1?9和1?1()具有如前所述的含義)可與構(gòu)造塊111的苯胺衍生物(其中1?4、1^、1?15、1?16、 An、A12、A13和A14具有如前所述的含義)在存在適合的堿例如Et 3N等的情況下偶聯(lián)。
[0130] 方案 2
[0132]條件：1)出5〇4，￡切!!；11痄1-鹵化物，1(2〇)3;^1)11￡?8厶 ；1￥)2~ Na0H，Et0H
[0133] 方案2闡釋了用于制備構(gòu)造塊II的磺?；交宜嵫苌锏囊话惴椒?，其中、R2、 尺3、1?6、1?7、1?8、1?9和1?1()具有如前所述的含義。
[0134] 使用例如EtOH中的H2S〇4在酸性條件下酯化4-巰基苯基乙酸衍生物i以提供4-巰基 苯基乙酸乙酯士在存在堿例如K 2c〇3的情況下使用烷基鹵將硫基團(tuán)進(jìn)行烷?化得到相應(yīng)的 硫烷基苯基乙酸醋衍生物Ri =例如烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基）。使用例如mCPBA氧化得到 磺酰基苯基乙酸酯衍生物|，在堿性條件例如EtOH中的NaOH下將其酯部分皂化后得到構(gòu)造 塊II的相應(yīng)苯基乙酸衍生物，其中^^、辦^和-具有如前所述的含義。
[0135] 方案 3
[0137] 條件:i)氯磺酸，CH2C12; i i)錫，2-丙醇或二噁烷中的5N HC1。
[0138] 方案3闡釋了用于合成巰基苯基乙酸酯衍生物g的替代途徑，其中R2、R3、R 6、R7、RdP R10具有如前所述的含義。
[0139] 在0°C至室溫使2-苯基乙酸乙酯衍生物衍生物g與氯磺酸反應(yīng)以提供磺酰氯衍生 物豆(J.Med.Chem.，2009,52,19,6142-6152)。可通過(guò)使用錫在存在適當(dāng)溶劑例如二噁烷或 2_丙醇中的HC1的情況下還原氯砜部分以得到期望的巰基苯基乙酸酯衍生物}
[0140] 方案 4
[0142] 條件：i)NaN02，HCl(濃)，乙基黃原酸鉀，2N Na2C03;ii)K0H，Et0H
[0143] 方案4闡釋了用于合成4-巰基苯基乙酸衍生物i的一般方法，其中R2、R3、R6、R7、R_ R10具有如前所述的含義。
[0144] 通過(guò)使用有機(jī)化學(xué)中熟知的方法可將氨基苯基乙酸衍生物I轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的重氮 鹽，然后在存在堿例如Na2C0 3的情況下采用乙基黃原酸鉀處理后將其原位轉(zhuǎn)化為2-(4-((乙 氧基硫代羰基)硫基)苯基）乙酸衍生物&采用例如EtOH中的Κ0Η處理化合物g得到期望的4-巰基苯基乙酸衍生物1。
[0145] 方案 5
[0147] 條件：i)SOCl2，H2〇2ii)NH2R，Et3N，CH2Cl2iii)2NNaOH，EtOH。
[0148] 方案5闡釋了用于制備構(gòu)造塊II的氨基磺酰基苯基乙酸衍生物的一般方法，其中 尺1、1?2、1?3、1?6、1?7、1?9和1?1()具有如前所述的含義。
[0149] 步驟i顯示了制備氯磺?；交宜嵋阴パ苌飃的替代方法。通過(guò)氧化氯化，使 用H2〇2和S0C1 2在適當(dāng)溶劑例如CH3CN中的混合物可將巰基苯基乙酸酯衍生物蘭轉(zhuǎn)化為氯磺 ?；交宜嵋阴パ苌锒?Bahrami等，J·Org· Chem· 2009，74，9287-9291)。
[0150] 在存在堿例如Et3N的情況下采用適當(dāng)胺類取代氯以提供氨基磺?；交宜嵋?酯衍生物其中R是例如烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基。在堿性條件例如EtOH中的NaOH下皂化 乙酯得到期望的構(gòu)造塊Π 的氨基磺?；交宜嵫苌?，其中心、1?2、1?3、1?6、1?7、1? 9和1?1()具有 如前所述的含義。
[0151] 方案 6:
[0153] 條件：i)Rl-鹵化物，K2C03;ii)丙二酸二乙酯，Pd(dba)2，18_冠 _6，P(tBu)3.xHBF4, K3P〇4〇
[0154] 方案6闡釋了用于合成硫烷基乙酸酯衍生物g的替代途徑，其中心、1?2、1?3、1?6、1?7、1? 9 和Rio具有如前所述的含義。
[0155] 使用烷基鹵化物在存在堿例如K2C03的情況下將4-溴苯硫醇衍生物叢烷基化得到 相應(yīng)的4 -漠苯基硫燒衍生物11 (Ri =例如烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基）。
[0156]通過(guò)鈀催化與丙二酸二乙酯偶聯(lián)可將衍生物Μ轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫烷基乙酸酯衍生 物殳。
[0157]方案 7:
[0159] 條件：（R2和R3-起為羰基）：i)K2C03,烷基鹵化物，CH 3CN;ii)草酰氯單乙酯，A1C13， CH2CI2; i i i )mCPBA，CH2CI2; i v) 2N NaOH，乙醇。
[0160] 方案7闡釋了用于合成構(gòu)造塊II的磺酰基苯基-2-氧代乙酸衍生物(R#PR3-起為 羰基)的途徑，其中1?1、1?6、1?7、1?9和1?1()具有如前所述的含義。
[0161] 使用烷基鹵化物在存在堿例如1(2(：03的情況下將苯硫酚衍生物B烷基化得到相應(yīng) 的苯基硫烷衍生物以(R 1 =例如烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基），其在Friedel-Craft?；瘲l件 下，在存在A1C13和草酰氯單乙酯的情況下可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫基苯基-2-氧代乙酸乙酯衍生 物II。使用例如mCPBA氧化得到磺酰基苯基-2-氧代丙酸乙酯衍生物&，其在堿性條件例如 EtOH中的NaOH下皂化酯部分后得到構(gòu)造塊II的相應(yīng)磺酰基苯基-2-氧代丙酸衍生物他和此 一起為羰基），其中Ri、R 6、R?、R9和R1Q具有如前所述的含義。
[0162] 方案 8
[0164] 條件：丨）（1?15、1?16 = 0卩3，1?5 = !1)，六氟丙酮水合物；^)8111^，酮；^〇01厶0，？?113， DMAP，R50H。
[0165] 方案8顯示了用于制備構(gòu)造塊III的(4-氨基苯基）甲醇衍生物的兩種一般方法，其 中尺4、1?5、1?15、1?16、411、412、413和414具有如前所述的含義。
[0166] 若R15和R16均為CF3，則在微波中的密封管中加熱作為溶劑的1，1，1，3，3，3-六氟丙 酮水合物中的苯胺衍生物也，以一步提供構(gòu)造塊III的2-(4-氨基苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟 丙-2-醇衍生物(R 5 = H)。
[0167] 或者，所述1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇部分的引入可通過(guò)采用正丁基鋰處理適當(dāng) 的(N-保護(hù)的）溴苯胺衍生物E以形成相應(yīng)的鋰化中間體，然后通過(guò)采用1，1，1，3，3，3-六氟 丙酮?dú)怏w處理可將其轉(zhuǎn)化為期望的構(gòu)造塊III的2-(4-氨基苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇衍生物(Rs = H)。通過(guò)使用例如無(wú)水丙酮、無(wú)水二環(huán)丙基甲酮等作為相應(yīng)的酮，該方法還 可用于引入其它叔醇。
[0168] 構(gòu)造塊III的醇衍生物(R5 = H)可在例如Mitsunobu反應(yīng)條件下，使用例如DIAD、 PPh3、DMAP和適當(dāng)?shù)拇嫁D(zhuǎn)化為構(gòu)造塊III的相應(yīng)醚衍生物(R5 =例如烷基、環(huán)烷基）。
[0169] 方案 9
[0171] 條件：i )A1C13，CH2CI2; i i)TMSCF3，CsF，甲苯/CH2CI2; iii )NH4〇H，Cu2〇，NMP，80Γ，微 波；iv)DIAD，PPh3，DMAP，R5〇H。
[0172] 方案9顯示了用于制備構(gòu)造塊III的1-(4-氨基苯基)-2,2,2_三氟乙醇衍生物的一 般方法，其中R5、Rl5、All、Al2、Al3和Al4具有如前所述的含義。
[0173] (雜）芳基溴20可在Friedel-Craft?；瘲l件下，使用A1C13和例如CH2CI2中的適當(dāng) 的酸性氯化物而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的1-(4-溴苯基)酮衍生物丑，其可通過(guò)例如氟化銫或TBAF催化 的三氟甲基化轉(zhuǎn)化為相應(yīng)TMS保護(hù)的1-(4-氨基苯基)-2，2，2-三氟乙醇衍生物g(Sing等.， J.Org.Chem.，64，p 2873(1999)。在氨的存在下使用(：1120進(jìn)行銅催化胺化(1〇1€和父11， Chem.Comm.，ρ·3035(2009)導(dǎo)致形成1-(4-氨基苯基)-2,2,2-三氟乙醇衍生物III(R5 = H)。 構(gòu)造塊III的這些醇衍生物可在例如Mitsunobu反應(yīng)條件下，使用例如DIAD、PPh3、DMAP和適 當(dāng)?shù)拇嫁D(zhuǎn)化為構(gòu)造塊III的相應(yīng)醚衍生物(Rs =例如烷基、環(huán)烷基）。
[0174] 方案 1〇
[0176]條件：（A12 = N) :i)BuLi，六氟丙酮，甲苯；ii)NH4〇H，Cu20,匪P，80°C，微波；iii) DIAD，PPh3，DMAP，R5OH。
[0177] 方案10描述了用于制備構(gòu)造塊III的（5-氨基吡啶-2-基）甲醇衍生物(A12 = N)的一 般方法，其中R5、Rl5、Rl6、All、Al3和Al4具有如前所述的含義。
[0178] R15，R16-醇部分的引入可通過(guò)用正丁基鋰處理適當(dāng)?shù)亩暹拎ぱ苌锬嬉孕纬上?應(yīng)的鋰化中間體，然后通過(guò)采用相應(yīng)的酮例如1，1，1，3,3,3_六氟丙酮?dú)怏w、無(wú)水丙酮等進(jìn) 行處理可將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的（5-溴吡啶-2-基）甲醇衍生物M。在氨的存在下使用Cu 20進(jìn)行 銅催化胺化導(dǎo)致形成構(gòu)造塊ΠI的（5-氨基吡啶-2-基）甲醇衍生物(A12 = N，R5 = H)。構(gòu)造塊 III的這些醇衍生物可在例如Mitsunobu反應(yīng)條件下，使用例如DIAD、PPh3、DMAP和適當(dāng)?shù)拇?轉(zhuǎn)化為構(gòu)造塊ΠI的相應(yīng)醚衍生物(A 12 = N，R5 =例如烷基、環(huán)烷基）。
[0179] 構(gòu)造塊II的合成
[0180] 構(gòu)造塊 II-1-II-6
[0181] 11-1:2-(4-(異丙基磺?；?苯基）乙酸.
[0183] i )向2- (4-巰基苯基）乙酸（10.0g)在乙醇（120mL)中的溶液中滴加濃硫酸 (3.4mL)。60 °C攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。冷卻至室溫后，減壓濃縮反應(yīng)混合物并用飽和NaHC03 水溶液中和剩余油狀物。將產(chǎn)物在乙酸乙酯中萃取并用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸 鎂干燥，并在過(guò)濾后減壓濃縮。使用庚烷中的10%乙酸乙酯作為洗脫劑在Si〇2上純化殘留 物得到無(wú)色液體狀的2-(4-巰基苯基）乙酸乙酯（10.2g)。
[0184] i i)向之前步驟中獲得的產(chǎn)物(5.0g)和碳酸鉀(8.6g)在乙腈(50mL)中的懸浮液中 加入2-溴丙烷(2.8mL)。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，過(guò)濾反應(yīng)混合物并減壓濃縮。使用庚烷中的10% 乙酸乙酯作為洗脫劑在Si0 2上純化殘留物得到無(wú)色液體狀的2-(4-(異丙基硫基）苯基）乙 酸乙酯（5.34g)。
[0185] i i i)向之前步驟中獲得的產(chǎn)物(5.3g)在CH2C12 (50mL)中的冷卻(0 °C )溶液中按份 加入mCPBA(l 1.5g)。在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾并用飽和NaHC03水溶液、水、鹽 水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃縮。使用庚烷中的10%乙酸乙酯作為洗脫劑在Si0 2 上純化殘留物。得到澄清油狀的2-(4-(異丙基磺?；?苯基）乙酸乙酯(4.4g)。
[0186] iv)向之前步驟中獲得的產(chǎn)物(4.4g)在乙醇（50mL)中的溶液中加入2NNa0H水溶 液。在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，減壓移除乙醇并加入100mL水。用CH 2C12洗滌所述水溶液，用6N HC1 水溶液將其酸化至pH=l并將產(chǎn)物在乙酸乙酯中萃取。用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)硫 酸鎂干燥并減壓濃縮得到白色固體狀的標(biāo)題化合物2-(4-(異丙基磺?；┍交┮宜?(S.eghMSUSlm/z 243·2[Μ+Η] +。
[0187] 按照與針對(duì)化合物ΙΙ-1所述相類似的操作，使用適當(dāng)?shù)耐榛瘎?步驟ii)，制備以 下化合物。
[0188] 11-2:2-(4-(甲基磺?；?苯基）乙酸.
[0190] MS(ES+)m/z 215.2[M+H] + .
[0191] 11-3:2-(4-(乙基磺?；?苯基）乙酸.
[0193] MS(ES+)m/z 229.1[M+H]+.
[0194] 11-4:2-(4-(丙基磺?；?苯基）乙酸.
[0196] MS(ES+)m/z 243.2[M+H] + .
[0197] 11-5:2-(4-(異丁基磺酰基)苯基）乙酸.
[0199] MS(ES+)m/z 257.2[M+H]+.
[0200] 11-6:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺?；?苯基）乙酸.
[0202] MS(ES+)m/z 255.2[M+H] + .
[0203] 構(gòu)造塊 II-7 和 II-8
[0204] 11-7:2-(4-(乙基磺?；?苯基)丙酸.
[0206] i)按照針對(duì)化合物II-1，步驟i所述的操作，將2-苯基丙酸(5.0g)轉(zhuǎn)化為2-苯基丙 酸乙酯(4.4g)。
[0207] i i) 0 °C將之前步驟中獲得的產(chǎn)物(4.4g)在CH2C12 (30mL)中的溶液中滴加至氯磺酸 (21.7mL)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后通過(guò)將反應(yīng)混合物小心傾至碎冰上而將其淬滅。將產(chǎn)物在乙酸 乙酯中萃取，用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層并經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，減壓除去溶劑得到棕 色固體狀的2-(4-(氯磺?；?苯基)丙酸乙酯(5.3g)。粗產(chǎn)物未經(jīng)純化而用于下一步驟中。 [0208] i i i)向之前步驟中獲得的產(chǎn)物(5.3g)和錫粉（12.0g)在乙醇(50mL)中的懸浮液中 加入二噁烷(27mL)中的4N HC1溶液。65 °C、氮?dú)鈿夥障聰嚢璺磻?yīng)混合物3小時(shí)。通過(guò)將反應(yīng) 混合物傾至碎冰上而將其淬滅。將產(chǎn)物在CH2C12中萃取，用水洗滌有機(jī)層并經(jīng)硫酸鎂干燥。 過(guò)濾后，減壓除去溶劑。使用庚烷中的10%乙酸乙酯作為洗脫劑在Si0 2上純化殘留物得到 無(wú)色液體狀的2-(4-巰基苯基)丙酸乙酯(2.8g)。
[0209] i v)按照針對(duì)化合物II-1，步驟i i至i v所述的操作，使用碘乙烷(0.46mL)作為烷化 劑將之前步驟中獲得的產(chǎn)物（l.Og)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物2-(4-(乙基磺?；┍交┍?(O.SSghMSCESlm/z 243·2[Μ+Η] +。
[0210] 按照與針對(duì)化合物ΙΙ-7所述相類似的操作，使用適當(dāng)?shù)耐榛瘎?步驟iv)，制備以 下化合物。
[0211] 11-8:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺酰基)苯基)丙酸.
[0213] MS(ES+)m/z 268.1 [M+H]'
[0214] 構(gòu)造塊 II-9-11-17
[0215] II-9:2-(4-(N-甲基氨磺?；?苯基）乙酸.
[0217] i)按照針對(duì)化合物II-7，步驟i i所述的操作，將2-苯基乙酸乙酯（1.87g)轉(zhuǎn)化為七 (4-(氯磺?；?苯基）乙酸乙酯。
[0218] i i )向之前步驟中獲得的產(chǎn)物（1 g)在CH2C12中的溶液中加入甲胺鹽酸鹽(0.31 g mmol)。室溫?cái)嚢?7小時(shí)后，用水洗滌反應(yīng)混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃縮。使用庚烷中的 10%至20%乙酸乙酯作為洗脫劑在Si0 2上純化殘留物得到固體狀的2-(4-(N-甲基氨磺酰 基)苯基）乙酸乙酯(〇.41g)。
[0219] iii)按照針對(duì)化合物II-1，步驟iv所述的操作，將之前步驟中獲得的產(chǎn)物(0.41g) 轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物2-(4-(N-甲基氨磺?；?苯基)乙酸。（0.35g) .MS(ES+)m/z 230 · 2[M+H] +。
[0220] 按照與針對(duì)化合物II-9所述相類似的操作，制備以下化合物。
[0221] ΙΙ-10:2-(4-(Ν，Ν二甲基氨磺酰基)苯基）乙酸.
[0223] MS(ES+)m/z 244.1 [Μ+Η]'
[0224] Π-ll :2-(4-(N-乙基氨磺酰基)苯基）乙酸.
[0226] MS(ES+)m/z 244.1 [Μ+Η] + ·
[0227] ΙΙ-12:2-(4-(Ν-丙基氨磺?；?苯基）乙酸.
[0229] MS(ES+) m/z 258.2[M+H] + .
[0230] 11-13:2-(4_(N-異丁基氨磺酰基)苯基）乙酸.
[0232] MS(ES+) m/z 272.2[M+H] + .
[0233] II-14:2-(4-(N-異丙基氨磺?；?苯基）乙酸.
[0235] MS(ES+) m/z 258.2[M+H] + .
[0236] Π -15:2-(4-(Ν-環(huán)丙基氨磺?；?苯基）乙酸.
[0238] MS(ES+) m/z 256.2[M+H] + .
[0239] Π -16:2-(4-(Ν-(環(huán)丙基甲基)氨磺?；?苯基）乙酸.
[0241] MS(ES+) m/z 270.2[M+H] + .
[0242] Π -17:2-(4-(Ν-環(huán)丁基氨磺?；?苯基）乙酸.
[0244] MS(ES+) m/z 270.1 [Μ+Η].·
[0245] 構(gòu)造塊 II-18-II-22
[0246] 11-18:2-(3-(乙基磺酰基)苯基）乙酸.
[0247] i)將亞硝酸鈉(0.916g)在20mL水中的溶液滴加至冷卻至0°C的2-(3-氨基苯基）乙 酸(2g)在20mL水和2.7mL濃鹽酸中的懸浮液中。完成加入后，在相同溫度下進(jìn)一步攪拌反應(yīng) 混合物45分鐘。然后在室溫將此冷的重氮鹽溶液滴加至0-乙基二硫代碳酸鉀（2.456g)、 20mL水和10mL 2N Na2C03溶液的混合物中。45°C加熱反應(yīng)混合物直至氣體逸出停止。隨后將 混合物冷卻至室溫，用濃HC1調(diào)節(jié)pH至1。將油質(zhì)產(chǎn)物在乙醚中萃取并用水、鹽水洗滌有機(jī) 層，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃縮得到暗紅色液體狀的2-(3-((乙氧基硫代羰基)硫基)苯基）乙 酸(4.8g)，其未經(jīng)純化而用于下一步驟中。
[0248] i i )向之前步驟中獲得的產(chǎn)物（4.8g)在乙醇（50mL)中的溶液中加入Κ0Η水溶液 (1.05g)?；亓骷訜岱磻?yīng)混合物20小時(shí)。減壓除去有機(jī)溶劑，用冰冷卻剩余水相并用濃HC1酸 化。將產(chǎn)物在乙醚中萃取并用水、鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃縮得到棕色固體 狀的2-(3-巰基苯基）乙酸(3.3g)，其未經(jīng)純化而用于下一步驟中。
[0249] i i i)按照針對(duì)化合物II-1，步驟i i至i v所述的操作，使用碘乙烷(0.42mL)作為烷 化劑將之前步驟中獲得的產(chǎn)物(0.97g)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物2-(3-(乙基磺酰基)苯基）乙酸。 MS(ES+)m/z 229·2[Μ+Η]+。
[0250] 按照與針對(duì)化合物11-18所述相類似的操作，制備以下化合物。
[0251] 11-19:2-(3-(異丙基磺?；?苯基）乙酸.
[0253] MS(ES+)m/z 243.2[M+H] + .
[0254] 11-20:2-( 3_(丙基磺酰基)苯基）乙酸.
[0256] MS(ES+)m/z 243.1 [Μ+Η] + ·
[0257] 11-21:2-(3-(異丁基磺?；?苯基）乙酸·
[0259] MS(ES+)m/z 257.2[M+H] + .
[0260] 11-22:2-(3-((環(huán)丙基甲基)磺酰基)苯基）乙酸.
[0262] MS(ES+)m/z 255.2[M+H] + .
[0263] 構(gòu)造塊 II-23-II-29
[0264] Π -23:2-(3-(Ν-甲基氨磺?；?苯基）乙酸.
[0266] i)25°C在〇130~中攪拌2-(3-巰基苯基）乙酸乙酯(化合物II-18，步驟ii，0 · 1 g)、水 中30%H2〇2(155uL)和S0C12(61uL)的混合物10分鐘。如通過(guò)TLC所指示的完成后，將甲胺鹽 酸鹽(0.04g)在吡啶(0.5ml)中的溶液加至所述反應(yīng)混合物。室溫?cái)嚢?5分鐘后，用2N HC1 水溶液酸化反應(yīng)混合物，并將產(chǎn)物在乙酸乙酯中萃取。用水、鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干 燥并減壓濃縮得到黃色油狀的2-(3-(N-甲基氨磺?；?苯基）乙酸乙酯（0.21g)，其未經(jīng)純 化而用于下一步驟中。
[0267] i i)按照針對(duì)化合物II-1，步驟i V所述的操作，將之前步驟中獲得的產(chǎn)物(0.2g)轉(zhuǎn) 化為標(biāo)題化合物2-(3-(N-甲基氨磺?；?苯基）乙酸(O.OSSghMSUSlm/z 230·2[Μ+Η] +。
[0268] 按照與針對(duì)化合物11-23所述相類似的操作，制備以下化合物。
[0269] ΙΙ-24:2-(3-(Ν，Ν-二甲基氨磺?；?苯基）乙酸.
[0271] MS(ES+)m/z 244.2[M+H] + .
[0272] II-25:2-(3-(N-乙基氨磺?；?苯基）乙酸·
[0274] MS(ES+)m/z 244.2[M+H] + .
[0275] Π -26:2-(3-(Ν-環(huán)丙基氨磺?；?苯基）乙酸.
[0277] MS(ES+)m/z 256.1 [Μ+Η]'
[0278] Π -27:2-(3-(Ν-(環(huán)丙基甲基)氨磺?；?苯基）乙酸.
[0280] MS(ES+)m/z 270.1 [Μ+Η].·
[0281] 11-28:2-(3-(N-丙基氨磺?；?苯基）乙酸.
[0283] MS(ES+)m/z 258.1 [Μ+Η] + ·
[0284] ΙΙ-29:2-(3-(Ν-環(huán)丁基氨磺?；?苯基）乙酸.
[0286] MS(ES+)m/z 270.2[M+H] + .
[0287] 11-30:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺酰基)苯基)-2-氧代乙酸.
[0289] i)按照與針對(duì)化合物11-1，步驟ii所述相類似的操作，將苯硫酚(4.0g)轉(zhuǎn)化為(環(huán) 丙基甲基）（苯基)硫燒(5.68g)。
[0290] ii)在氮?dú)鈿夥障?，向AlCl3(6.44g)在CH2C12中的冷(0°C)懸浮液中滴加草酰氯單 乙酯(4.25mL)。0°C攪拌30分鐘后，滴加之前步驟中獲得的產(chǎn)物(5.68g)。將紫色溶液溫?zé)嶂?室溫。在環(huán)境溫度另外攪拌2小時(shí)后，通過(guò)將反應(yīng)混合物傾至冰水上而將其淬滅。加入CH2C12 并分離各層。用CH2C12洗滌水相兩次并用鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃 縮。使用庚烷中的〇%至100%乙酸乙酯作為洗脫劑在Si0 2上純化殘留物得到黃色油狀的七 (4-((環(huán)丙基甲基)硫基)苯基)-2-氧代乙酸乙酯(5.57g)。
[0291] i i i)向之前步驟中獲得的產(chǎn)物（1.0g)在CH2C12 (25mL)中的冷溶液(0 °C )中按份加 入mCPBA(1.95g)。在室溫?cái)嚢?7小時(shí)后過(guò)濾反應(yīng)混合物。用飽和NaHC03水溶液、水、鹽水洗 滌濾液，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃縮。使用庚烷中的0%至90%乙酸乙酯作為洗脫劑在Si0 2上 純化殘留物得到2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺?；?苯基)-2-氧代乙酸乙酯(0.3g)。
[0292] iv)向之前步驟中獲得的產(chǎn)物(0.3g)在乙醇（10mL)中的溶液中加入2N NaOH水溶 液（1.80mL)并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物17小時(shí)。減壓除去溶劑并加水（100mL)。用CH2C1 2洗滌 所述水溶液并接著用6N HC1水溶液將其酸化至pH= 1。用乙酸乙酯洗滌該水相并用鹽水洗 滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃縮得到澄清油狀的標(biāo)題化合物2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺酰 基)苯基)-2-氧代乙酸(0.25g)。
[0293] MS(ES+)m/z 268·2[Μ+Η] +。
[0294] 11-31:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺?；?-2-甲基苯基）乙酸.
[0296] i)將(溴甲基)環(huán)丙烷（170uL)加至4-溴-3-甲基苯硫酚(300mg)和K2C03 (51 lmg)在 CH3CN(15mL)中的混合物中并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3.5小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物并減壓濃縮 濾液。使用庚烷中的5%乙酸乙酯作為洗脫劑在Si0 2上純化殘留物得到(4-溴-3-甲基苯基） (環(huán)丙基甲基)硫烷(95mg)。
[0297] ii)采用氮?dú)鈨艋安襟E中獲得的產(chǎn)物（95mg)、丙二酸二乙酯（390mg)、K3P〇4 (220mg)和18-冠-6(49mg)在微波管中的混合物10分鐘。加入Pd(dba)2( lmg)和P(tBu) 3. xHBF4 (lmg)并在160 °C微波中密封管中加熱反應(yīng)物3小時(shí)。冷卻至室溫后用乙酸乙酯稀釋 反應(yīng)混合物并用水洗滌所述溶液。用水洗滌有機(jī)相并用鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂 干燥并減壓濃縮。使用庚烷中的10%乙酸乙酯作為洗脫劑在Si0 2上純化殘留物得到2-(4-((環(huán)丙基甲基)硫基)-2_甲基苯基）乙酸乙酯(60mg) 〇
[0298] iii)按照針對(duì)化合物II-l，步驟iii至iv所述的操作，將之前步驟中獲得的產(chǎn)物 (60mg)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標(biāo)題化合物2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺?；?2-甲基苯基）乙酸 USmghMSCESlm/z 296·4[Μ+Η] +。
[0299] 構(gòu)造塊III的合成
[0300] 構(gòu)造塊 II1-1-II1-8
[0301 ] II1-1:2_(4_ 氨基苯基)_1，1，1，3，3，3_ 六氣丙 _2_ 醇·
[0303] i)在150°C微波中在密封管中加熱苯胺(392uL)和六氟丙酮三水合物(600uL)的混 合物2小時(shí)。將粗產(chǎn)物由具有20%乙酸乙酯的庚烷結(jié)晶得到白色固體狀的標(biāo)題化合物2-(4-氨基苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(490mg) pMS(ES+)m/z 260.2[M+H] + 〇
[0304] 按照與針對(duì)化合物III-1所述相類似的操作，制備以下化合物。
[0305] III-2:1，1，1，3，3，3-六氣-2-(4-(甲基氨基)苯基)丙 _2_ 醇·
[0307] MS(ES+)m/z 274.2[M+H] + .
[0308] III-3:2_(4_ 氛基 _2_ 氣 _3_ 甲基苯基)-1，1，1，3，3，3_ 六氣丙 _2_ 醇.
[0310] MS(ES+)m/z 292.1 [Μ+Η] + ·
[0311] 111-4:2-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)_1，1，1，3，3，3_ 六氟丙 _2_ 醇·
[0313] MS(ES+)m/z 308.2[M+H] + .
[0314] 111-5:2-(4-氨基-2-氯-5-甲氧基苯基)_1，1，1，3，3，3_ 六氟丙 _2_ 醇.
[0316] MS(ES+)m/z 324.6[M+H] + .
[0317] 111-6:2-(4-(乙基氨基)苯基)-1，1，1，3，3，3_六氣丙_2_醇·
[0319] MS(ES+)m/z 288.2[M+H] + .
[0320] 111-7:2-(4-氨基-3，5_ 二甲基苯基)_1，1，1，3，3，3_ 六氟丙-2-醇·
[0322] MS(ES+)m/z 288.2[M+H] + .
[0323] 111_8:2-( 6-氨基P比啶-3_基)_1，1，1，3，3，3_六氣丙_2_醇.
[0325] MS(ES+)m/z 261.2[M+H] + .
[0326] 構(gòu)造塊 III-9-III-12
[0327] 以下化合物購(gòu)自Parkway Scientific:
[0328] 111-9:2-(4-氨基-2-甲基苯基)_1，1，1，3，3，3_ 六氟丙 _2_ 醇.
[0330] 111-10:2_(4_ 氛基 _2_ 氣苯基)_1，1，1，3，3，3_ 六氣丙 _2_ 醇·
[0332] 111-11:2-(4-氨基-3-甲基苯基)_1，1，1，3，3，3_ 六氟丙 _2_ 醇.
[0334] II1-12:2_(4_ 氛基 _3_ 氣苯基)_1，1，1，3，3，3_ 六氣丙 _2_ 醇·
[0336] 構(gòu)造塊 III-13-III-19
[0337] III_13:4_( 1，1，1，3，3，3_ 六氣 _2_ 甲氧基丙 _2_ 基)苯胺·
[0339] i)0°C 將 DIAD(141uL)在 THF(lmL)中的溶液滴加至 2-(4-氨基苯基)-1，1，1，3,3,3_ 六氟丙-2-醇（111-1)(10〇11^)、？?113(1521^)和甲醇（321^)在1'冊(cè)（11^)中的溶液。室溫?cái)嚢? 小時(shí)后減壓除去溶劑，在制備性HPLC上使用水中的5至90 %CH3CN作為洗脫劑純化剩余黃色 油狀物，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲氧基丙-2-基）苯胺 (SOmghMSCESlm/z 274.1 [M+H] +。
[0340] 按照與針對(duì)化合物III-13所述相類似的操作，制備以下化合物。
[0341 ] 111-14:4_(2_ 乙氧基 _1，1，1，3，3，3_ 六氣丙 _2_ 基)苯胺·
[0343] MS(ES+)m/z 288.1 [Μ+Η] + ·
[0344] 111-15:4-( 1，1，1，3，3，3_ 六氣 _2_ 丙氧基丙 _2_ 基)苯胺·
[0346] MS(ES+)m/z 302.1 [Μ+Η] + ·
[0347] ΙΙΙ-16:4-(2-丁氧基_1，1，1，3，3，3_ 六氣丙 _2_ 基)苯胺·
[0349] MS(ES+)m/z 316.2[M+H] + .
[0350] 111-17:4-( 1，1，1，3，3，3_ 六氣 _2_ 異丙氧基丙 _2_ 基)苯胺.
[0352] MS(ES+)m/z 302.1 [Μ+Η] + ·
[0353] 111_18:4_( 2_( 2_環(huán)丙基乙氧基)_1，1，1，3，3，3_六氣丙_2_基)苯胺.
[0355] MS(ES+)m/z 328.1 [M+H].·
[0356] II1-19:4-(2-(芐基氧基)_1，1，1，3，3，3_ 六氣丙 _2_ 基)苯胺.
[0358] MS(ES+)m/z 350.1 [Μ+Η] + ·
[0359] 構(gòu)造塊 II1-20-II1-32
[0360] 111-20:2-(4-氨基苯基)-1，1，卜三氟戊-2-醇·
[0362] i)向AlCl3(4.06g)在溴苯(2.72mL)中的懸浮液中滴加丁酰氯(2.66mL)。完成加入 后在氮?dú)鈿夥障略?0°C攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。通過(guò)將反應(yīng)混合物傾至冰水上而將其淬滅 并將產(chǎn)物在乙酸乙酯中萃取。用水、鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃縮。使用庚烷 中的0%至20%乙酸乙酯作為洗脫劑在Si0 2上純化殘留物得到固體狀的1-(4-溴苯基）丁_ 1-酮(5.6g)。
[0363] ii)向之前步驟中獲得的產(chǎn)物（1.0g)在甲苯和CH2C12混合物(2ml，9:10)中的溶液 中加入(三氟甲基)三甲基甲硅烷(0.65mL)。向此懸浮液中加入CsF (67mg)。數(shù)分鐘后開(kāi)始放 熱反應(yīng)并另外攪拌反應(yīng)混合物30分鐘直至完成。通過(guò)加水淬滅反應(yīng)混合物。用水、鹽水洗滌 有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃縮。使用庚烷中的0%至40%乙酸乙酯作為洗脫劑在Si0 2上 純化殘留物得到固體狀的（（2-(4-溴苯基）-1,1,1-三氟戊-2-基）氧基）三甲基甲硅烷 (1.5g)〇
[0364] i i i)向之前步驟中獲得的產(chǎn)物（1.5g)在匪P(4mL)中的溶液中加入Cu20(30mg)和 NH40H水溶液(4mL)。在微波中80°C攪拌反應(yīng)混合物15小時(shí)。將藍(lán)色反應(yīng)混合物傾入水中并 將產(chǎn)物在乙酸乙酯中萃取。用水、鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃縮得到棕色油狀 的標(biāo)題化合物2-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟戊-2-醇。未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用所述粗產(chǎn)物。 MS(ES+)m/z234.1[M+H] +。
[0365] 按照例如II1-20所述相類似的操作，制備以下化合物。
[0405] i)80°C攪拌4-溴苯胺（12.46g)和一縮二碳酸二叔丁酯（18.97g)在THF(500mL)中 的溶液24小時(shí)。冷卻至室溫后減壓除去溶劑，將剩余固體轉(zhuǎn)移至濾器并用庚烷洗滌。減壓濃 縮濾液并再次用庚烷洗滌剩余固體。40 °C減壓干燥經(jīng)合并固體得到白色固體狀的（4-溴苯 基)氨基甲酸叔丁酯（16.73g)。
[0406] ii)氮?dú)鈿夥障略诟稍锏?頸燒瓶中將之前步驟中獲得的產(chǎn)物（lg)溶于干THF (20mL)中。將反應(yīng)混合物冷卻至-78°C并滴加 BuLi (5.7mL，庚烷中2.5N)。-78°(：攪拌1.5小時(shí) 后，滴加無(wú)水丙酮（296uL)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒘硗鈹嚢?7小時(shí)。通過(guò)加入飽和 NH4C1水溶液淬滅反應(yīng)混合物。將產(chǎn)物在乙酸乙酯中萃取并用鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)硫 酸鎂干燥并減壓濃縮。使用庚烷中的〇 %至40 %乙酸乙酯作為洗脫劑在Si〇2上純化殘留物 得到(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(210mg)。
[0407] i i i)室溫向之前步驟中獲得的產(chǎn)物（124mg)在THF (2.5mL)中的溶液中加入TBAF在 THF中的1M溶液(987此）。80°(：攪拌反應(yīng)混合物17小時(shí)。通過(guò)加水淬滅反應(yīng)混合物并將產(chǎn)物 在乙酸乙酯中萃取。用飽和NaHC0 3水溶液、鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃 縮。使用庚烷中的〇%至45%乙酸乙酯作為洗脫劑在Si0 2上純化殘留物得到標(biāo)題化合物f (4-氨基苯基)丙-2-醇(44mg) pMS(ES+)m/z 134 · 1 [ (M_18)+H] +。
[0408] 4 MMR(500MHz，DMS0-d6):δ7·12-7.05(m，2H)，6.52-6.44(m，2H)，4.82(s，2H)， 4.66(s，lH)，1.35(s，6H)。
[0409] 按照與針對(duì)化合物III-33所述相類似的操作，制備以下化合物。
[0410] 111-34:(4-氨基苯基)二環(huán)丙基甲醇.
[0412] MS(ES+)m/zl86.1[(M-18)+H] + .
[0413] 4 NMR(500MHz，CDC13) :δ7·40-7.34(m，2H)，6.67-6.62(m，2H)，3.62(s，2H)，1.39 (s，lH)，1.26-1·11(m，2H)，0.57-0.45(m，4H)，0.39-0.32(m，4H)。
[0414] 111-35:2-(5-氨基吡啶-2-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇.
[0416] i)-78°C向2,5-二溴吡啶（50〇11^)在無(wú)水甲苯（111^)中的溶液中滴加11-8111^己烷 溶液（1.45mL，1.6M)。-78°(：攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。使六氟丙酮?dú)怏w鼓泡通過(guò)約30秒并在-78°C另外攪拌反應(yīng)混合物40分鐘。溫?zé)嶂潦覝睾?，? %NH4C1水溶液、水、鹽水洗滌反應(yīng)混 合物，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓除去溶劑得到黃色油狀的2-( 5-溴吡啶-2-基)-1，1，1，3，3，3-六 氟丙-2-醇（532mg)。
[0417] i i)向之前步驟中獲得的產(chǎn)物(532mg)在NMP (2mL)中的溶液中加入28 % NH4OH水溶 液(2mL)和Cu20(12mg)。在密封管中80°C攪拌反應(yīng)混合物15小時(shí)。冷卻至室溫后，將藍(lán)色反 應(yīng)混合物傾入水中并用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓 濃縮得到棕色固體狀的標(biāo)題化合物2-(5-氨基吡啶-2-基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇 (gSmghMSCESlm/z 261.1 [M+H] +。
[0418] 實(shí)施例 1-27:
[0419] l:N-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基）乙 酰胺.
[0421] i)室溫向酸II-2(47mg)和HATU(84mg)在DMF(2ml)中的溶液中依序加入DIPEA (79uL)和苯胺111-1(5711^)。40°(：攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。冷卻至室溫后，加水并將產(chǎn)物在乙 酸乙酯中萃取。用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃縮。使用二氯甲烷中 的1%至10%甲醇作為洗脫劑在Si0 2l純化殘留物得到白色固體狀的標(biāo)題化合物N-(4-(l, 1，1，3，3，3-六氣_2_羥基丙_2_基)苯基)-2-(4-(甲基橫酉先基)苯基)乙酉先胺(70mg) 〇MS(ES+) m/z243.2[M+H]+〇
[0422] 4 MMR(500MHz，DMS0-d6):Sl〇.46(s，lH)，8.61(s，lH)，7.88-7.86(m，2H)，7.7h 7.68(m，2H)，7.59-7.56(m，4H)，3.80(s，2H)，3.17(s，3H)。
[0423] 按照與例如i所述相類似的操作，使用適當(dāng)?shù)臉?gòu)造塊旦和m，制備以下化合物。
[0424] 蘭:2-( 4-(乙基磺?；?苯基)-N-( 4-( 1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基）乙 酰胺.
[0426] MS(ES+)m/z470.2[M+H] + .
[0427] }N-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(4-(異丙基磺?；?苯基） 乙酰胺.
[0429] MS(ES+)m/z 484.2[M+H] + .
[0430] f 1(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(4-(丙基磺?；?苯基）乙 酰胺.
[0432] MS(ES+)m/z 484.2[M+H] + .
[0433] 2-(4-(乙基磺?；?苯基)4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)丙 酰胺.
[0435] MS(ES+)m/z 484.2[M+H] + .
[0436] fN-G-d，丄，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(4_(N-甲基氨磺?；?苯 基）乙酰胺.
[0438] MS(ES+)m/z 471.2[M+H] + .
[0439] 。^^-(^，^，:^:^六氟^-羥基丙^-基彡苯基彡^-^-⑴-異丙基氨磺?；?苯基）乙-胺.
[0441 ] MS(ES+)m/z 499.2[M+H] + .
[0442]互:2-(4-0-(環(huán)丙基甲基)氨磺?；?苯基)，-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-基)苯基）乙酰胺.
[0444] MS(ES+)m/z 511.2[M+H] + .
[0445] g:2-(4-(N-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-Ν-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基） 苯基）乙-胺.
[0447] MS(ES+)m/z 497.2[M+H] + .
[0448] 扭:2-(4-(N-乙基氨磺酰基)苯基)4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯 基）乙酰胺.
[0450] MS(ES+)m/z 485.1 [Μ+Η] + ·
[0451 ]紅:2-(4-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基)-Ν-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基）乙酰胺.
[0453] MS(ES+)m/z 485.1 [Μ+Η] + ·
[0454] 以:2-( 3-(Ν-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-N-( 4-( 1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙-2-基） 苯基）乙酰胺.
[0456] MS(ES+)m/z 497.2[M+H] + .
[0457] p:2-(3-(N-乙基氨磺?；?苯基)4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2_基)苯 基）乙酰胺.
[0459] MS(ES+)m/z 485.2[M+H] + .
[0460] 2-(3-(N，N-二甲基氨磺?；?苯基)-Ν-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基）乙酰胺.
[0462] MS(ES+)m/z 485.2[M+H] + .
[0463] 叢:2-(4-(乙基磺?；?苯基)-N-(3-氟-4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基）乙酰胺.
[0465] MS(ES+)m/z 502.2[M+H] + .
[0466] 也:2-(4-(N-環(huán)丙基氨磺?；?苯基六氟-2-羥基丙-2-基） 苯基)-N-甲基乙酰胺.
[0468] MS(ES+)m/z 511.1 [M+H].·
[0469] u:2-(4-(N-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-N-乙基-N-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基)苯基）乙酰胺.
[0471] MS(ES+)m/z 525.2[M+H] + .
[0472] 叢:2-(3-(N-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-n-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基） 苯基)-N_甲基乙酰胺.
[0474] MS(ES+)m/z 511.2[M+H] + .
[0475] 也:^(4-(^,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(3_(N-甲基氨磺?；?苯 基）乙酰胺.
[0477] MS(ES+)m/z 471.2[M+H] + .
[0478] 翌:2- (4-(乙基磺酰基)苯基)-N- (5-氟-4- (1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙-2-基)- 2-甲氧基苯基）乙酰胺.
[0480] MS(ES+)m/z 518·2[Μ+Η] + ·
[0481 ] 丑:2-(4-(乙基磺?；?苯基)-Ν-(5-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基）乙酰胺·
[0483] MS(ES+)m/z 471.2[M+H] + .
[0484] 翌:N-(5-氯-4-(丨，丨，丨，3，3，3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)-2-(4-(乙 基磺酰基)苯基）乙酰胺.
[0486] MS(ES+)m/z 534.2[M+H] + .
[0487] 逆:2-(4-(乙基磺?；┍交?-Ν-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙-2-基）-2，6-二甲基苯基）乙酰胺.
[0489] MS(ES+)m/z 488.2[M+H] + .
[0490] %: 2-( 3-(N-環(huán)丁基氨磺?；?苯基)-N-( 4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙-2-基） 苯基）乙酰胺.
[0492] MS(ES+)m/z 511.2[M+H] + .
[0493] 亞:2-(4-(N-環(huán)丁基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基） 苯基）乙酰胺.
[0495] MS(ES+)m/z 511.1 [Μ+Η] + ·
[0496] ^"-^-⑴-環(huán)丙基氨磺?；瓯交穅:^氟^-^^^:^六氟^-羥基丙-基)-2_甲基苯基）乙酰胺.
[0498] MS(ES+)m/z 529.2[M+H] + .
[0499] 丑:N-(4-(丨，丨，丨，3，3， 3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(4-(異丁基磺?；┍?基）乙酰胺.
[0501] MS(ES+)m/z 498.1 [Μ+Η] + ·
[0502] 實(shí)施例28-41:
[0503] 28: 2-(4-(乙基橫醜基）苯基)-N_(2_氣_4_( 1，1，1，3，3，3_六氣_2_羥基丙_2_基） 苯基）乙酰胺.
[0505] 0°〇向2-(4-氛基-3-氣苯基）-1，1，1，3,3,3_六氣丙_2_醇（111-12,50mg)、2-(4-(乙磺酰基)苯基）乙酸41 · 7mg)和DMAP (4 · 9mg)在CH2C12 (2ml)中的溶液中滴加 DCC (45， 4mg)在CH2Cl2(2ml)中的溶液。室溫?cái)嚢?7小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾并減壓除去溶劑。使用 庚烷中的20%乙酸乙酯作為洗脫劑在Si0 2上純化殘留物得到白色固體狀的標(biāo)題化合物f (4_(乙基橫酉先基)苯基)-N_(2-氣_4_( 1，1，1，3，3，3-六氣_2_羥基丙_2_基)苯基）乙酉先胺 (eSmghMSCESlm/z 488[M+H] +。
[0506] 咕 MMR(500MHz，DMS0-d6):Sl〇.30(s，lH)，8.91(s，lH)，8·ll(dd，lH)，7.86(d， 2H)，7.62(d，2H)，7.46-7.52(m，2H)，3.94(s，2H)，3.28(q，2H)，l.ll(t，3H)。
[0507] 按照與例如$所述相類似的操作，制備以下化合物。
[0508] 逆:2-(4-(乙基磺酰基）苯基)-N-(4-(l，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙-2-基)-3-甲 基苯基）乙酰胺.
[0510] MS(ES+)m/z 484.2[M+H] + .
[0511] 30: 2-(4-(乙基橫醜基）苯基)-N_(3_氣_4_( 1，1，1，3，3，3_六氣_2_羥基丙_2_基） 苯基）乙酰胺.
[0513] MS(ES+)m/z 488.2[M+H] + .
[0514] 丑:2-(4-(乙基磺?；┍交?-Ν-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲 基苯基）乙酰胺.
[0516] MS(ES+)m/z 484.2[M+H] + .
[0517] 翌:2-(4-(N-環(huán)丙基氨磺?；┍交?Ν-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-3-甲基苯基）乙酰胺.
[0519] MS(ES+)m/z 511.2[M+H] + .
[0520] 逆:2-(4-(N-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-N-(3-氟-4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙-基)苯基）乙酰胺.
[0522] MS(ES+)m/z 515.2[M+H] + .
[0523] 趙:2-(4-(N-環(huán)丙基氨磺酰基）苯基）-Ν-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基）乙酰胺.
[0525] MS(ES+)m/z 511.1 [M+H].·
[0526] 逆:2-(4-(N-環(huán)丙基氨磺酰基)苯基)-N-(2-氟-4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙-基)苯基）乙酰胺.
[0528] MS(ES+)m/z515.2[M+H] + .
[0529] 逆:2-(3-(N-環(huán)丙基氨磺?；┍交?N-(4-( 1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙-2-基)-3-甲基苯基）乙酰胺.
[0531] MS(ES+)m/z 511.2[M+H] + .
[0532] 丑:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺?；?苯基)-Ν-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基）乙酰胺.
[0534] MS(ES+)m/z496.2[M+H] + .
[0535] 38:2-(3_(N-環(huán)丙基氨橫酰基)苯基)-N_(3-氣_4_( 1，1，1，3，3，3_六氣_2_羥基丙-基)苯基）乙酰胺.
[0537] MS(ES+)m/z 515.2[M+H] + .
[0538] 翌:2-(3-(N-環(huán)丙基氨磺?；┍交?N-(4-( 1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基）乙酰胺.
[0540] MS(ES+)m/z 511.2[M+H] + .
[0541 ] 翌:2-( 3-(N-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-N-( 2-氟-4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙-基)苯基）乙酰胺.
[0543] MS(ES+)m/z 515.2[M+H] + .
[0544] 丑:2-(3-(N-(環(huán)丙基甲基）氨磺?；┍交?-(4-0 六氟-2-羥基 丙-2-基)苯基）乙酰胺.
[0546] MS(ES+)m/z 511.2[M+H] + .
[0547] 實(shí)施例42-111:
[0548] 按照與例如翌所述相類似的操作，使用EDCI代替DCC，制備以下化合物。
[0549] 雙:2-(4-(乙基磺?；?-3-氟苯基)-N-(4-(l，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙-2-基） 苯基）乙酰胺.
[0551] MS(ES+)m/z 488.2[M+H] + .
[0552] 翌:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺?；?苯基)-Ν-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基）乙酰胺.
[0554] MS(ES+)m/z 510.2[M+H] + .
[0555] 楚:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺?；?苯基)-Ν-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙-2-基)-3-甲基苯基）乙酰胺.
[0557] MS(ES+)m/z 510.2[M+H] + .
[0558] 翌:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺?；?苯基)-N-(3-氟-4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基)苯基）乙酰胺.
[0560] MS(ES+)m/z 514.2[M+H] + .
[0561] 翌:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(2-氟-4-(^,3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基)苯基）乙酰胺.
[0563] MS(ES+)m/z 514.2[M+H] + .
[0564] 丑:2-(4-(乙基磺?；┍交?Ν-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲氧基丙-2-基）苯 基）乙酰胺.
[0566] MS(ES+)m/z 484.1 [Μ+Η] + ·
[0567] 翌:Ν-(4-(2-乙氧基-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-基）苯基)-2-(4_(乙基磺?；┍?基）乙酰胺.
[0569] MS(ES+)m/z 498.2[M+H] + .
[0570] 翌:2-(4-(乙基磺酰基）苯基）-Ν-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基丙-2-基）苯 基）乙酰胺.
[0572] MS(ES+)m/z 512.2[M+H] + .
[0573] 迎:N-(4-(2-(芐基氧基)-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(4_(乙基磺酰基） 苯基）乙酰胺.
[0575] MS(ES+)m/z 560.2[M+H] + .
[0576] 丑:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺?；┍交?-(4-(^,3,3,3-六氟-2-異丙氧基 丙-2-基)苯基）乙酰胺.
[0578] MS(ES+)m/z 538.2[M+H] + .
[0579] g:N-(4-(2-丁氧基-1，1，1，3,3,3_ 六氟丙-2-基)苯基)-2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺 ?；?苯基）乙酰胺.
[0581] MS(ES+)m/z 552.2[M+H] + .
[0582] 拉:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺?；?苯基)-N-(4-(2-乙氧基-1，1，1，3,3,3-六氟丙-基)苯基）乙酰胺.
[0584] MS(ES+)m/z 524.2[M+H] + .
[0585] ^:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺?；?苯基)-Ν-(4-(1，1，1，3,3,3_六氟-2-甲氧基丙-基)苯基）乙酰胺.
[0587] MS(ES+)m/z 510·2[Μ+Η] + ·
[0588] 逆:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺?；?苯基)-Ν-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2_甲氧基苯基）乙酰胺.
[0590] MS(ES+)m/z 526.2[M+H] + .
[0591 ] 逆:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺?；?苯基)-Ν-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙-2-基)-3_甲氧基苯基）乙酰胺.
[0593] MS(ES+)m/z 526.2[M+H] + .
[0594] 丑:N-(2-氨基-4-(丨，丨，丨，3，3， 3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(4-((環(huán)丙基甲 基)磺酰基)苯基）乙酰胺.
[0596] MS(ES+)m/z 511.2[M+H] + .
[0597] 翌:n-(4-(2-(2-環(huán)丙基乙氧基)-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(4-((環(huán)丙 基甲基)磺?；?苯基）乙酰胺.
[0599] MS(ES+)m/z 564.2[M+H] + .
[0600] 翌:n-(4-(2-(芐基氧基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-基）苯基）-2-(4_((環(huán)丙基甲 基)磺酰基)苯基）乙酰胺.
[0602] MS(ES+)m/z 586.2[M+H] + .
[0603] 逆:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺?；?苯基)-N-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-丙氧基丙-2 -基)苯基）乙酰胺.
[0605] MS(ES+)m/z 538.2[M+H] + .
[0606] 丑:2-(4-(N-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-Ν-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基丙-2-基)苯基）乙酰胺.
[0608] MS(ES+)m/z 539.2[M+H] + .
[0609] 翌:N-(3-氯-4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(4-((環(huán)丙基甲基） 磺酰基)苯基）乙酰胺.
[0611] MS(ES+)m/z530.2[M+H] + .
[0612] 63:2-(4-(乙基磺?；?苯基)-N-(4-(l，l，l-三氟-2-羥基戊-2-基)苯基）乙酰胺·
[0614] MS(ES+)m/z 444.2[M+H] + .
[0615] 翌:2-(4-((環(huán)丙基甲基）磺?；┍交?4-(4-(1，1，1-三氟-2-羥基己-2-基）苯 基）乙酰胺.
[0617] MS(ES+)m/z 484.2[M+H] + .
[0618] 迚:2_(4_(乙基磺?；?苯基)-Ν-(4_(1，1，1-三氟_ 2_羥基_3_甲基丁 _2_基)苯基） 乙酰胺.
[0620] MS(ES+)m/z 444.2[M+H] + .
[0621] 逆:2-(4-(乙基磺?；?苯基)-Ν-(4-(1，1，1-三氟-2-羥基-4-甲基戊-2-基)苯基） 乙酰胺.
[0623] MS(ES+)m/z 458.2[M+H] + .
[0624] 以:N-(4-(l-環(huán)丙基-2,2,2_三氟-1-羥基乙基）苯基)-2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺酰 基)苯基）乙酰胺.
[0626] MS(ES+)m/z 468.2[M+H] + .
[0627] 翌:N-(4-(3-環(huán)戊基-1，1，1-三氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺 ?；?苯基）乙酰胺.
[0629] MS(ES+)m/z 510.2[M+H] + .
[0630] 逆:N-(4-(3-環(huán)己基-1，1，卜三氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺 ?；?苯基）乙酰胺.
[0632] MS(ES+)m/z 524.2[M+H] + .
[0633] w:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基）乙 酰胺.
[0635] MS(ES+)m/z428.2[M+H] + .
[0636] 立:2-(4-((環(huán)丙基甲基）磺?；┍交?-N-(4-(l，1，1-三氟-2-羥基丙-2-基）苯 基）乙酰胺.
[0638] MS(ES+)m/z473.2[M+H] + .
[0639] ^:2-(4-(乙基磺?；?苯基)-Ν-(4-(1，1，1-三氟-2-羥基己-2-基)苯基）乙酰胺.
[0641] MS(ES+)m/z 458.2[M+H] + .
[0642] 丑:N-G-d-環(huán)丙基-2,2，2_三氟-1-羥基乙基）苯基)-2-(4-(乙基磺?；┍交?乙酰胺.
[0644] MS(ES+)m/z 442.2[M+H] + .
[0645] M:N-(4-(3-環(huán)己基-1，1，1_三氟-2-羥基丙-2-基）苯基)-2-(4-(乙基磺酰基）苯 基）乙酰胺.
[0647] MS(ES+)m/z 498.2[M+H] + .
[0648] 巧:N-(4-(l-環(huán)戊基-2,2,2_三氟-1-羥基乙基）苯基)-2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺酰 基)苯基）乙酰胺.
[0650] MS(ES+)m/z 496.2[M+H] + .
[0651 ] 巧:2-(4-(N-環(huán)丙基氨磺?；┍交?-Ν-(4-(1，1，1-三氟-2-羥基-4-甲基戊-2-基)苯基）乙酰胺.
[0653] MS(ES+)m/z 485.2[M+H] + .
[0654] 孖:2-(3-(N-環(huán)丙基氨磺?；┍交?Ν-(4-(1，1，卜三氟-2-羥基-4-甲基戊-2-基)苯基）乙酰胺.
[0656] MS(ES+)m/z 485.2[M+H] + .
[0657] 巧:2-(4-(N-環(huán)丙基氨磺?；┍交?-Ν-(4-(1，1，1-三氟-2-羥基丙-2-基)苯基） 乙酰胺.
[0659] MS(ES+)m/z 443.2[M+H] + .
[0660] 巧:2-(4-(N-環(huán)丙基氨磺?；┍交?4-(4-(^-三氟-2-羥基丁-2-基)苯基） 乙酰胺.
[0662] MS(ES+)m/z457.2[M+H] + .
[0663] 逆:2-(4-(N-環(huán)丙基氨磺?；┍交?-Ν-(4-(1，1，1-三氟-2-羥基戊-2-基)苯基） 乙酰胺.
[0665] MS(ES+)m/z 471.2[M+H] + .
[0666] 丑:2-(3-(N-環(huán)丙基氨磺酰基)苯基)-Ν-(4-(1，1，1-三氟-2-羥基戊-2-基)苯基） 乙酰胺.
[0668] MS(ES+)m/z 471.2[M+H] + .
[0669] 翌:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺?；?苯基)-Ν-(4-(1，1，卜三氟-2-羥基-4,4-二甲基 戊-2-基)苯基）乙酰胺.
[0671] MS(ES+)m/z 498.2[M+H] + .
[0672] 以:2-(4-((環(huán)丙基甲基）磺?；┍交?-Ν-(4-(1，1，1-三氟-2-羥基丁-2-基）苯 基）乙酰胺.
[0674] MS(ES+)m/z456.2[M+H] + .
[0675] 翌:N-(3-氯-4-(1，1，1，3,3，3-六氟-2-羥基丙-2-基）苯基）-2-(4-(乙基磺?；?苯基）乙酰胺.
[0677] MS(ES+)m/z504.2[M+H] + .
[0678] 迚:N-(4-(卜環(huán)戊基-2，2，2-三氟-1-羥基乙基）苯基)-2-(4-(乙基磺?；┍交?乙酰胺.
[0680] MS(ES+)m/z 470.2[M+H] + .
[0681 ] 逆:N-(4-(3-環(huán)戊基-1，1，1-三氟-2-羥基丙-2-基）苯基)-2-(4-(乙基磺?；┍?基）乙酰胺.
[0683] MS(ES+)m/z 484.2[M+H] + .
[0684] 2-(4-環(huán)丙基甲基磺?；交?-N-[4-(l，1，1-三氟-2-羥基-3-苯基丙-2-基） 苯基]乙酰胺.
[0686] MS(ES+)m/z 518.2[M+H] + .
[0687] 翌:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺?；?苯基)-N-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-苯基乙基） 苯基）乙酰胺.
[0689] MS(ES+)m/z 504.2[M+H] + .
[0690] 翌:N-(3-氯-4-( 1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(4-(N-環(huán)丙基氨磺 ?；?苯基）乙酰胺.
[0692] MS(ES+)m/z531.2[M+H] + .
[0693] 翌:N-G-d-環(huán)戊基-2,2,2-三氟-丨-羥基乙基)苯基)-2-(4-(N-環(huán)丙基氨磺酰基） 苯基）乙酰胺.
[0695] MS(ES+)m/z 597.2[M+H] + .
[0696] 丑:N-(3-氯-4-( iii，3，3，3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(3-(N-環(huán)丙基氨磺 ?；?苯基）乙酰胺.
[0698] MS(ES+)m/z 531.2[M+H] + .
[0699] 翌:N-G-d-環(huán)戊基-2,2,2_三氟-1-羥基乙基)苯基)-2-(3_(N-環(huán)丙基氨磺?；?苯基）乙酰胺.
[0701] MS(ES+)m/z 497.2[M+H] + .
[0702] 逆:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺酰基)-2-甲基苯基)4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥 基丙-2-基)苯基）乙酰胺.
[0704] MS(ES+)m/z 510.2[M+H] + .
[0705] M:2-(4-(N-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-Ν-(4-(1，1，1-三氟-2-羥基-4,4-二甲基戊-基)苯基）乙酰胺.
[0707] MS(ES+)m/z 499.2[M+H] + .
[0708] 迚:2-(4-(N-環(huán)丙基氨磺?；┍交?-N-(4-(l，l，l-三氟-2-羥基-3-甲基丁-2-基)苯基）乙酰胺.
[0710] MS(ES+)m/z 471.2[M+H] + .
[0711] %: 2-(4-(乙基磺?；?苯基)-Ν-(4-(1，1，1-三氟-2-羥基-4，4-二甲基戊-2-基） 苯基）乙酰胺.
[0713] MS(ES+)m/z 472.2[M+H] + .
[0714] 丑:2-(4-(乙基磺酰基）苯基)-N-(4_(2,2,2-三氟-1-羥基-1-苯基乙基)苯基）乙 酰胺.
[0716] MS(ES+)m/z 478.2[M+H] + .
[0717] 翌:N-(2-氯-4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(4-((環(huán)丙基甲基） 磺?；?苯基）乙酰胺.
[0719] MS(ES+)m/z 530.2[M+H] + .
[0720] 迚:N-(4-(3-環(huán)戊基-1，1，1-三氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(4_(N-環(huán)丙基氨磺酰 基)苯基）乙酰胺.
[0722] MS(ES+)m/z 511.2[M+H] + .
[0723] M:N-(4-(3-環(huán)己基―丨，丨，卜三氟-2_羥基丙_2_基)苯基環(huán)丙基氨磺 ?；?苯基）乙酰胺.
[0725] MS(ES+)m/z 525.3[M+H] + .
[0726] g:2-(4-(N-環(huán)丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-( 2,2,2-三氟-卜羥基-丨-苯基乙基） 苯基）乙酰胺.
[0728] MS(ES+)m/z 505.2[M+H] + .
[0729] ^:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺?；?苯基)4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-氧代乙酰胺.
[0731] MS(ES+)m/z 510.1[M+H] + .
[0732] ^:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基）乙酰胺.
[0734] MS(ES+)m/z370 · 2[ (M-18)+H] +。
[0735] 4 MMR(500MHz，DMS0-d6):Sl〇.18(s，lH)，7.90-7.81(m，2H)，7.63-7.56(m，2H)， 7.52-7.46(m，2H)，7.40-7.32(m，2H)，4.92(s，lH)，3.78(s，2H)，3.24(d，2H)，1.39(s，6H)， 0·86-0·78(m，lH)，0.48-0.40(m，2H)，0.14-0.08(m，2H)。
[0736] 2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺酰基)苯基)4-(4-(^-三氟-2-羥基- 5-甲基己-基)苯基）乙酰胺.
[0738] MS(ES+)m/z 498.3[M+H] + .
[0739] 105:2-(4-(N-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-N_(5-氟-4-(1，1，1，3，3，3_六氟_2_羥基 丙-2-基)-2-甲氧基苯基）乙酰胺.
[0741] MS(ES+)m/z 545.1 [Μ+Η] + ·
[0742] ^:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺?；?苯基)-N-(4_(二環(huán)丙基(羥基）甲基)苯基）乙酰 胺·
[0744] MS(ES+)m/z 422·2[(Μ-18)+Η] +。
[0745] 咕 NMR(500MHz，DMS0-d6):Sl〇.18(s，lH)，7.90-7.80(m，2H)，7.65-7.55(m，2H)， 7.50-7.40(m，4H)，4.32(s，lH)，3.78(s，2H)，3.24(d，2H)，1.20-1.09(m，2H)，0.86-0.78(m， 1H)，0·55-0.47(m，2H)，0·46-0·41(m，2H)，0·38-0.30(m，2H)，0.29-0.21(m，2H)，0.20-0.14 (m，2H)，0.13-0.09(m，2H)〇
[0746] ^:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺酰基)苯基)4-(5-0，丨，13,3,3-六氟-2-羥基丙- 2-基)吡啶-2-基）乙酰胺.
[0748] MS(ES+)m/z 497·2[Μ+Η] +
[0749] 2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺?；?苯基)-Ν-(4-(1，1，1-三氟-2-羥基-6-甲基庚-基)苯基）乙酰胺.
[0751] MS(ES+)m/z 512.3[M+H] + .
[0752] ^:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)丙酰胺.
[0754] MS(ES+)m/z 510.2[M+H] + .
[0755] ^:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺?；?苯基)-N-(6-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基）乙酰胺.
[0757] MS(ES+)m/z 497.2[M+H] + .
[0758] 111 :2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(6-( 1，1，1，3，3，3_六氟_2_羥基丙_2_基)吡啶-3-基）乙酰胺·
[0760] MS(ES+)m/z 471.2[M+H] + .
[0761] 實(shí)施例112 和 113:
[0762] 112: 2_(4_(乙基橫醜基）苯基)-N-(4_( 1，1，1，3，3，3_六氣_2_(2，2，2_二氣乙氧 基)丙-2-基)苯基）乙酰胺.
[0764] 室溫向2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(l，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙-2-基）苯 基）乙酰胺(實(shí)施例幻（20mgWPK 2C03(9mg)在CH3CN(lml)中的懸浮液中加入2,2,2_三氟乙基 三氟甲磺酸鹽（1 〇mg)。80 °C攪拌17小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓除去溶劑。使用 庚烷中的20%乙酸乙酯作為洗脫劑在Si02上純化殘留物，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物f (4_(乙基橫酉先基)苯基)-N-(4_( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-(2，2，2-二氣乙氧基)丙_2_基)苯基） 乙酰胺（llmg)pMS(ES+)m/z 552·2[Μ+Η] +。
[0765] 咕 NMR(500MHz，DMS0-d6):Sl〇.62(s，lH)，7,88-7,86(m，2H)，7.84-7,82(m，2H)， 7.63-7,61(m，2H)，7.55-7.53(m，2H)，4,27(q，2H)，3,85(s，2H)，3,28(q，2H)，1.10(t，3H)。
[0766] 按照與例如111所述相類似的操作，制備以下化合物。
[0767] 2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺?；?苯基)-N-(4-(l，1，1，3，3，3-六氟-2-(2，2，2-三 氣乙氧基)丙-2-基)苯基）乙酰胺.
[0769] MS(ES+)m/z 578.2[M+H] + .
[0770] 0:2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺?；?苯基)4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- 基)苯基)_2_羥基乙酰胺.
[0772] 向2-(4-((環(huán)丙基甲基）磺?；┍交?1(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-氧代乙酰胺（實(shí)施例M) (25mg)在甲醇（2mL)中的溶液中加入NaBH44(4mg)。室 溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。向殘留物中加入IN HC1水溶液并將產(chǎn)物在乙酸乙酯 中萃取。用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃縮。使用水中20%至80% CH3CN作為洗脫劑在反相半制備性HPLC上純化殘留物，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物2-(4-((環(huán)丙基甲基)磺?；?苯基)4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-羥基乙 fy|(6mg)〇MS(ES+)m/z 512·1[Μ+Η] +。
[0773] 實(shí)施例115
[0774] R0RyGAL4報(bào)告基因測(cè)定
[0775] 在R0R γ GAL4報(bào)告基因測(cè)定中測(cè)試實(shí)施例抑制劑1 -114的抑制R0R γ活性的能力。 測(cè)定操作和結(jié)果如下所述。
[0776] R0RyGAL4報(bào)告基因測(cè)定描述
[0777]建立使用熒光素酶讀數(shù)的GAL4單雜交報(bào)告系統(tǒng)以測(cè)定293FT細(xì)胞中的RORy抑制。 將R0R γ配體結(jié)合域(LBD)融合至酵母GAL4 DNA結(jié)合域(DBD)并置于人巨細(xì)胞病毒(CMV)立 即早期啟動(dòng)子控制下，其使用表達(dá)載體pFN26A(Promega)和標(biāo)準(zhǔn)重組DNA克隆方法。為充當(dāng) 測(cè)定對(duì)照而產(chǎn)生相似載體，其中GAL4-DBD融合至單純皰疹病毒蛋白16(VP16)，所述蛋白是 一種構(gòu)成性轉(zhuǎn)錄激活因子。
[0778] 為監(jiān)控化合物對(duì)于RORy的抑制效應(yīng)，使用轉(zhuǎn)錄報(bào)告基因構(gòu)建體。pGL4.35載體 (Promega)包含9拷貝的GAL4上游激活序列(UAS)。該序列響應(yīng)結(jié)合含有GAL4 DNA結(jié)合域的 融合蛋白而驅(qū)動(dòng)熒光素酶報(bào)告基因 luc2P的轉(zhuǎn)錄，所述融合蛋白如例如通過(guò)上述GAL4-R0R γ-LBD和GAL4-VP16表達(dá)載體所表達(dá)。為使GAL4融合蛋白驅(qū)動(dòng)熒光素酶報(bào)告基因的表達(dá)，使 用標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)染技術(shù)在293FT細(xì)胞中整體轉(zhuǎn)染pGL4.35表達(dá)載體和適當(dāng)?shù)腉AL4融合蛋白表達(dá)載 體。
[0779] 轉(zhuǎn)染后第二天，將細(xì)胞置于96孔板中，加入測(cè)試化合物并培養(yǎng)板過(guò)夜。隨后，使用 熒光素酶檢測(cè)試劑和發(fā)光讀數(shù)定量螢火蟲(chóng)熒光素酶活性。
[0780] 詳細(xì)測(cè)定描述
[0781] 采用GAL4融合蛋白表達(dá)載體（如上所述）和轉(zhuǎn)錄報(bào)告基因構(gòu)建體（pGL4.35， Promega)轉(zhuǎn)染293FT細(xì)胞（Invitrogen)。將60yL TransIT-293轉(zhuǎn)染試劑(Mirus Bio)滴加至 1500μ1 Opti-MEM I減血清培養(yǎng)基（Reduced Serum Medium, Invitrogen)并在室溫（RT)培 養(yǎng)5至20分鐘。將1500yL該試劑混合物加至5yg GAL4融合蛋白表達(dá)載體以及5yg轉(zhuǎn)錄報(bào)告基 因構(gòu)建體，并在室溫培養(yǎng)20分鐘。
[0782]為從T75燒瓶收獲293FT細(xì)胞，首先使培養(yǎng)基脫除細(xì)胞。隨后，用磷酸鹽緩沖鹽水 (PBS) (Lonza)洗滌細(xì)胞，之后除去 PBS。為分離細(xì)胞，將 lml TrypLE Express (Invitrogen) 加至燒瓶，然后在室溫培養(yǎng)直至可看到細(xì)胞開(kāi)始分離。將細(xì)胞收集在5mL測(cè)定培養(yǎng)基(DMEM 培養(yǎng)基(1^〇1123)，10%透析?133(111￥；[1：1'08611)和？611/31^6口(1^01123))中以實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞懸液。旋 下ΙΟχΙΟ 6個(gè)細(xì)胞并將其再懸于10mL測(cè)定培養(yǎng)基中。隨后，將細(xì)胞懸浮液加至轉(zhuǎn)染混合管，并 接著總體轉(zhuǎn)移至T75燒瓶(Greiner)，然后在37°C和5%C0 2下過(guò)夜（16-24小時(shí))培養(yǎng)。
[0783] 對(duì)于化合物篩選，收獲細(xì)胞(如上所述)并計(jì)數(shù)。旋下13xl06個(gè)細(xì)胞，抽吸上清液并 將細(xì)胞再懸于17.3mL測(cè)定培養(yǎng)基中以獲得0.75xl0 6個(gè)細(xì)胞/mL的細(xì)胞懸浮液。以80yL細(xì)胞 懸浮液(60,000細(xì)胞)/孔將其置于白色、平底、組織培養(yǎng)處理的、96孔篩選板(Greiner)中。
[0784] 從10mM二甲基亞砜(DMS0)儲(chǔ)備溶液開(kāi)始稀釋測(cè)試化合物至DMS0中500x最終測(cè)試 濃度的連續(xù)稀釋液。隨后，在測(cè)定培養(yǎng)基中的兩個(gè)10倍稀釋步驟將這些溶液稀釋至5x最終 測(cè)試濃度。5x測(cè)試化合物溶液的最終DMS0濃度為1 %。將20yL 5x測(cè)試化合物溶液加至之前 用80μ1細(xì)胞懸浮液點(diǎn)板的96孔板的各測(cè)試孔，導(dǎo)致最終測(cè)試濃度為0.2%DMS0。
[0785] 37 °C和5 % C02下培養(yǎng)板過(guò)夜（16-24小時(shí)）。
[0786] 對(duì)于焚光素酶讀數(shù)，使焚光素酶試劑(Britelite Plus，Perkin Elmer)達(dá)到室溫。 向篩選板的各測(cè)試孔中加入1〇(^12.5倍稀釋的階^61^6?1118試劑，然后在室溫培養(yǎng)10 分鐘。使用Wallac Victor酶標(biāo)儀(Perkin Elmer)測(cè)量熒光素酶發(fā)光信號(hào)。
[0787] 使用GraphPad Prism軟件(GraphPad Software)由焚光素酶信號(hào)計(jì)算測(cè)試化合物 的半數(shù)最大抑制濃度(1C 5〇)值。
[0788] 發(fā)現(xiàn)所有示例式I化合物(實(shí)施例具有高于5的平均pIC5〇值。
[0789] 發(fā)現(xiàn)實(shí)施例H旦、亙、竺、扭、以、叢、也、丑、翌、以、％、翌、逆、丑-逆、坐、登-巧、巧-80、82-90、93-99、102、104、106-110和112-114具有高于或等于6的平均口扣5〇值。
[0790] 發(fā)現(xiàn)實(shí)施例蘭、蘭、 62、64、66、67、68、69、71、75、76、82、83、87、88、93、94、96、98、104、106、107、108、109、113、 Hi具有高于或等于7的平均pIC5〇值。
[0791] 發(fā)現(xiàn)實(shí)施例丑、堅(jiān)、翌、以具有高于或等于8的平均Pi-值。
[0792] 實(shí)施例116
[0793] 外周血單核細(xì)胞(PBMCHL-17測(cè)定
[0794] 在抗CD3/抗CD28刺激的由人血分離的外周血單核細(xì)胞(PBMC)中測(cè)試實(shí)施例抑制 劑2、9、32、33、35、37、43、44、45、46、51、53、54、59、60、67、71、83、107、113、114的抑制比-17八 產(chǎn)
[0795] PBMC IL-17測(cè)定描述
[0796] 設(shè)計(jì)該測(cè)定以測(cè)量由抗⑶3/抗⑶28刺激的PBMC分泌的IL-17A的水平，目的在于測(cè) 量R0R γ介導(dǎo)的IL-17A產(chǎn)生抑制。
[0797] 測(cè)定培養(yǎng)基組成為90 %RPMI 1640 (Lonza)、10 %熱滅活的胎牛血清(FBS，Lonza) 和100U/mL青霉素/鏈霉素溶液。
[0798] 測(cè)定描述
[0799] 在PBS(Lonza)中將抗⑶3抗體(BD Pharmingen)稀釋至10μg/ml。除任何陰性對(duì)照 孔外，將30yL 10μg/ml抗CD3溶液加至96孔細(xì)胞培養(yǎng)處理U底板(Greiner)的內(nèi)部60孔。37°C 和5 % C02下培養(yǎng)板過(guò)夜（16-24小時(shí)）。
[0800] 根據(jù)制造商方案使用Ficoll-Paque PREMIUM分離介質(zhì)（GE Healthcare Life Sciences)從血沉棕黃層(Sanquin)分離外周血單核細(xì)胞并將其再懸在37°C測(cè)定培養(yǎng)基中。 [0801 ] 從10mM二甲基亞砜(DMS0)儲(chǔ)備溶液開(kāi)始稀釋測(cè)試化合物至DMS0中200x最終測(cè)試 濃度的連續(xù)稀釋液。隨后，在測(cè)定培養(yǎng)基中的兩步稀釋將這些溶液稀釋至1〇χ最終測(cè)試濃 度。1〇χ測(cè)試化合物溶液的DMS0濃度為5%。
[0802] 在roS中將抗CD28抗體（BD Pharmingen)稀釋至20yg/mL。在37 °C測(cè)定培養(yǎng)基中將 PBMC稀釋至2.5xl06細(xì)胞/mL的濃度。
[0803]對(duì)于化合物篩選，用PBS洗滌抗CD3涂覆的板三次，隨后使用真空抽吸各孔。向各篩 選孔80yL PBMC懸浮液中加入10yL抗⑶28溶液和lOyLlOx測(cè)試化合物溶液，導(dǎo)致最終測(cè)試濃 度0.5%DMS0。用測(cè)定培養(yǎng)基填充所有外孔以防止蒸發(fā)。37°C和5%C0 2下培養(yǎng)板5天。
[0804]培養(yǎng)后在1500rpm將板旋下4分鐘并收集上清液。隨后，根據(jù)制造商方案使用IL-17 ELISA試劑盒(人IL_17DuoSet，R&D systems)測(cè)定上清液中的IL-17A水平。
[0805] 使用GraphPad Prism軟件(GraphPad Software)由IL-17A信號(hào)計(jì)算測(cè)試化合物的 半數(shù)最大抑制濃度(IC5Q)值。
[0806] 發(fā)現(xiàn)所有經(jīng)測(cè)試實(shí)施例12、翌、翌、迚、丑、竺、竺、竺、豇、翌、墜、迚、亞、^、n、 83、107、113、114具有高于或等于6的平均pIC 5Q值。
[0807] 發(fā)現(xiàn)實(shí)施例 9、32、37、43、44、45、46、51、53、54、59、60、67、71、83、113、114具有高于 或等于7的平均pIC 5Q值。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I的化合物或其藥用鹽其中 All-Ai4分別是N或CRii、CRi2、CRi3、CRi4，條件是四個(gè)A位中不超過(guò)2個(gè)可同時(shí)為N; Ri是C(l-6)烷基、C(3-6)環(huán)烷基、C(3-6)環(huán)烷基C(l-3)烷基、（二)C(l-6)烷基氨基、（二） C(3-6)環(huán)烷基氨基或(二）（C(3-6)環(huán)烷基C(l-3)烷基)氨基，其中烷基的所有碳原子任選地 被一個(gè)或多個(gè)F取代且環(huán)烷基的所有碳原子任選地被一個(gè)或多個(gè)F或甲基取代； 化和R3獨(dú)立地是H、F、甲基、乙基、徑基、甲氧基或者R2和R3-起為幾基，若存在的話，所有 烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)F取代； R4是Η或C(l-6)烷基； Rs是H、徑基乙基、甲氧基乙基、CQ-6)烷基、C(6-10)芳基、C(6-10)芳基C(l-3)烷基、C (1-9)雜芳基、CQ-9)雜芳基C(l-3)烷基、C(3-6)環(huán)烷基、C(3-6)環(huán)烷基C(l-3)烷基、C(2-5) 雜環(huán)烷基或C(2-5)雜環(huán)烷基C(l-3)烷基，所有基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)。、0^(1-2)烷基、 C( 1-2)烷氧基或氯基取代； 具有化的橫酷基是由扣、1?8或化中的一個(gè)所表示； 其余R6-R14獨(dú)立地是H、面素、CQ-3)烷氧基、（二)C(l-3)烷基氨基或C(l-6)烷基，所有 烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)F取代;且 Ri5和Ri娜立地是H、C(l-6)烷基、C(3-6)環(huán)烷基、C(3-6)環(huán)烷基C(l-3)烷基、C(6-10)芳 基、C(6-10)芳基C(l-3)烷基、C(l-9)雜芳基、C(l-9)雜芳基C(l-3)烷基、C(2-5)雜環(huán)烷基或 C(2-5)雜環(huán)烷基C(l-3)烷基，所有基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、C(l-2)烷基、C(l-2)燒氧 基或氯基取代。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的所述化合物，其中Ri是C(l-2)烷基、環(huán)丙基、C(3-4)環(huán)烷基C(l-3)燒 基、甲基氨基或C( 3-4)環(huán)烷基氨基。3. 根據(jù)權(quán)利要求2的所述化合物，其中化是乙基、環(huán)丙基氨基或環(huán)丙基甲基。4. 根據(jù)權(quán)利要求3的所述化合物，其中化是環(huán)丙基氨基或環(huán)丙基甲基。5. 根據(jù)權(quán)利要求4的所述化合物，其中化是環(huán)丙基甲基。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5的所述化合物，其中化和R3獨(dú)立地是Η、甲基或徑基。7. 根據(jù)權(quán)利要求6的所述化合物，其中化和R3獨(dú)立地是Η或甲基。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7的所述化合物，其中R4是Η或C( 1-2)烷基。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8的所述化合物，其中Rs是H、徑基乙基、甲氧基乙基或C(l-6)烷基，所 有烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)F取代。10. 根據(jù)權(quán)利要求9的所述化合物，其中化是Η或C(l-3)烷基。11. 根據(jù)權(quán)利要求1-8的所述化合物，其中Rs是C(6)芳基C(l-3)烷基或C(3-6)環(huán)烷基C (1-3)烷基。12. 根據(jù)權(quán)利要求11的所述化合物，其中化是芐基。13. 根據(jù)權(quán)利要求1-12的所述化合物，其中Rs-Rio是H，條件是基團(tuán)R7、I?8或R9中的一個(gè)是 具有Ri的橫酷基。14. 根據(jù)權(quán)利要求13的所述化合物，其中R8是具有Ri的橫酷基。15. 根據(jù)權(quán)利要求1-12的所述化合物，其中R8是具有化的橫酷基，且其中Rio是甲基，其余 1?6、化和化是出16. 根據(jù)權(quán)利要求1-15的所述化合物，其中所有Aii-Ai4是碳。17. 根據(jù)權(quán)利要求1-15的所述化合物，其中Ai域Ai2是氮且其余Απ-Αι4是碳。18. 根據(jù)權(quán)利要求1-17的所述化合物，其中R11-R14獨(dú)立地是Η、面素、甲基或甲氧基。19. 根據(jù)權(quán)利要求18的所述化合物，其中Rii-Ri4是Η。20. 根據(jù)權(quán)利要求1-19的所述化合物，其中Ri5是CF3且Ri6是H、C(l-6)烷基、C(3-6)環(huán)燒 基或C(3-6)環(huán)烷基C(l-3)烷基。21. 根據(jù)權(quán)利要求20的所述化合物，其中Ri5是CF3且Ri6是CF3、丙基、異丙基、2-甲基丙 基、2,2-二甲基丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基甲基。22. 根據(jù)權(quán)利要求21的所述化合物，其中化5和化6均是C的。23. 權(quán)利要求1的所述化合物，其選自： N-(4-(l ,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)苯基)-2-(4-(甲基橫酷基)苯基）乙酷胺； 2-(4-(乙基橫酷基)苯基)-N-(4-(l, 1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)苯基）乙酷胺； N-(4-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-徑基丙-2-基）苯基）-2-(4-(異丙基橫酷基）苯基）乙酷 胺； N-(4-(l, 1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)苯基)-2-(4-(丙基橫酷基)苯基）乙酷胺； 2- (4-(乙基橫酷基)苯基)-N- (4- (1，1，1，3，3，3-六氣-2-徑基丙-2-基)苯基)丙酷胺； N-(4-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-徑基丙-2-基）苯基)-2-(4-(N-甲基氨橫酷基）苯基）乙酷 胺； N-(4-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)苯基)-2-(4-(N-異丙基氨橫酷基)苯基）乙 酷胺； 2-(4-(N-(環(huán)丙基甲基)氨橫酷基)苯基)-N-(4-α，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基） 苯基）乙酷胺； 2-(4-(N-環(huán)丙基氨橫酷基)苯基)-N-(4-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-徑基丙-2-基)苯基）乙 酷胺； 2-(4-(N-乙基氨橫酷基）苯基)-N-(4-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基）苯基）乙酷 胺； 2-(4-(N，N-二甲基氨礦醜基)苯基)-Ν-(4-α，1，1，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)苯基） 乙醜胺； 2-(3-(N-環(huán)丙基氨礦醜基)苯基)-N-(4-( 1，1，1，3，3,3-六氣-2-?基丙-2-基)苯基）乙 醜胺； 2-(3-(N-乙基氨礦醜基)苯基)-N-(4-(l，1，1，3，3,3-六氣-2-?基丙-2-基)苯基）乙醜 胺； 2-(3-(N，N-二甲基氨礦醜基)苯基)-N-(4-(l，1，1，3，3,3-六氣-2-?基丙-2-基)苯基） 乙醜胺； 2-(4-(乙基礦醜基)苯基)-N-( 3-氣-4-(1，1，1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-2-甲基 苯基）乙醜胺； 2-(4-(N-環(huán)丙基氨礦醜基)苯基)-N-(4-α，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)苯基)- N-甲基乙醜胺； 2-(4-(N-環(huán)丙基氨礦醜基)苯基)-N-乙基-N-(4-α，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基） 苯基）乙醜胺； 2-(3-(N-環(huán)丙基氨礦醜基)苯基)-N-(4-( 1，1，1，3，3,3-六氣-2-?基丙-2-基)苯基)- N-甲基乙醜胺； N-(4-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)苯基)-2-(3-(N-甲基氨礦醜基)苯基）乙醜 胺； 2-(4-(乙基礦醜基)苯基)-N-( 5-氣-4-(1，1，1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-2-甲氧 基苯基）乙醜胺； 2-(4-(乙基礦醜基）苯基)-N-(5-(l，1，1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基）比晚-2-基）乙 醜胺； N-(5-氯-4-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)-2-(4-(乙基礦醜 基)苯基）乙醜胺； 2-(4-(乙基礦醜基)苯基)-N-(4-( 1，1，1，3，3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-2,6-二甲基苯 基）乙醜胺； 2-(3-(N-環(huán)下基氨礦醜基)苯基)-N-(4-α，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)苯基）乙 醜胺； 2-(4-(N-環(huán)下基氨礦醜基)苯基)-N-(4-α，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)苯基）乙 醜胺； 2-(4-(N-環(huán)丙基氨礦醜基)苯基)-N-(3-氣-4-α，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)- 2-甲基苯基）乙醜胺； N-(4-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-?基丙-2-基)苯基)-2-(4-(異下基礦醜基）苯基）乙醜 胺； 2-(4-(乙基礦醜基)苯基)-N-(2-氣-4-(1,1,1，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)苯基）乙 醜胺； 2-(4-(乙基礦醜基)苯基)-N-(4-(l，1，1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-3-甲基苯基） 乙醜胺； 2-(4-(乙基橫酷基）苯基)-N-(3-氣-4-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-?基丙-2-基）苯基）乙 酷胺； 2-(4-(乙基橫酷基）苯基)-N-(4-(l, 1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-2-甲基苯基） 乙酷胺； 2-(4-(N-環(huán)丙基氨橫酷基)苯基)-N-(4-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-3-甲基 苯基）乙酷胺； 2-(4-(N-環(huán)丙基氨橫酷基)苯基)-N-(3-氣-4-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-徑基丙-2-基)苯 基）乙酷胺； 2-(4-(N-環(huán)丙基氨橫酷基)苯基)-N-(4-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-2-甲基 苯基）乙酷胺； 2-(4-(N-環(huán)丙基氨橫酷基)苯基)-N-(2-氣-4-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-徑基丙-2-基)苯 基）乙酷胺； 2-(3-(N-環(huán)丙基氨橫酷基)苯基)-N-(4-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-3-甲基 苯基）乙酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基)苯基)-N-(4-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-徑基丙-2-基)苯基） 乙酷胺； 2-(3-(N-環(huán)丙基氨橫酷基)苯基)-N-(3-氣-4-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-徑基丙-2-基)苯 基）乙酷胺； 2-(3-(N-環(huán)丙基氨橫酷基)苯基)-N-(4-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-2-甲基 苯基）乙酷胺； 2-(3-(N-環(huán)丙基氨橫酷基)苯基)-N-(2-氣-4-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-徑基丙-2-基)苯 基）乙酷胺； 2-(3-(N-(環(huán)丙基甲基)氨橫酷基)苯基)-N-(4-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基） 苯基）乙酷胺； 2-(4-(乙基橫酷基）-3-氣苯基）-N-(4-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基）苯基）乙 酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基）苯基)-N-(4-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-徑基丙-2-基)-2-甲 基苯基）乙酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基）苯基)-N-(4-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-徑基丙-2-基)-3-甲 基苯基）乙酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基)苯基)-N-(3-氣-4-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-徑基丙-2-基） 苯基）乙酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基)苯基)-N-(2-氣-4-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-徑基丙-2-基） 苯基）乙酷胺； 2-(4-(乙基橫酷基）苯基）-N-(4-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-甲氧基丙-2-基）苯基）乙酷 胺； N-(4-(2-乙氧基-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基）苯基)-2-(4-(乙基橫酷基）苯基）乙酷 胺； 2-(4-(乙基橫酷基）苯基）-N-(4-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-丙氧基丙-2-基）苯基）乙酷 胺； N-( 4-( 2-(芐基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-2-( 4-(乙基橫酷基)苯基）乙 酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基）苯基)-N-(4-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-異丙氧基丙-2-基） 苯基）乙酷胺； N-(4-(2-下氧基-1，1，1，3,3,3-六氣丙-2-基）苯基)-2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基）苯 基）乙酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基）苯基)-N-( 4-(2-乙氧基-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基）苯 基）乙酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基）苯基)-N-(4-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-甲氧基丙-2-基）苯 基）乙酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基）苯基)-N-(4-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-徑基丙-2-基)-2-甲 氧基苯基）乙酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基）苯基)-N-(4-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-徑基丙-2-基)-3-甲 氧基苯基）乙酷胺； N-(2-氨基-4-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-徑基丙-2-基）苯基)-2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷 基)苯基）乙酷胺； N-(4-(2-(2-環(huán)丙基乙氧基，3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-2-(4-((環(huán)丙基甲基） 橫酷基)苯基）乙酷胺； N-(4-(2-(芐基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷 基)苯基）乙酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基）苯基)-N-(4-(l, 1,1,3,3,3-六氣-2-丙氧基丙-2-基）苯 基）乙酷胺； 2-(4-(N-環(huán)丙基氨橫酷基)苯基)-N-(4-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-丙氧基丙-2-基)苯基） 乙酷胺； N-(3-氯-4-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-徑基丙-2-基)苯基)-2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基） 苯基）乙酷胺； 2- (4-(乙基橫酷基)苯基)-N- (4- (1，1，1-Ξ氣-2-徑基戊-2-基)苯基）乙酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基）橫酷基）苯基）-N-(4-(l，1，1-Ξ氣-2-徑基己-2-基）苯基）乙酷 胺； 2-(4-(乙基橫酷基)苯基)-Ν-(4-(1，1，1-Ξ氣-2-徑基-3-甲基下-2-基)苯基）乙酷胺； 2- (4-(乙基橫酷基)苯基)-Ν- (4- (1，1，1-Ξ氣-2-徑基-4-甲基戊-2-基)苯基）乙酷胺； Ν-(4-(1-環(huán)丙基-2,2,2-Ξ氣-1-徑基乙基)苯基)-2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基)苯基） 乙酷胺； N-(4-(3-環(huán)戊基氣-2-徑基丙-2-基)苯基)-2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基)苯 基）乙酷胺； N-(4-(3-環(huán)己基氣-2-徑基丙-2-基)苯基)-2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基)苯 基）乙酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基)苯基)-Ν-(4-(2,2,2-Ξ氣-1-徑基乙基)苯基）乙酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基）橫酷基）苯基）-Ν-(4-α，1，1-Ξ氣-2-?基丙-2-基）苯基）乙酷 胺； 2- (4-(乙基橫酷基)苯基)-N- (4- (1，1，1-Ξ氣-2-徑基己-2-基)苯基）乙酷胺； N-(4-(l-環(huán)丙基-2,2,2-Ξ氣-1-?基乙基)苯基)-2-(4-(乙基橫酷基)苯基）乙酷胺； N-(4-(3-環(huán)己基氣-2-徑基丙-2-基）苯基)-2-(4-(乙基橫酷基）苯基）乙酷 胺； N-(4-(l-環(huán)戊基-2,2,2-Ξ氣-1-徑基乙基)苯基)-2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基)苯基） 乙酷胺； 2-(4-(N-環(huán)丙基氨橫酷基)苯基)-Ν-(4-(1，1，1-Ξ氣-2-徑基-4-甲基戊-2-基）苯基） 乙酷胺； 2-(3-(Ν-環(huán)丙基氨橫酷基)苯基)-Ν-(4-(1，1，1-Ξ氣-2-徑基-4-甲基戊-2-基）苯基） 乙酷胺； 2-(4-(ν-環(huán)丙基氨橫酷基)苯基)-Ν-(4-(1，1，1-Ξ氣-2-徑基丙-2-基)苯基）乙酷胺； 2-(4-(ν-環(huán)丙基氨橫酷基)苯基)-Ν-(4-(1，1，1-Ξ氣-2-徑基下-2-基)苯基）乙酷胺； 2-(4-(ν-環(huán)丙基氨橫酷基)苯基)-Ν-(4-(1，1，1-Ξ氣-2-徑基戊-2-基)苯基）乙酷胺； 2-(3-(Ν-環(huán)丙基氨橫酷基)苯基)-Ν-(4-(1，1，1-Ξ氣-2-徑基戊-2-基)苯基）乙酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基)苯基)-Ν-(4-(1，1，1-Ξ氣-2-徑基-4,4-二甲基戊-2-基） 苯基）乙酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基）橫酷基）苯基）-Ν-(4-(1，1，1-Ξ氣-2-徑基下-2-基）苯基）乙酷 胺； Ν-( 3-氯-4-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)苯基)-2-(4-(乙基橫酷基）苯基）乙 酷胺； N-(4-(l-環(huán)戊基-2,2,2-Ξ氣-1-徑基乙基)苯基)-2-(4-(乙基橫酷基)苯基）乙酷胺； N-(4-(3-環(huán)戊基氣-2-徑基丙-2-基）苯基)-2-(4-(乙基橫酷基）苯基）乙酷 胺； 2-(4-環(huán)丙基甲橫酷基苯基)-Ν-[4-(1，1，1-Ξ氣-2-徑基-3-苯基丙-2-基）苯基]乙酷 胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基)苯基)-Ν-(4-(2,2,2-Ξ氣-1-徑基-1-苯基乙基)苯基）乙 酷胺； Ν-(3-氯-4-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)苯基)-2-(4-(N-環(huán)丙基氨橫酷基)苯 基）乙酷胺； Ν-(4-( 1-環(huán)戊基-2,2,2-Ξ氣-1-?基乙基)苯基)-2-(4-(Ν-環(huán)丙基氨橫酷基)苯基）乙 酷胺； Ν-(3-氯-4-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)苯基)-2-(3-(N-環(huán)丙基氨橫酷基)苯 基）乙酷胺； Ν-(4-( 1-環(huán)戊基-2,2,2-Ξ氣-1-?基乙基)苯基)-2-(3-(Ν-環(huán)丙基氨橫酷基)苯基）乙 酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基)-2-甲基苯基)-N-(4-α，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2- 基)苯基）乙酷胺； 2-(4-(N-環(huán)丙基氨橫酷基)苯基)-Ν-(4-α，1，1-Ξ氣-2-?基-4,4-二甲基戊-2-基)苯 基）乙酷胺； 2-(4-(N-環(huán)丙基氨橫酷基)苯基)-Ν-(4-(1，1，1-Ξ氣-2-徑基-3-甲基下-2-基）苯基） 乙酷胺； 2-(4-(乙基橫酷基)苯基)-Ν-(4-(1，1，1-Ξ氣-2-徑基-4,4-二甲基戊-2-基）苯基）乙 酷胺； 2-(4-化基橫酷基)苯基)-Ν-(4-(2,2,2-Ξ氣-1-徑基-1-苯基乙基)苯基）乙酷胺； Ν-(2-氯-4-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-徑基丙-2-基)苯基)-2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基） 苯基）乙酷胺； Ν-(4-(3-環(huán)戊基氣-2-徑基丙-2-基)苯基)-2-(4-(Ν-環(huán)丙基氨橫酷基）苯 基）乙酷胺； Ν-(4-(3-環(huán)己基氣-2-徑基丙-2-基）苯基）-2-(4-(Ν-環(huán)丙基氨橫酷基）苯 基）乙酷胺； 2-(4-(Ν-環(huán)丙基氨橫酷基)苯基)-Ν-(4-(2,2,2-Ξ氣-1-徑基-1-苯基乙基)苯基）乙酷 胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基）橫酷基）苯基）-N-(4-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基）苯 基)-2-氧代乙酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基)苯基)-N-(4-(2-^基丙-2-基)苯基）乙酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基）橫酷基）苯基)-Ν-(4-(1，1，1-Ξ氣-2-徑基-5-甲基己-2-基）苯 基）乙酷胺； 2-(4-(Ν-環(huán)丙基氨橫酷基)苯基)-Ν-(5-氣-4-α，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)- 2-甲氧基苯基）乙酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基)苯基)-Ν-(4-(二環(huán)丙基巧圣基）甲基)苯基）乙酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基)苯基)-Ν-(5-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)R比晚- 2- 基）乙酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基）橫酷基）苯基)-Ν-(4-(1，1，1-Ξ氣-2-徑基-6-甲基庚-2-基）苯 基）乙酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基)苯基)-Ν-(4-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-徑基丙-2-基)苯基） 丙酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基)苯基)-Ν-(6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)R比晚- 3- 基）乙酷胺； 2-(4-(乙基橫酷基）苯基)-N-(6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基）R比晚-3-基）乙 酷胺； 2-(4-(乙基橫酷基）苯基）-N-(4-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-(2,2,2-Ξ氣乙氧基）丙-2- 基)苯基）乙酷胺； 2-(4-((環(huán)丙基甲基）橫酷基）苯基）-N-(4-(l, 1,1,3,3,3-六氣-2-(2,2,2-Ξ氣乙氧 基)丙-2-基)苯基）乙酷胺和 2-(4-((環(huán)丙基甲基）橫酷基）苯基）-N-(4-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基）苯 基)-2-徑基乙酷胺。24. 根據(jù)權(quán)利要求23的所述化合物，其為2-(4-((環(huán)丙基甲基)橫酷基)苯基)-Ν-(4-α， 1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)苯基）乙酷胺。25. 根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的所述化合物或其藥用鹽，其用于治療。26. 根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的所述化合物或其藥用鹽，其用于治療ROR 丫介導(dǎo)的疾病 或病癥。27. 藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的式I化合物或其藥用鹽W及一種或 多種藥用賦性劑。28. 根據(jù)權(quán)利要求27的藥物組合物，其還包含至少一種額外的治療活性劑。
【文檔編號(hào)】A61P25/28GK105980353SQ201480074695
【公開(kāi)日】2016年9月28日
【申請(qǐng)日】2014年12月3日
【發(fā)明人】J·M·G·B·卡爾斯, S·B·內(nèi)伯斯
【申請(qǐng)人】領(lǐng)先制藥Cel模型知識(shí)產(chǎn)權(quán)公司