用于針對癌癥和病毒感染使用的脂質(zhì)合成雜環(huán)調(diào)節(jié)劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了脂質(zhì)合成的雜環(huán)調(diào)節(jié)劑以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽；包含這樣的化合物的藥物組合物；和通過施用這樣的化合物治療以脂肪酸合酶途徑的失調(diào)為特征的病癥的方法。
【專利說明】
用于針對癌癥和病毒感染使用的脂質(zhì)合成雜環(huán)調(diào)節(jié)劑
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2014年1月7日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/924,520在35U.S.C.§ 119(e)下的權(quán)益。前述申請通過引用整體并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本公開內(nèi)容一般地涉及脂質(zhì)合成的雜環(huán)調(diào)節(jié)劑及其使用方法。本發(fā)明的脂質(zhì)合成 的雜環(huán)調(diào)節(jié)劑可以用于通過調(diào)節(jié)脂肪酸合酶途徑和/或脂肪酸合酶功能來治療受試者中以 脂肪酸合酶功能的失調(diào)為特征的障礙。
【背景技術(shù)】
[0004] 病毒性疾病是一個威脅大量人群的重要健康問題。與健康護理專業(yè)人員所關(guān)注的 病毒感染有關(guān)的一些特征包括它的高度傳染性質(zhì)（例如，HIV、SARS等)和高可突變性。一些 病毒也是致癌的（諸如HPV、EBV和HBV)。盡管病毒是結(jié)構(gòu)上最簡單的生物體，但是它們被認(rèn) 為是最難控制的，并且對抗病毒藥物研發(fā)提出了艱巨的挑戰(zhàn)。
[0005] 迄今為止，已經(jīng)存在一些在患者中廣泛使用的抗病毒藥物，諸如用于流感的金剛 烷胺和奧司他韋、用于HSV相關(guān)感染的阿昔洛韋、用于CMV感染的更昔洛韋和用于AIDS治療 的多種藥劑，所述藥劑包括共同配制的藥物（依法韋侖、恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯 (tonfovir disoproxil fumarate))。這些藥物具有多種不希望的神經(jīng)學(xué)副作用、代謝副作 用和免疫學(xué)副作用。因此，新抗病毒療法的開發(fā)已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)和藥學(xué)研究及開發(fā)的主要焦 點。
[0006] 丙型肝炎病毒(HCV)的感染是一個嚴(yán)重的健康問題。據(jù)估計，全世界1.7億人被HCV 慢性地感染。HCV感染可以導(dǎo)致慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌。因此，慢性HCV感染是 一個肝臟相關(guān)的過早死亡率的主要世界性原因。
[0007] 本發(fā)明的用于HCV感染的護理標(biāo)準(zhǔn)治療方案涉及利用干擾素 _α和利巴韋林的聯(lián)合 治療，經(jīng)常添加直接作用的蛋白酶抑制劑(特拉匹韋或波普瑞韋）。所述治療是麻煩的，有時 具有使人虛弱的和嚴(yán)重的副作用。由于該原因，許多患者未在疾病的早期階段進行治療。另 外，一些患者群體不能持久地對治療做出響應(yīng)。迫切需要新的且有效的治療HCV感染的方 法。
[0008] 目前用于治療癌癥的主要治療方案包括原發(fā)性腫瘤的外科手術(shù)除去、腫瘤輻照和 抗有絲分裂細(xì)胞毒性劑的胃腸外施用。不幸的是，僅相對小部分的癌癥患者具有對特定途 徑"上癮"的腫瘤，并且因此可以用較新的靶向劑治療。對大多數(shù)癌癥來說，這些長期建立的 療法的持續(xù)優(yōu)勢由存活率提高的缺少反映。除了有限的臨床成功之外，破壞性的副作用伴 隨著經(jīng)典療法?；谳椛涞寞煼ê突诩?xì)胞毒性的療法均導(dǎo)致快速分裂的造血上皮細(xì)胞和 腸上皮細(xì)胞的破壞，從而導(dǎo)致受損的免疫功能、貧血和受損的營養(yǎng)物吸收。外科手術(shù)干預(yù)經(jīng) 常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞釋放進循環(huán)系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)中，隨后可以從所述系統(tǒng)建立轉(zhuǎn)移性腫瘤。需 要改進的用于治療癌癥的方法。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0009] 本公開內(nèi)容通過提供具有改善的抗病毒活性和抗癌活性的新脂質(zhì)合成雜環(huán)調(diào)節(jié) 劑解決了抗病毒治療和抗癌治療的缺陷。
[0010] 在不同的方面，本公開內(nèi)容提供了結(jié)構(gòu)I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0015] R1 是H、-CN、鹵素、C1-C4烷基、_0_(C3_C5環(huán)烷基）、 _0_(4-6兀雜環(huán)）或-〇-(Ci-C4燒 基），其中當(dāng)R1不是H、-CN或鹵素時，R1任選地被一個或多個鹵素取代；
[0016] 每個R2獨立地是氫、鹵素或C1-C4烷基；
[0017] R3 是 Η或 F;
[0018] R21是Η、鹵素、&-C4烷基、(：3_(：5環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)；
[0019] R22 是Hj 素或 CrC2烷基；
[0020] R24是-〇-(Ci-C4烷基）、_0_(Ci -C4烷基)_0_(Ci-C4烷基）、_0 _(C3_C5環(huán)烷基）或_0_ (4-6元雜環(huán)），其中R24任選地被一個或多個羥基或鹵素取代;且
[0021] R25是Hj素、&-C4烷基或C3_C5環(huán)烷基，其中R 25任選地被一個或多個鹵素取代； [0022]其中所述化合物不是：
[0024] 在不同的方面，本公開內(nèi)容提供了藥物組合物，其包含結(jié)構(gòu)I的任意化合物和藥學(xué) 上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
[0025] 在不同的方面，本公開內(nèi)容提供了治療受試者中以脂肪酸合酶途徑的失調(diào)為特征 的病癥的方法，所述方法包括給需要這種治療的受試者施用治療有效量的結(jié)構(gòu)I的任意化 合物。
[0026] 在不同的方面，所述以脂肪酸合酶途徑的失調(diào)為特征的病癥是病毒感染或癌癥。 在不同的方面，所述病毒感染是丙型肝炎感染。在不同的方面，所述癌癥是乳腺癌、肺癌、卵 巢癌、胰腺癌或結(jié)腸癌。
[0027] 在不同的方面，其中所述以脂肪酸合酶途徑的失調(diào)為特征的病癥是病毒感染，使 用與一種或多種另外的抗病毒劑組合的結(jié)構(gòu)I的任意化合物治療所述病毒感染。在不同的 方面，其中所述以脂肪酸合酶途徑的失調(diào)為特征的病癥是癌癥，使用與一種或多種另外的 癌癥治療劑組合的結(jié)構(gòu)I的任意化合物治療所述癌癥。
【具體實施方式】
[0028]本公開內(nèi)容通過提供新脂質(zhì)合成雜環(huán)調(diào)節(jié)劑解決了治療受試者中以FASN功能失 調(diào)為特征的病癥(諸如病毒感染，癌癥和代謝障礙)的缺陷。
[0029] 在某些方面，本公開內(nèi)容提供了用于治療病毒感染的組合物和方法。一般而言，用 于治療病毒感染的組合物和方法涉及脂肪酸合成途徑的調(diào)節(jié)。脂肪酸合成途徑參與宿主細(xì) 胞中的病毒復(fù)制。本公開內(nèi)容包括用于治療與脂肪酸合成途徑相互作用的病毒感染(諸如 丙型肝炎）的方法。
[0030] 在某些方面，本公開內(nèi)容提供了用于治療癌癥的組合物和方法。脂肪酸合酶負(fù)責(zé) 將丙二?；o酶A轉(zhuǎn)化成長鏈脂肪酸，這是在脂肪酸生物合成中的早期反應(yīng)。脂肪酸合酶在 許多癌細(xì)胞中過表達。不受任何特定理論約束，假設(shè)脂肪酸合酶表達或脂肪酸合酶活性選 擇性的抑制會抑制癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)癌細(xì)胞的細(xì)胞死亡，而對正常細(xì)胞幾乎沒有毒性。
[0031] 此外，本公開內(nèi)容提供了用于調(diào)節(jié)由病毒靶向的宿主細(xì)胞靶標(biāo)的化合物和方法。 宿主細(xì)胞靶標(biāo)的這種調(diào)節(jié)可以包括宿主細(xì)胞靶標(biāo)的激活或抑制。因此，可以將調(diào)節(jié)脂肪酸 合成途徑的組分(諸如非病毒蛋白（例如，宿主細(xì)胞蛋白）的活性)的化合物用作抗病毒藥學(xué) 試劑。
[0032]
[0033] 作單價化學(xué)部分的化學(xué)部分(例如，烷基、芳基等)也包括在結(jié)構(gòu)上可允許的 多價部分，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的。例如，"烷基"部分通常表示單價殘基（例如， CH3CH2_)，在適當(dāng)?shù)那闆r下，"烷基"部分還可以表示二價殘基（例如，-CH2CH 2_，其等同于"亞 烷基"基團）。類似地，在需要二價部分的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，術(shù)語"芳基"表示 對應(yīng)的二價亞芳基。
[0034]所有原子應(yīng)理解為具有用于鍵形成的其正?；蟽r數(shù)(例如，對于碳為4,對于N為 3,對于0為2,以及對于S為2、4或6,取決于所述原子的氧化態(tài)）。有時可將部分定義為，例如， (A)aB，其中a為0或1。在這樣的情況下，當(dāng)a為0時，所述部分為B，而當(dāng)a為1時，所述部分為 AB〇
[0035] 當(dāng)取代基可以在相同類型的原子或基團的數(shù)目方面變化時（例如，烷基可以是&、 C2、C3等），重復(fù)的原子或基團的數(shù)目可以由范圍（例如A-C6烷基)表示，所述范圍包括所述 范圍內(nèi)的每種和每個數(shù)值以及任意的和所有的子范圍。例如，&-C3烷基包括Ci、C 2、C3、Cl-2、 Ci一 3和C2-3烷基。
[0036] "烷?；?表示具有低級烷基作為取代基的羰基。
[0037] "烷基氨基"表示被烷基取代的氨基。
[0038] "烷氧基"表示被如本文定義的烷基取代的0-原子，例如，甲氧基[-0CH3，Q燒氧 基]。術(shù)語"Cl-6烷氧基包括Cl烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基、C6烷氧基及 其任何子范圍。
[0039] "烷氧基羰基"表示具有烷氧基作為取代基的羰基。
[0040] "烷基碳酰氧基"表示基團-0- (C = 0)-烷基。
[0041 ] "烷基"、"烯基"和"炔基"表示任選地被取代的直鏈和支鏈脂族基團，其具有1-30 個碳原子，或優(yōu)選地1-15個碳原子，或更優(yōu)選地1-6個碳原子。烷基的例子包括、但不限于甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、乙烯基、稀丙基、異丁烯基、乙塊 基和丙炔基。本文中使用的術(shù)語"雜烷基"預(yù)見到具有一個或多個雜原子的烷基。本文中使 用的術(shù)語"鹵代烷基"預(yù)見到具有一至三個鹵素取代基的烷基。
[0042] "亞烷基"表示任選地被取代的二價殘基，所述二價殘基是含有指定數(shù)目的碳原子 并且具有兩個連接點的分支的或未分支的烴片段。一個例子是丙烯[-CH2CH2CH2-，C 3亞烷 基]。
[0043] "氨基"表示基團-NH2。
[0044] "芳基"表示具有至少一個含有共輒π電子體系的環(huán)的任選地被取代的芳族基團， 并且包括碳環(huán)芳基和聯(lián)芳基，它們都可以任選地被取代。苯基和萘基是優(yōu)選的碳環(huán)芳基。
[0045] "芳烷基"或"芳基烷基"表示烷基取代的芳基。芳烷基的例子包括丁基苯基、丙基 苯基、乙基苯基、甲基苯基、3，5-二甲基苯基、叔丁基苯基。
[0046] 本文中使用的"氨甲?；?預(yù)見到結(jié)構(gòu)
[0047] 其中0選自氫、-〇H、C^C12烷基、(^至(：12雜烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、 雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷?；?、氨甲?；?、磺?；?、磺酸酯和磺酰胺。
[0049] "環(huán)烷基"表示任選地被取代的環(huán)，所述環(huán)可以是完全由碳原子形成的飽和的或不 飽和的和單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)。環(huán)烷基的一個例子是環(huán)戊烯基(C 5H7_)，其為五碳(C5)不飽和環(huán) 烷基。
[0050] "雜環(huán)"表示任選地被取代的5-7元環(huán)烷基環(huán)系，其含有1、2或3個選自N、0或S的可 以相同或不同的雜原子且任選地含有一個雙鍵。"雜環(huán)"也表示任選地被取代的4-8元環(huán)烷 基環(huán)系，其含有1、2或3個選自N、0或S的可以相同或不同的雜原子且任選地含有一個雙鍵
[0051] "鹵素"表示氯、溴、氟或碘原子殘基。術(shù)語"鹵素"也預(yù)見到術(shù)語"鹵代"或"鹵化 物"。
[0052] "雜原子"表示非碳原子，其中硼、氮、氧、硫和磷是優(yōu)選的雜原子，其中氮、氧和硫 是本公開內(nèi)容的化合物中特別優(yōu)選的雜原子。
[0053] "雜芳基"表示任選地被取代的具有1-9個碳原子的芳基，且剩余的原子是雜原子， 并且包括描述于"Handbook of Chemistry and Physics,"第49版，1968，R.C.Weast,編輯； The Chemical Rubber Co·,Cleveland,Ohio中的那些雜環(huán)系。特別參見部分C，Rules for Naming Organic Compounds,B-Fundamental Heterocyclic Systems。合適的雜芳基包括 噻吩基、吡咯基(pyrryl)、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑 基、噻唑基、吡喃基、四唑基、吡咯基、吡咯啉基、噠嗪基、三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、 苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基、噁二唑基、苯并噁唑 基、苯并噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基等。
[0054] "任選地被取代的"部分可以被一至四個、或優(yōu)選一至三個、或更優(yōu)選一個或兩個 非氫取代基取代。除非另外指出，否則當(dāng)取代基在碳上時，它選自-(^、-^，(^、鹵素、^-Cl2烷基、Cl-Cl2雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基幾基、燒醜基、氣 甲酰基、磺?；⒒撬狨?、磺酰胺和氨基，其全部未被進一步取代。除非另外指出，否則當(dāng)取 代基在碳上時，它也可以選自氧代。除非另外指出，否則當(dāng)取代基在碳上時，它也可以選自 烷基碳酰氧基，其未被進一步取代。除非另外指出，否則當(dāng)取代基在碳上時，它也可以選自 烷基氨基，其未被進一步取代。除非另外指出，否則當(dāng)取代基在碳上時，它也可以選自&-& 2 烯基和d-c12炔基，其兩者均未被進一步取代。除非另外指出，否則當(dāng)取代基在氮上時，它選 自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰 基、氨甲?；?、磺酰基、磺酸酯和磺酰胺，其全部未被進一步取代。除非另外指出，否則當(dāng)取 代基在氮上時，它也可以選自烯基和炔基，其兩者均未被進一步取代。
[0055] "氧代"表示=0取代基。
[0056] 本文中使用的術(shù)語"磺酰胺"預(yù)見到具有結(jié)構(gòu)
的基團，其中RN選自 氫、-OH、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、 烷氧基羰基、烷酰基、氨甲酰基、磺酰基、磺酸酯和磺酰胺。
[0057] 本文中使用的術(shù)語"磺酸酯"預(yù)見到具有結(jié)構(gòu)
的基團，其中RS選自 氛、Cl-ClQ烷基、C2_ClQ烯基、C2_ClQ炔基、Cl -ClQ燒醜基或Cl-ClQ烷氧基幾基。
[0058] 如本文中單獨地或作為另一個基團的組成部分使用的"磺?；?表示S02基團。S〇2 部分任選地被取代。具體地，本文中使用的"磺酰基"預(yù)見到具有
其中RM選自氫、烷基、Ci-Cu雜烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳烷基和 烷氧基。
[0059] 本公開內(nèi)容的化合物可以作為立體異構(gòu)體存在，其中存在不對稱或手性中心。根 據(jù)手性碳原子周圍的取代基的構(gòu)型，立體異構(gòu)體被命名為(R)或(S)。本文使用的術(shù)語(R)和 (S)是如在IUPAC 1974Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry, Pure Appl .Chem.，（1976) ,45:13-30(特此通過引用并入）中定義的構(gòu)型。本公開內(nèi)容預(yù)見 到各種立體異構(gòu)體及其混合物，并且被明確地包括在本公開內(nèi)容的范圍內(nèi)。立體異構(gòu)體包 括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物。本公開內(nèi)容的化 合物的單一立體異構(gòu)體可以如下制備:從含有不對稱或手性中心的商購可得的起始原料合 成，或制備外消旋混合物、隨后進行本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的拆分。通過以下舉例說 明這些拆分方法：（1)將對映異構(gòu)體的混合物附接至手性助劑，通過重結(jié)晶或色譜法分離得 到的非對映異構(gòu)體的混合物，并且從所述助劑釋放光學(xué)純產(chǎn)物，或(2)在手性色譜柱上直接 分離光學(xué)對映異構(gòu)體的混合物。
[0060] 并且，本文中公開的以多種互變異構(gòu)形式存在的部分包括被給定的互變異構(gòu)結(jié)構(gòu) 涵蓋的所有此類形式。
[0061] 在公開的化合物中的單個原子可以是該元素的任何同位素。例如，氫可以呈氘的 形式。
[0062] "藥學(xué)上可接受的"是指，被聯(lián)邦或州政府的管理機構(gòu)批準(zhǔn)或可被其批準(zhǔn)，或者在 美國藥典或其它普遍公認(rèn)的藥典中列出，用于動物，且更具體地用于人類。它可以是不是生 物上或在其它方面不希望的物質(zhì)，即，所述物質(zhì)可以施用給個體，而不會引起任何不希望的 生物學(xué)效應(yīng)或以有害的方式與包含它的組合物的任何組分相互作用。
[0063] 術(shù)語化合物的"藥學(xué)上可接受的鹽"是指藥學(xué)上可接受的并且具有母體化合物的 期望藥理學(xué)活性的鹽。這樣的鹽包括，例如，酸加成鹽和堿加成鹽。
[0064]根據(jù)本公開內(nèi)容的"酸加成鹽"由無機酸形成，所述無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫 酸、硝酸、磷酸等;或由有機酸形成，所述有機酸例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥乙酸、 丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基 苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺 酸、2-萘磺酸、4-甲基二環(huán)-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡萄庚糖酸、4，4。亞甲基二-(3-羥 基-2-烯-1-甲酸）、3_苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥 基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸、對甲苯磺酸等。
[0065]當(dāng)在母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子(例如，堿金屬離子、堿土金屬離子 或鋁離子)替代或與有機堿配位時，形成根據(jù)本公開內(nèi)容的"堿加成鹽"可接受的有機堿包 括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基還原葡糖胺、氨、環(huán)己胺、二環(huán)己胺等?？?接受的無機堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉等。
[0066] 應(yīng)當(dāng)理解，對藥學(xué)上可接受的鹽的提及包括溶劑加成形式或其晶體形式，特別是 溶劑合物或多晶型物。溶劑合物含有化學(xué)計量的或非化學(xué)計量的量的溶劑，并經(jīng)常在結(jié)晶 過程期間形成。當(dāng)溶劑為水時形成水合物，或者當(dāng)溶劑為醇時形成醇化物。多晶型物包括化 合物的相同元素組成的不同晶體填裝排列。多晶型物經(jīng)常具有不同的X-射線衍射圖樣、紅 外波譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學(xué)和電學(xué)性能、穩(wěn)定性和可溶性。多種因素諸如重結(jié) 晶溶劑、結(jié)晶速率和貯存溫度可以造成單晶形式占優(yōu)勢。
[0067] 術(shù)語"治療"包括給受試者施用本公開內(nèi)容的化合物或試劑以防止或延遲、緩解、 或阻止或抑制與脂肪酸合酶相關(guān)障礙有關(guān)的征狀或病癥的發(fā)展。
[0068] "治療有效量"或"藥學(xué)有效量"是指當(dāng)施用給受試者時產(chǎn)生它的施用所要達到的 效果的量。例如，當(dāng)施用給受試者以抑制脂肪酸合酶活性時，"治療有效量"足以抑制脂肪酸 合酶活性。當(dāng)施用給受試者用于治療疾病時，"治療有效量"足以實現(xiàn)該疾病的治療。
[0069] 除非有所指明，否則術(shù)語"受試者"或"患者"互換使用，且表示哺乳動物諸如人患 者和非人靈長類動物以及實驗動物諸如兔、大鼠和小鼠和其它動物。因此，本文中使用的術(shù) 語"受試者"或"患者"是指可以給其施用本公開內(nèi)容的化合物的任何哺乳動物患者或受試 者。在本公開內(nèi)容的一個示例性方面，為了鑒定根據(jù)本公開內(nèi)容的方法治療的受試者患者， 采用被接受的篩選方法來確定與目標(biāo)或疑似的疾病或病癥相關(guān)的風(fēng)險因素，或確定受試者 中現(xiàn)有疾病或病癥的狀態(tài)。這些篩選方法包括例如常規(guī)后處理以確定與目標(biāo)或疑似的疾病 或病癥相關(guān)的風(fēng)險因素。這些和其它常規(guī)方法允許臨床醫(yī)師使用本公開內(nèi)容的方法和制劑 選擇需要治療的患者。
[0070] 使用ChemDraw Ultra 12·0版（Cambridge Soft Corp·，Cambridge Mass)產(chǎn)生本 公開內(nèi)容的化合物的化學(xué)名稱。
[0071] FASN途徑調(diào)節(jié)劑
[0072] 如上面所指出的，本公開內(nèi)容提供了脂質(zhì)合成的雜環(huán)調(diào)節(jié)劑和通過施用這類化合 物和這類化合物與其它治療劑的組合來治療以脂肪酸合酶途徑的失調(diào)為特征的病癥(諸如 病毒感染和癌癥)的方法。
[0073] 在一個方面，所述脂質(zhì)合成的雜環(huán)調(diào)節(jié)劑是脂肪酸合成途徑的抑制劑。下面描述 了可以用在本公開內(nèi)容的方法和組合物中的脂肪酸合成途徑的抑制劑的例子。
[0074]在不同的方面，本公開內(nèi)容提供了結(jié)構(gòu)I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0079] R1 是H、-CN、鹵素、C1-C4烷基、_0_(C3_C5環(huán)烷基）、 _0_(4-6兀雜環(huán)）或-〇-(Ci-C4燒 基），其中當(dāng)R1不是H、-CN或鹵素時，R 1任選地被一個或多個鹵素取代；
[0080]每個R2獨立地是氫、鹵素或C1-C4烷基；
[0081] R3 是 Η或 F;
[0082] R21是Η、鹵素、&-C4烷基、(：3_(：5環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)；
[0083] R22 是素或&-C2烷基；
[0084] R24是-〇-(Ci-C4烷基）、_0_(Ci -C4烷基）_0_(Ci-C4烷基）、_0 _(C3_C5環(huán)烷基）或_0_ (4-6元雜環(huán)），其中R24任選地被一個或多個羥基或鹵素取代;且
[0085] R25是Hj素、&-C4烷基或C3_C 5環(huán)烷基，其中R25任選地被一個或多個鹵素取代； [0086]其中所述化合物不是：
[0089] 在某些實施方案中，本公開內(nèi)容提供了結(jié)構(gòu)I的化合物，
[0090] 在某些實施方案中，本公開內(nèi)容提供了結(jié)構(gòu)I的化合物，
[0091 ]在某些實施方案中，本公開內(nèi)容提供了結(jié)構(gòu)I的化合物，
[0092] 在某些實施方案中，本公開內(nèi)容提供了結(jié)構(gòu)I的化合物，其中R3是H。
[0093] 在某些實施方案中，本公開內(nèi)容提供了結(jié)構(gòu)I的化合物，其中R1是-CN或_〇-(&-〇4 烷基），其中當(dāng)R 1不是-CN時，R1任選地被一個或多個鹵素取代。
[0094] 在某些實施方案中，本公開內(nèi)容提供了結(jié)構(gòu)I的化合物，其中R1是-CN。
[0095] 在某些實施方案中，本公開內(nèi)容提供了結(jié)構(gòu)I的化合物，其中R1是任選地被一個或 多個鹵素取代的_〇 _ (C1-C4烷基）。
[0096] 在某些實施方案中，本公開內(nèi)容提供了結(jié)構(gòu)I的化合物，其中每個R2是氫。
[0097] 在某些實施方案中，本公開內(nèi)容提供了結(jié)構(gòu)I的化合物，其中1?21是&-(：4烷基。
[0098] 在某些實施方案中，本公開內(nèi)容提供了結(jié)構(gòu)I的化合物，其中R22是!1或&-(：2烷基。
[0099] 在某些實施方案中，本公開內(nèi)容提供了結(jié)構(gòu)I的化合物，其中R24是任選地被一個或 多個羥基或鹵素取代的-〇-(Cl_C4烷基）。
[0100] 在某些實施方案中，本公開內(nèi)容提供了結(jié)構(gòu)I的化合物，其中R24是任選地被一個或 多個羥基取代的_〇-(&-〇4烷基）。
[0101]在某些實施方案中，本公開內(nèi)容提供了結(jié)構(gòu)I的化合物，其中R25是-CH3。
[0102] 化合物的合成
[0103] 本文還描述了合成本公開內(nèi)容的化合物的方法?？梢愿鶕?jù)下面提供的實施例合成 本公開內(nèi)容的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法對 具體公開的方案進行修改，可以制備結(jié)構(gòu)的其它化合物。
[0104] 許多這樣的技術(shù)是本領(lǐng)域眾所周知的。但是，許多已知的技術(shù)詳細(xì)說明在以下文 獻中：Compendium of Organic Synthetic Methods(第1 卷，1971;第2卷，1974;第3卷， 1977;第4卷，1980;第5卷，1984;和第6卷），以及March in Advanced Organic Chemistry (1985)；Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity,Strategy&Efficiency in Modern Organic Chemistry ·見第9卷（1993) ;Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and Synthesis，第2片反（1983);Advanced Organic Chemistry,Reactions , Mechanisms,and Structure,第2版（1977);Protecting Groups in Organic Synthesis, 第2版；和Comprehensive Organic Transformations!^ 1999) 〇
[0105] 抗病毒治療方法
[0106] 在不同的方面，本公開內(nèi)容提供了用于治療受試者中病毒感染的方法，所述方法 包括給需要這種治療的受試者施用有效量的結(jié)構(gòu)I的化合物。
[0107] 在不同的方面，本公開內(nèi)容提供了用于治療病毒感染的方法，所述方法包括給有 此需要的受試者施用本公開內(nèi)容的化合物。
[0108] 本公開內(nèi)容預(yù)見到靶向宿主中的脂肪酸合成途徑的任何病毒感染的治療，尤其是 通過調(diào)節(jié)脂肪酸合酶的活性。例如，本發(fā)明的方法可以用于治療流感感染、腺病毒感染、呼 吸道合胞體病毒感染、痘病毒感染、骨髓灰質(zhì)炎感染、丙型肝炎感染、黃熱病感染、登革熱感 染、鼻病毒感染等。在不同的方面，本公開內(nèi)容提供了通過給所述受試者施用一種或多種本 文中公開的化合物來治療丙型肝炎感染的方法。
[0109] 在不同的方面，本公開內(nèi)容的化合物可以用于治療動物受試者(諸如人)的感染。
[0110] 在某些方面，本公開內(nèi)容的化合物可以用于抑制宿主的呼吸道病毒。呼吸道病毒 最通常通過空氣傳播的微滴或鼻分泌物傳播，并且可以導(dǎo)致多種疾病。呼吸道病毒包括呼 吸道合胞體病毒(RSV)、流感病毒、冠狀病毒諸如SARS、腺病毒、副流感病毒和鼻病毒(HRV)。
[0111] 根據(jù)一個方面，本公開內(nèi)容可以用于治療HRV感染。鼻病毒屬是細(xì)小RNA病毒科 (Picornaviridae)的一個成員。該科內(nèi)的屬包括腸病毒屬（Enterovirus )、鼻病毒屬 (Rhinovirus)、心病毒屬（Cardiovirus)、口瘡病毒屬（Aphthovirus)、肝病毒屬 (Hepatovirus)、小RNA 病毒（Parechovirus)、馬鼻病毒屬（Erbovirus)、崎病毒屬 (Kobuvirus)、捷申病毒屬(Teschovirus)。人鼻病毒(HRV)包括感染人類且可以造成普通感 冒的最常見病毒。HRV在自然界中是溶解性的。鼻病毒具有7.2kb至8.5kb長度的單鏈正義 RNA基因組。這些基因組的5'端是病毒編碼的蛋白，且象哺乳動物mRNA-樣，還存在3'聚-A 尾。病毒RNA的5'端UMP共價地連接至小病毒蛋白VPg(Paul AV，等人.Nature 1998,393 (6682): 280-284)。5' UTR含有兩個結(jié)構(gòu)元件。一個是在正鏈RNA合成中和在從翻譯至復(fù)制的 切換過程中涉及的5'-三葉草葉結(jié)構(gòu)（Huang Η，等人·Biochemistry 2001，40(27): 8055-8064)。另一個是內(nèi)核糖體進入位點（IRES)，其促進多蛋白的翻譯。另外，在人腸道病毒 (HEV)、HRV-A和HRV-B中已經(jīng)鑒定出物種特異性的內(nèi)部順式作用復(fù)制元件(cre)(GerberK， Wimmer E,Paul AV，J Virol 2001,75(22): 10979-10990)。病毒顆粒本身沒有包膜，且具有 二十面體結(jié)構(gòu)。鼻病毒在33-35Γ之間的溫度也最佳地生長。它們也對酸性環(huán)境敏感。
[0112] HRV病毒蛋白被轉(zhuǎn)錄為單一長多肽，其裂解成病毒結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。鼻病毒 由含有四個病毒蛋白VP1、VP2、VP3和VP4的衣殼組成（Rossmann M,等人.1985Nature 317 (6033): 145-53; Smith T,等人· 1986, Science 233(4770): 1286-93)。等軸核衣殼的直徑為 22-4〇11111。￥?1、￥?2和VP3形成蛋白質(zhì)衣殼的主要部分。小得多的VP4蛋白具有更伸長的結(jié)構(gòu)， 且位于衣殼和RNA基因組的界面處。這些蛋白質(zhì)中的每一種的60個復(fù)本組裝成二十面體。靶 向位于VP 1-VP3的外部區(qū)域上的表位的人抗體在對HRV的免疫應(yīng)答中起作用。
[0113] HRV具有兩種一般傳播模式：1)經(jīng)由呼吸微滴的氣溶膠，和2)從污染的表面，包括 直接人與人接觸。鼻病毒的主要進入途徑是上呼吸道。此后，HRV結(jié)合至呼吸道上皮細(xì)胞上 的ICAM-1 (細(xì)胞間粘附分子1)，也被稱作CD54(分化群54)受體。隨著所述病毒復(fù)制和散播， 感染的細(xì)胞釋放趨化因子和細(xì)胞因子，它們又活化炎癥介質(zhì)。感染迅速地發(fā)生，其中鼻病毒 在進入呼吸道的15分鐘內(nèi)附著于表面受體。在癥狀開始出現(xiàn)之前，潛伏期通常為8-10個小 時。HRV是人類群體的所有年齡組的感染的最常見病因。復(fù)制經(jīng)常局限于上呼吸道，從而導(dǎo) 致自限性疾病，諸如普通感冒。但是，HRV感染還可以加重預(yù)先存在的氣管障礙、侵入下呼吸 道和導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥。
[0114] 在另一個方面，本公開內(nèi)容的化合物可以用于通過靶向病毒感染或復(fù)制所依賴的 途徑來治療流感病毒的感染。流感病毒屬于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)。此科還包括 索戈托病毒(Thogoto virus)和佐立病毒(Dhoriviruses)。已知流感病毒的幾種類型和亞 型，其感染人類和其它物種。甲型流感病毒感染人類、禽類、豬、馬、海豹和其它動物，但野生 禽類是這些病毒的天然宿主。甲型流感病毒分成多種亞型，且基于病毒表面上的兩種蛋白 血凝素(HA)和神經(jīng)氨酸酶(NA)進行命名。例如，"H7N2病毒"指示具有HA 7蛋白和NA 2蛋白 的甲型流感亞型。類似地，"Η5ΝΓ病毒具有HA 5蛋白和ΝΑ 1蛋白。存在16種已知的HA亞型和 9種已知的NA亞型。HA和NA蛋白的許多不同組合是可能的。目前僅一些甲型流感亞型（即， H1N1、H1N2和H3N2)在人群中普遍傳播。其它亞型最常見于其它動物物種。例如，H7N7和H3N8 病毒在馬中引起疾病，且近來還證實H3N8在狗中引起疾?。▍⒁妛ww. cdc. gov/f lu/avian/ gen-info/flu-viruses·htm)〇
[0115] 靶向流感感染所涉及的宿主細(xì)胞蛋白的抗病毒劑可以用于保護高風(fēng)險群體(醫(yī)院 機構(gòu)、老年人護理院、免疫抑制的個體)且視個例而定?？共《緞┑囊环N潛在用途是限制未 來大范圍流行病(無論由禽Η5Ν1還是其它流感病毒株造成）的散播和嚴(yán)重程度。Η5和Η7亞型 的禽甲型流感病毒(包括Η5Ν1、Η7Ν7和Η7Ν3病毒）已經(jīng)與高致病性相關(guān)聯(lián)，并且這些病毒對 人類的感染具有從輕度(Η7Ν3、Η7Ν7)至重度且致命的疾病(Η7Ν7、Η5Ν1)的范圍。由感染低致 病性病毒所致的人類疾病已有記載，包括極輕征狀(例如，結(jié)膜炎)至流感樣疾病。已感染人 類的低致病性病毒的例子包括Η7Ν7、Η9Ν2和Η7Ν2 (參見www. cdc. gov/f lu/avian/gen-info/ flu-viruses.htm)。
[0116] 乙型流感病毒經(jīng)常見于人類中，但是也可以感染海豹。不同于甲型流感病毒，這些 病毒并非根據(jù)亞型分類。乙型流感病毒可以在人類中引起發(fā)病和死亡，但是一般與嚴(yán)重程 度低于甲型流感病毒的流行病有關(guān)。盡管乙型流感病毒可以引起人類流行病，但是它們尚 未造成大范圍流行?。▍⒁妛ww. cdc·gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses .htm) 〇
[0117] 丙型流感病毒在人類中引起輕度疾病，且不引起流行病或大范圍流行病。這些病 毒也可以感染狗和豬。這些病毒并非根據(jù)亞型分類（參見www. cdc . gov/f lu/avian/gen-info/flu-viruses · htm) 〇
[0118] 流感病毒在細(xì)胞表面受體特異性和細(xì)胞向性方面彼此不同，但是它們使用共同的 進入途徑。本公開內(nèi)容的化合物有利地靶向多種病毒共同的途徑，從而產(chǎn)生更寬的抗病毒 活性。因此，還可以證明本發(fā)明化合物對使用類似途徑的不相關(guān)病毒是有用的。例如，所述 藥劑可以保護氣管上皮細(xì)胞免于除了流感病毒以外的許多不同病毒。
[0119] 在某些方面，本公開內(nèi)容的化合物可以用于治療腺病毒的感染。大部分腺病毒通 常引起呼吸道疾病；由腺病毒感染引起的呼吸道疾病的征狀范圍為從普通感冒綜合征至肺 炎、哮吼和支氣管炎。具有受損的免疫系統(tǒng)的患者特別易患腺病毒感染的嚴(yán)重并發(fā)癥。在第 二次世界大戰(zhàn)期間，在軍隊新兵中首次認(rèn)知的急性呼吸系統(tǒng)疾病(ARD)可以在擁擠和應(yīng)激 的條件下由腺病毒感染引起。腺病毒是含有雙鏈DNA的中等大小(90-100nm)的無包膜二十 面體病毒。存在49種可以造成人類感染的免疫學(xué)上不同的類型（6個亞屬:A至F)。腺病毒對 化學(xué)制劑或物理制劑和不利pH條件是非常穩(wěn)定的，從而允許在體外長期存活。一些腺病毒 (諸如AD2和Ad5(物種C))使用網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的胞吞作用和巨胞飲進行感染性進入。其它腺 病毒(諸如Ad3(物種B))使用動力蛋白依賴性的胞吞作用和巨胞飲進行感染性進入。
[0120] 在某些方面，本公開內(nèi)容的化合物可以用于治療呼吸道合胞體病毒(RSV)的感染。 RSV是在1歲以下的嬰兒和兒童中的細(xì)支氣管炎和肺炎的最常見病因。疾病最頻繁地開始于 發(fā)熱、流鼻水、咳嗽和有時哮鳴。在他們的第一次RSV感染期間，25%至40%的嬰兒和幼兒具 有細(xì)支氣管炎或肺炎的征象或征狀，且0.5%至2%需要住院治療。大部分兒童在8至15天內(nèi) 從疾病恢復(fù)。大多數(shù)住院治療RSV感染的兒童是在6個月齡以下。RSV還造成在終生中的重復(fù) 感染，經(jīng)常與中度至重度感冒樣征狀有關(guān);但是，嚴(yán)重下呼吸道疾病可以發(fā)生在任何年齡， 特別是在老年人中，或在具有受損的心臟、肺或免疫系統(tǒng)的那些人中。RSV是負(fù)義包膜RNA病 毒。病毒粒子的形狀和大小(平均直徑是在120_300nm之間）可以變化，在環(huán)境中是不穩(wěn)定的 (在環(huán)境表面上僅存活數(shù)小時），且容易用肥皂和水和消毒劑滅活。
[0121] 在某些方面，本公開內(nèi)容的化合物可以用于治療人副流感病毒（HPIV)的感染。 HP IV作為幼兒中下呼吸道疾病的常見病因僅次于呼吸道合胞體病毒(RSV)。與RSV類似， HPIV可以造成在終生中的重復(fù)感染，經(jīng)常表現(xiàn)為上呼吸道疾?。ɡ?，感冒和/或咽喉痛）。 HPIV還可以造成具有重復(fù)感染的嚴(yán)重下呼吸道疾病(例如，肺炎、支氣管炎和細(xì)支氣管炎）， 特別是在老年人中，以及在具有受損的免疫系統(tǒng)的患者中。四種HPIV中的每一種具有不同 的臨床和流行病學(xué)特征。HPIV-1和HPIV-2的最獨特的臨床特征是哮吼（即，喉氣管支氣管 炎）；HPIV-1是兒童哮吼的主要病因，而HPIV-2不常被檢測到。HPIV-1和HPIV-2均可以造成 其它上呼吸道和下呼吸道疾病。HPIV-3更經(jīng)常與細(xì)支氣管炎和肺炎有關(guān)。HPIV-4極少檢測 到，可能因為它不太可能造成嚴(yán)重疾病。HPIV的潛伏期通常為1-7天。HPIV是在其表面上具 有融合物和血凝素-神經(jīng)氨酸酶糖蛋白"刺突（spike)"的負(fù)義單鏈RNA病毒。存在四種按血 清型分類的HPIV類型（1至4)和兩種亞型(4a和4b)。病毒粒子的大小(平均直徑在150-300nm 之間）和形狀可以變化，在環(huán)境中是不穩(wěn)定的（在環(huán)境表面上存活數(shù)小時），且容易用肥皂和 水滅活。
[0122] 在不同的方面，本公開內(nèi)容的化合物可以用于治療冠狀病毒的感染。冠狀病毒是 屬于冠狀病毒科(〇01"011&￥；[1^(1&6)的動物病毒屬。冠狀病毒是具有正義單鏈1^^基因組和螺 旋對稱性的有包膜病毒。冠狀病毒的基因組尺寸在大約16-31千堿基的范圍內(nèi)，對于RNA病 毒而言非常大。名稱"冠狀病毒"是源自拉丁語corona，意指王冠，因為該病毒包膜在電子顯 微術(shù)下好像具有小球形結(jié)構(gòu)的特征環(huán)作為王冠。此形態(tài)實際上是由病毒的刺突包膜粒形 成，所述刺突包膜粒是居住于病毒表面且決定宿主向性的蛋白。冠狀病毒歸屬于網(wǎng)巢病毒 目（Nidovirales)，因拉丁語nidus命名，意指巢，因為該目中的所有病毒在感染期間都產(chǎn)生 亞基因組mRNA的3'同端歸巢集合。有助于所有冠狀病毒的總體結(jié)構(gòu)的蛋白是刺突、包膜、膜 和核衣殼。在SARS的特定情況下，S上的確定的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)病毒向其細(xì)胞受體血管 緊張素-轉(zhuǎn)換酶2的連接。
[0123] 在另一個實施方案中，與mTOR途徑的調(diào)節(jié)異常有關(guān)的疾病狀態(tài)是病毒感染。在一 個實施方案中，所述病毒感染是通過來自皰疹病毒科(herpesviridae)的病毒。在一個實施 方案中，所述病毒感染是通過選自1和2型單純皰疹病毒(HSV)、水痘帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞 病毒(CMV)、愛潑斯坦-巴爾病毒(EBV)、人皰疹病毒6(變體A和B)、人皰疹病毒7、人皰疹病毒 8 (卡波西氏肉瘤有關(guān)的皰疹病毒、KSHV)和獼猴皰疹病毒1(B病毒)的皰疹病毒科病毒。在一 個實施方案中，所述病毒感染是通過選自人巨細(xì)胞病毒和單純皰疹病毒-I的病毒。
[0124]在一個實施方案中，所述病毒感染是通過來自副粘病毒科(paramyxoviridae)的 病毒。在一個實施方案中，所述病毒感染是通過選自呼吸道合胞體病毒(RSV)、腮腺炎、麻 疹、人副流感病毒諸如3型副流感病毒(PIV3)、人變性肺病毒、亨德拉病毒(HeV)、尼帕病毒 (NiV)和Cedar病毒的副粘病毒科病毒。
[0125] 在一個實施方案中，所述病毒感染是通過來自細(xì)小RNA病毒科(picornaviridae) 的病毒。在一個實施方案中，所述病毒感染是通過選自人鼻病毒16(HRV-16)、人腸道病毒、 甲型肝炎病毒、柯薩奇病毒(包括A24型CA24v變體）、埃可病毒和脊髓灰質(zhì)炎病毒的細(xì)小RNA 病毒科病毒。
[0126]在一個實施方案中，所述病毒感染是通過來自正粘病毒科(orthomyxoviridae)的 病毒。在一個實施方案中，所述病毒感染是通過選自禽流感(致病菌株(H5N1))和豬流感(包 括丙型流感和作為H1N1、H1N2、H2N1、H3N1、H3N2和H2N3已知的甲型流感亞型）的正粘病毒科 病毒。
[0127]在一個實施方案中，所述病毒感染是通過來自逆轉(zhuǎn)錄病毒科(代1^0￥；[1^(^6)的病 毒。在一個實施方案中，所述病毒感染是通過選自人免疫缺陷病毒(HIV-1)的逆轉(zhuǎn)錄病毒科 病毒。
[0128]在一個實施方案中，所述病毒感染是通過來自乳頭狀瘤病毒科 (papillomaviridae)的病毒。在一個實施方案中，所述病毒感染是通過選自人乳頭瘤病毒 (HPV)的乳頭狀瘤病毒科病毒。
[0129]在一個實施方案中，所述病毒感染是通過來自腺病毒科(adenoviridae)的病毒。 在一個實施方案中，所述病毒感染是通過選自人腺病毒（腺病毒血清型14)的腺病毒科病 毒。
[0130]在一個實施方案中，所述病毒感染是通過來自痘病毒科(poxviridae)的病毒。在 一個實施方案中，所述病毒感染是通過選自人正痘病毒屬、猴痘病毒、天花(VARV)(包括天 花(重型天花病毒)和類天花(輕型天花病毒））、牛痘(CPX)和牛痘(VACV或VV)病毒的痘病毒 科病毒。
[0131 ]在一個實施方案中，所述病毒感染是通過來自多瘤病毒科(polyomaviridae)的病 毒。
[0132] 在一個實施方案中，所述病毒感染是通過造成病毒性出血熱的病毒。在一個實施 方案中，所述造成病毒性出血熱的病毒選自沙粒病毒、纖絲病毒、布尼亞病毒和黃病毒，包 括Bundibugyo病毒(BDBV)、蘇丹病毒(SUDV)、Ta'i森林病毒(TAFV)和埃博拉病毒(EB0V，以前 的扎伊爾埃博拉病毒）、]\&11'1311找、]^18 8&、克里米亞-剛果、漢城病毒、拉沙熱病毒、1^1]_0病毒 和阿根廷出血熱。在一個實施方案中，所述造成病毒性出血熱的病毒是選自Chapare、 Guanarito、]\111；[11、]\^1〇11卯〇、3313丨3、漢坦病毒腎綜合征出血熱（冊1^)和漢坦病毒肺綜合征 (HPS)的南美洲出血熱病毒。
[0133] 在一個實施方案中，所述病毒感染是通過來自黃病毒科(f 18￥；^；[1^(1&6)的病毒。 在一個實施方案中，所述病毒感染是通過選自黃熱病、蜱傳腦炎病毒(TBEV)、科薩努爾森林 病病毒、Omsk出血熱病毒、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、登革熱病毒(DEN-1、 DEN-2、DEN-3和DEN-4 )、西尼羅病毒的黃病毒科病毒。
[0134] 在一個實施方案中，所述病毒感染是通過來自披膜病毒科(togaviridae)的病毒。 在一個實施方案中，所述病毒感染是通過選自東方馬腦炎病毒、委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒、西方 馬腦炎病毒、動物傳染病的甲病毒屬(切昆貢亞病毒、西門利克森林病毒復(fù)合物)和蟲媒病 毒的披膜病毒科病毒。
[0135] 在一個實施方案中，所述病毒感染是通過來自冠狀病毒科(coronaviridae)的病 毒。在一個實施方案中，所述病毒感染是通過選自SARS-相關(guān)的冠狀病毒(SARS-CoV)和MERS (中東呼吸綜合征、MERS-CoV)的冠狀病毒科病毒。
[0136] 在一個實施方案中，所述病毒感染是通過來自布尼安病毒科(bunyaviridae)的病 毒。在一個實施方案中，所述病毒感染是通過選自裂谷熱的布尼安病毒科病毒。
[0137] 本公開內(nèi)容預(yù)見到宿主中靶向脂肪酸合成途徑的任何病毒感染的治療，尤其是通 過調(diào)節(jié)脂肪酸合酶的活性。例如，本發(fā)明方法可以用于治療由以下病毒造成的感染： Abelson白血病病毒（Abelson leukemia virus)、Abelson鼠白血病病毒（Abelson murine leukemia virus)、Abelson氏病毒(Abelsor/ s virus)、急性喉氣管支氣管炎病毒、阿德萊 德河病毒(Adelaide River virus)、腺相關(guān)病毒群、腺病毒、非洲馬痕病毒(African horse sickness virus)、非洲豬痕病毒(African swine fever virus)、AIDS病毒、阿留申紹病細(xì) 小病毒（Aleutian mink disease parvovirus)、α逆車專錄病毒（alpharetrovirus)、α病毒、 ALV相關(guān)病毒、Amapar i病毒（Amapar i virus)、口瘡病毒（Aphthovirus)、呼腸病毒 (八911&^0￥；[1'118)、蟲媒病毒(八1'130￥；!_1'118)、蟲媒病毒0群蟲媒病毒、8群蟲媒病毒、沙粒病毒 (Arenavirus)群、阿根廷出血熱病毒(Argentine hemorrhagic fever virus)、阿根廷出血 熱病毒、動脈病毒(八1^61'；[￥；!_1'118)、星狀病毒(八8七1'0￥；!_1'118)、八七61；!_116痕疫病毒(八七61；!_116 herpes virus)群、Aujezky氏病病毒(Aujezky7 s disease virus)、奧拉病毒（奧拉病毒）、 Ausduk病病毒(Ausduk disease virus)、澳洲編幅狂犬病病毒(澳洲編幅狂犬病病毒）、禽 腺病毒、禽成紅細(xì)胞增多病病毒、禽感染性支氣管炎病毒、禽白血病病毒、禽白血病病毒、禽 淋巴瘤病病毒、禽成髓細(xì)胞白血病病毒、禽副粘病毒、禽肺腦炎病毒、禽網(wǎng)狀內(nèi)皮組織增殖 病病毒、禽肉瘤病毒、禽丙型逆轉(zhuǎn)錄病毒群、禽嗜肝0嫩病毒(八￥；[116卩&(111&￥；!_1'118)、禽痘病毒、 B病毒、B19病毒、Babanki病毒(Babanki virus)、沸沸痕疫病毒(baboon herpesvirus)、桿 狀病毒、Barmah森林病毒（Barmah Forest virus)、貝巴魯病毒（Bebaru virus)、Berrimah 病毒(Berrimah virus)、β逆轉(zhuǎn)錄病毒、雙RNA病毒、Bittner病毒(Bittner virus)、BK病毒、 黑港渠病毒(Black Creek Canal virus)、藍舌病毒(bluetongue virus)、玻利維亞出血熱 病毒（Bolivian hemorrhagic fever virus)、博爾納病病毒（Boma disease virus)、綿羊 邊境病病毒(border disease of sheep virus)、博爾納病毒(borna virus)、牛α痕疫病毒 1、牛α皰疹病毒2、牛冠狀病毒、牛短暫熱病毒、牛免疫缺陷病毒、牛白血病病毒、牛造白細(xì)胞 組織增生病毒、牛乳頭炎病毒、牛乳頭狀瘤病毒、牛丘疹狀口炎病毒、牛細(xì)小病毒、牛合胞體 病毒、牛丙型腫瘤病毒、牛病毒性腹瀉病毒、Buggy Creek病毒(Buggy Creek virus)、子彈 形病毒群、布尼亞維拉病毒(Bunyamwera virus)超級群、布尼亞病毒(Bunyavirus)、伯基特 氏淋巴瘤病毒(BurkitVs lymphoma virus)、布汪巴熱(Bwamba Fever)、CA病毒、杯狀病毒 (Calicivirus)、加利福尼亞腦炎病毒(California encephalitis virus)、路釀痘病毒、金 絲雀痘病毒、犬皰疹病毒、犬冠狀病毒、犬痕熱病毒、犬皰疹病毒、犬微小病毒、犬細(xì)小病毒、 Cano Delgadito病毒(Cano Delgadito virus)、羊關(guān)節(jié)炎病毒、羊腦炎病毒、羊皰疫病毒、 羊痘病毒、心病毒、豚鼠皰疹病毒1、獼猴皰疹病毒1 (Ceropithecid herpesvirus 1)、猴皰 疫病毒 1 (ceropitheeine herpesvirus 1)、猴皰疫病毒2、Chandipura病毒（Chandipura virus)、Changuinola病毒（Changuinola virus)道貓魚病毒（channel catfish virus)、查里維勒河病毒(Charieville virus)、雞痕病毒、切昆貢亞病毒(Chikungunya virus)、黑猩猩皰疹病毒、查布魚呼腸孤病毒（chub reovirus)、大馬哈魚病毒（chum salmon virus)、Cocal病毒、銀大馬哈魚呼腸孤病毒(Coho salmon reovirus)、性交疫病毒 (coital exanthema virus)、科羅拉多蜱傳熱病毒(Colorado tick fever virus)、科蜱病 毒(Coltivirus)、哥倫比亞SK病毒(Columbia SK virus)、普通感冒病毒、傳染性痘瘡病毒、 傳染性膿皰皮炎病毒、冠狀病毒、科里帕塔病毒(Corriparta virus)、鼻炎病毒、牛痘病毒、 柯薩奇病毒(coxsackie virus)、CPV(質(zhì)型多角體病病毒）、蟋蟀麻痹病毒、克里米亞-剛果 出血熱病毒（Crimean-Congo hemorrhagic fever virus)、哮吼相關(guān)的病毒、潛隱病毒 (Cryptovirus)、質(zhì)型多角體病毒(Cypovirus)、巨細(xì)胞病毒(Cytomegalovirus)、巨細(xì)胞病 毒群、質(zhì)型多角體病病毒、乳頭狀瘤病毒、S逆轉(zhuǎn)錄病毒、登革熱病毒、濃核病毒 (Densovirus)、依賴病毒(Dependovirus)、佐立病毒、雙RNA病毒(diploma virus)、果繩C 病毒、鴨乙型肝炎病毒、鴨肝炎病毒1、鴨肝炎病毒2、十二指腸病毒(duovirus)、杜溫哈格病 毒(Duvenhage virus)、畸翅病毒(Deformed wing virus)DWV、東方馬腦炎病毒、東方馬腦 脊髓炎病毒、EB病毒、埃博拉病毒(Ebola virus)、埃博拉樣病毒、?？刹《?echo virus)、 埃可病毒（echovirus)、?？刹《?0、?？刹《?8、?？刹《?、鼠痕病毒（ectromelia virus)、EEE病毒、El A病毒、EIA病毒、腦炎病毒、腦心肌炎群病毒、腦心肌炎病毒、腸道病毒、 酶升高病毒、酶升高病毒(LDH)、流行性出血熱病毒、家畜流行性出血病病毒、愛潑斯坦-巴 爾病毒(Epstein-Barr virus)、馬α痕疫病毒1、馬α痕疫病毒4、馬痕疫病毒2、馬流產(chǎn)病毒、 馬動脈炎病毒、馬器質(zhì)性腦病病毒、馬傳染性貧血病毒、馬麻疹病毒、馬鼻肺炎病毒、馬鼻病 毒、Eubenangu病毒、歐洲麋鹿乳頭狀瘤病毒、歐洲豬瘟病毒、埃弗格賴德病毒(Everglades virus)、依埃契病毒(Eyach virus)、貓皰疹病毒1、貓杯狀病毒、貓纖維肉瘤病毒、貓皰疹病 毒、貓免疫缺陷病毒、貓傳染性腹膜炎病毒、貓白血病/肉瘤病毒、貓白血病病毒、貓泛白細(xì) 胞減少癥病毒、貓細(xì)小病毒、貓肉瘤病毒、貓合胞體病毒、纖絲病毒(？；110￥；!_1'118)、弗朗德病 毒（Flanders virus)、黃病毒（Flavivirus)、口蹄疫病毒、摩根堡病毒（Fort Morgan virus)、Four Corners漢坦病毒(Four Corners hantavirus)、家禽腺病毒 1、禽痕病毒、弗 林德病毒、y逆轉(zhuǎn)錄病毒、GB肝炎病毒、GB病毒、德國麻疹病毒(German measles virus)、蓋 塔病毒（Get ah virus)、長臂猿白血病病毒、腺熱病毒、羊痘病毒、銀魚病毒（golden shinner virus)、枯葉蛾病毒(Gonometa virus)、鷦細(xì)小病毒、顆粒體癥病毒、格羅斯氏病 毒(Gross7 virus)、地松鼠乙型肝炎病毒、A群蟲媒病毒、瓜納瑞托病毒(Guanarito virus)、 豚鼠巨細(xì)胞病毒、豚鼠丙型病毒、漢坦病毒(Hantaan virus)、漢坦病毒(Hantavirus)、文蛤 呼腸孤病毒、兔纖維瘤病毒、HCMV(人巨細(xì)胞病毒）、血球吸附病毒2、日本血凝集病毒、出血 熱病毒、亨德拉病毒(hendra virus)、亨尼波病毒(Henipavirus)、嗜肝性DNA病毒、甲型肝 炎病毒、乙型肝炎病毒群、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、S肝炎病毒、E型肝炎病毒、F型肝炎 病毒、G型肝炎病毒、非A非B肝炎病毒、肝炎病毒、肝炎病毒(非人類）、肝腦脊髓炎呼腸孤病 毒3、嗜肝病毒、蒼鷺乙型肝炎病毒、乙型皰疹病毒、單純皰疹病毒、單純皰疹病毒1、單純皰 疹病毒2、皰疹病毒、皰疹病毒7、蛛猴皰疹病毒、人類皰疹病毒、皰疹病毒感染、松鼠猴皰疹 病毒、豬皰疹病毒、水痘皰疹病毒、1?地J病毒（Highlands J virus)、Hirame彈狀病毒 (Hirame rhabdovirus)、豬霍亂病毒、人腺病毒2、人c[皰疫病毒1、人α皰疫病毒2、人α皰疫病 毒3、人嗜Β淋巴細(xì)胞病毒、人β皰疹病毒5、人冠狀病毒、人巨細(xì)胞病毒群、人泡沬病毒、人γ 皰疹病毒4、人γ皰疹病毒6、人甲型肝炎病毒、人皰疹病毒1群、人皰疹病毒2群、人皰疹病毒 3群、人皰疹病毒4群、人皰疹病毒6、人皰疹病毒8、人免疫缺陷病毒、人免疫缺陷病毒1、人免 疫缺陷病毒2、人乳頭瘤病毒、人T細(xì)胞白血病病毒、人T細(xì)胞白血病病毒I、人T細(xì)胞白血病病 毒II、人Τ細(xì)胞白血病病毒III、人Τ細(xì)胞淋巴瘤病毒I、人Τ細(xì)胞淋巴瘤病毒11、1型人嗜Τ淋巴 細(xì)胞病毒、2型人嗜Τ淋巴細(xì)胞病毒、人Τ淋巴營養(yǎng)性病毒I、人Τ淋巴營養(yǎng)性病毒II、人Τ淋巴 營養(yǎng)性病毒III、姬蜂病毒(Ichnovirus)、嬰兒胃腸炎病毒、傳染性牛鼻氣管炎病毒、傳染性 造血組織壞死病毒、傳染性胰腺壞死病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、丁 型流感病毒、流感病毒pr8、昆蟲虹彩病毒、昆蟲病毒、虹彩病毒、日本乙型病毒、日本腦炎病 毒、JC病毒、胡寧病毒、卡波西氏肉瘤相關(guān)的皰疹病毒、克麥羅沃病毒(Kemerovo virus)、 Kilham氏大鼠病毒(Kilhan/s rat virus)、克拉馬斯病毒(Klamath virus)、科隆各病毒 (Kolongo virus)、韓國出血熱病毒、孔巴病毒（kumba virus)、Kysanur森林病病毒 (Kysanur forest disease virus)、Kyzylagach 病毒、La Crosse 病毒（La Crosse virus)、 乳酸脫氫酶升高病毒、乳酸脫氫酶病毒、拉哥斯蝙蝠病毒(Lagos bat virus)、Langur病毒 (Langur virus)、兔細(xì)小病毒、拉沙熱病毒（Lassa fever virus)、拉沙病毒（La ssa virus)、潛伏大鼠病毒、LCM病毒、里克病毒(Leaky virus)、慢病毒(Lentivirus)、兔痘病毒 (Leporipoxvirus)、白血病病毒（leukemia virus)、白血病病毒（leukovirus)、結(jié)節(jié)性皮膚 病病毒、淋巴結(jié)病相關(guān)病毒、淋巴細(xì)胞隱病毒、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒、淋巴組織增 生性病毒群、馬丘波病毒(Machupo virus)、瘋癢病病毒、哺乳動物乙型腫瘤病毒群、哺乳動 物乙型逆轉(zhuǎn)錄病毒、哺乳動物丙型逆轉(zhuǎn)錄病毒群、哺乳動物丁型逆轉(zhuǎn)錄病毒、乳腺腫瘤病 毒、Mapuera病毒（Mapuera virus)、馬爾堡病毒（Marburg virus)、馬爾堡樣病毒、Mason Pfizer猴病毒（Mason Pfizer monkey virus)、哺乳動物腺病毒、馬亞羅病毒（Mayaro virus)、ME病毒、麻疫病毒、Menangle病毒（Menangle virus)、門哥病毒（Mengo virus)、門 哥病毒(Mengovirus)、米德爾堡病毒(Middelburg virus)、擠乳者結(jié)節(jié)病毒(milkers nodule virus)、水紹腸炎病毒、小鼠微小病毒、MLV相關(guān)病毒、MM病毒、莫科拉病毒(Mokola virus)、軟瘋痕病毒(Mollusc i pox virus)、傳染性軟瘋病毒(Moll uscum con tag i o sum ￥；[1'118)、猴乙型病毒、猴痘病毒、單負(fù)病毒(1011011683￥；^3168)、麻疹病毒、茫特埃爾貢蝙蝠 病毒(Mount Elgon bat virus)、小鼠巨細(xì)胞病毒、小鼠腦脊髓炎病毒、小鼠肝炎病毒、小鼠 K病毒、小鼠白血病病毒、小鼠乳腺腫瘤病毒、小鼠細(xì)小病毒、小鼠肺炎病毒、小鼠骨髓灰質(zhì) 炎病毒、小鼠多瘤病毒、小鼠肉瘤病毒、小鼠痘病毒、莫桑比克病毒(Mozambique virus)、穆 坎博病毒(Mucambo virus)、粘膜病病毒、腿腺炎病毒、鼠 β皰疹病毒1、鼠巨細(xì)胞病毒2、鼠巨 細(xì)胞病毒群、鼠腦脊髓炎病毒、鼠肝炎病毒、鼠白血病病毒、鼠小結(jié)節(jié)誘發(fā)病毒、鼠多瘤病 毒、鼠肉瘤病毒、鼠巨細(xì)胞病毒(Muromegalovirus)、墨累河谷腦炎病毒(Murray Valley encephalitis virus)、粘液瘤病毒、粘液病毒、新城疫病毒、腿腺炎粘液病毒、內(nèi)羅畢綿羊 病病毒（Nairobi sheep disease virus)、內(nèi)羅畢病毒（Nairovirus)、Nani rna病毒 (Nanirnavirus)、納里瓦病毒（Nariva virus)、Ndumo病毒（Ndumo virus)、Neethling病毒 (Neethling virus)、納爾遜灣病毒(Nelson Bay virus)、親神經(jīng)病毒、新世界沙粒病毒 (New World Arenavirus)、新生兒肺炎病毒、新城疫病毒(Newcastle disease virus)、尼 帕病毒(Nipah virus)、非細(xì)胞病變性病毒、諾沃克病毒(Norwalk virus)、核型多角體病毒 (即\0、乳頭頸病毒、0'町01^'町01^病毒（0'町01^'町01^￥；!_1'118)、0。1^1130病毒（0。1^1130 virus)、致癌病毒、致癌病毒樣顆粒、致癌RNA病毒、環(huán)狀病毒(Orbivirus)、羊口瘡病毒(Orf virus)、奧羅波克病毒(Oropouche virus)、正嗜肝DNA病毒(Orthohepadnavirus)、正粘病 毒(Orthomyxovirus)、正痕病毒(Orthopoxvirus)、正呼腸孤病毒(Orthoreovirus)、奧倫哥 病毒(Orungo)、羊乳頭狀瘤病毒、羊卡他熱病毒(ovine catarrhal fever virus)、貓頭鷹 猴皰疹病毒、巴尼亞姆病毒(Palyam virus)、乳頭狀瘤病毒、野兔乳頭狀瘤病毒、乳多泡病 毒、副流感病毒、1型副流感病毒、2型副流感病毒、3型副流感病毒、4型副流感病毒、副粘病 毒、副痘病毒、副痘苗病毒、細(xì)小病毒、細(xì)小病毒B19、細(xì)小病毒群、瘟病毒(Pestivirus)、白 鈴病毒(Phlebovirus)、海豹溫?zé)岵〔《?、小DNA病毒、小RNA病毒、豬巨細(xì)胞病毒-鶴痕病毒、 皮里病毒(Piry virus)、皮春納病毒(Pixuna virus)、小鼠肺炎病毒、肺病毒、骨髓灰質(zhì)炎 病毒(poliomyelitis virus)、脊髓灰質(zhì)炎病毒(poliovirus)、多DNA病毒、多角體病毒、多 瘤病毒(polyoma virus)、多瘤病毒(Polyomavirus)、牛多瘤病毒、長尾猴多瘤病毒、人多瘤 病毒2、獼猴多瘤病毒1、鼠多瘤病毒1、鼠多瘤病毒2、狒狒多瘤病毒1、狒狒多瘤病毒2、野兔 多瘤病毒、Pongine皰疹病毒1、豬流行性腹瀉病毒、豬血球凝集腦脊髓炎病毒、豬細(xì)小病毒、 豬傳染性胃腸炎病毒、豬丙型病毒、痘病毒（pox virus)、痘病毒（poxvirus)、天花病毒 (poxvirus variolae)、希望山病毒(Prospect Hill virus)、原病毒(Provirus)、假牛痕病 毒(pseudocowpox virus)、假狂犬病病毒(pseudorabies virus)、嬰4鵡痕病毒、鶴鶴痕病 毒、兔纖維瘤病毒、兔腎空泡病毒、兔乳頭狀瘤病毒、狂犬病病毒、浣熊細(xì)小病毒、浣熊痘病 毒、Ranikhet病毒(Ranikhet virus)、大鼠巨細(xì)胞病毒、大鼠細(xì)小病毒、大鼠病毒、Rauscher 氏病毒(Rauscher7 s virus)、重組痘苗病毒、重組病毒、呼腸孤病毒、呼腸孤病毒1、呼腸孤 病毒2、呼腸孤病毒3、爬行動物丙型病毒、呼吸道感染病毒、呼吸道合胞體病毒、呼吸道病 毒、網(wǎng)狀內(nèi)皮組織增殖病病毒、彈狀病毒、鯉魚彈狀病毒、棒狀病毒、鼻病毒、根前毛菌噬菌 體(Rhizidiovirus)、裂谷熱病毒(Rift Valley fever virus)、Riley氏病毒(Riley's virus)、牛痕病毒、RNA腫瘤病毒、羅斯河病毒(Ross River virus)、輪狀病毒、麻疫病毒 (rougeole virus)、勞斯肉瘤病毒(Rous sarcoma virus)、風(fēng)疫病毒、麻疫病毒(rubeola virus)、風(fēng)疫病毒(Rubivirus)、俄羅斯秋季腦炎病毒(Russian autumn encephalitis virus)、SA 11 猿病毒、SA2病毒、Sabia病毒(Sabia virus)、鸞山病毒(Sagiyama virus)、松 鼠猴皰疹病毒1、唾液腺病毒、白鈴熱病毒群、圣德吉姆巴病毒（Sandjimba virus)、SARS病 毒、SDAV(唾淚腺炎病毒）、海豹痘病毒、西門利克森林病毒(Semiiki Forest Virus)、漢城 病毒(Seoul virus)、綿羊痘病毒、肖普纖維瘤病毒(Shope fibroma virus)、肖普乳頭狀瘤 病毒(Shope papilloma virus)、猿泡沬病毒、猿甲型肝炎病毒、猿人免疫缺陷病毒、猿免疫 缺陷病毒、猿副流感病毒、猿嗜T淋巴細(xì)胞病毒、猿病毒、猿病毒40、單純病毒 (Simplexvirus)、辛諾瓦病毒（Sin Nombre virus)、辛德畢斯病毒（Sindbis virus)、天花 病毒(smallpox virus)、南美出血熱病毒、麻雀痘病毒、泡沬病毒(Spumavirus)、松鼠纖維 瘤病毒、松鼠猴逆轉(zhuǎn)錄病毒、SSV1病毒群、I型STLV(猿T淋巴營養(yǎng)性病毒）、11型STLV(猿T淋 巴營養(yǎng)性病毒）、ΠΙ型STLV(猿T淋巴營養(yǎng)性病毒）、丘疹狀口炎病毒、頒下病毒、豬α皰疹病 毒1、豬皰疹病毒2、豬痘病毒(suipoxvirus)、沼澤地?zé)岵《?swamp fever virus)、豬痘病 毒（swinepox virus)、瑞士小鼠白血病病毒、TAC病毒、塔卡里伯復(fù)合物病毒（Tacaribe complex virus)、塔卡里伯病毒(Tacaribe virus)、塔納痕病毒(Tanapox virus)、他特拉 痘病毒（Taterapox virus)、丁鯛呼腸孤病毒（Tench reovirus)、泰勒氏腦脊髓炎病毒 (Theilefs encephalomyelitis virus)、泰勒氏病毒(TheileVs virus)、索戈托病毒、索 塔帕拉亞姆病毒（Thottapalayam virus)、蜱傳腦炎病毒（Tick borne encephalitis virus)、Tioman病毒(Tioman virus)、披膜病毒(Togavirus)、環(huán)曲病毒(Torovirus)、腫瘤 病毒、樹駒病毒(Tupaia virus)、火雞鼻氣管炎病毒、火雞痘病毒、丙型逆轉(zhuǎn)錄病毒、丁型腫 瘤病毒、丁型逆轉(zhuǎn)錄病毒群、潰瘍性疾病彈狀病毒、烏納病毒(Una virus)、尤尤庫尼米病毒 (Uukuniemi virus)群、痘苗病毒、空泡病毒、水痘帶狀皰疹病毒、水痘病毒、天花病毒、重型 天花病毒、天花病毒、Vasin Gishu病病毒(Vasin Gishu disease virus)、VEE病毒、委內(nèi)瑞 拉馬腦炎病毒、委內(nèi)瑞拉馬腦脊髓炎病毒、委內(nèi)瑞拉出血熱病毒、水皰性口炎病毒、水皰病 毒(\^8；[(31110￥；[1'118)、￥；[1711181<：病毒(￥；[1711181<：￥；[1'118)、蜂蛇逆轉(zhuǎn)錄病毒、病毒性出血性敗 血癥病毒、維斯那 -梅迪病毒(Visna Maedi virus)、維斯那病毒(Visna virus)、田鼠痘病 毒、VSV(水皰性口炎病毒）、沃勒爾病毒(Wallal virus)、沃里戈病毒(Warrego virus)、疏 病毒、WEE病毒、西尼羅病毒、西方馬腦炎病毒、西方馬腦脊髓炎病毒、沃達羅河病毒 (Whataroa virus)、冬季嘔吐病毒(Winter Vomiting Virus)、土撥鼠乙型肝炎病毒、卷毛 猴肉瘤病毒、傷瘤病毒（wound tumor virus)、WRSV病毒、雅巴猴瘤病毒（Yaba monkey tumor virus)、雅巴病毒（Yaba virus)、亞塔痘病毒（Yatapoxvirus)、黃熱病病毒和Yug Bogdanovac病毒（Yug Bogdanovac virus)。
[0138] 抗癌活性
[0139] 在不同的方面，本公開內(nèi)容提供了用于治療受試者中的癌癥的方法，所述方法包 括給需要這種治療的受試者施用有效量的結(jié)構(gòu)I的化合物。在其它方面，可以將具有結(jié)構(gòu)I 的化合物用于制備治療癌癥所用的藥物。
[0140] 在某些方面，本公開內(nèi)容提供了用于抑制受試者中的腫瘤細(xì)胞生長的方法，所述 方法包括給需要這種治療的受試者施用有效量的結(jié)構(gòu)I的化合物。在其它方面，所述腫瘤可 以源自乳房、肺、甲狀腺、淋巴結(jié)、腎、輸尿管、膀胱、卵巢、睪丸(teste)、前列腺、骨、骨骼肌、 骨髓、胃、食管、小腸、結(jié)腸、直腸、胰腺、肝、平滑肌、腦、脊髓、神經(jīng)、耳、眼、鼻咽、口咽、唾液 腺或心臟組織。
[0141] 在另一個實施方案中，所述腫瘤是選自以下的癌癥:乳腺癌;套細(xì)胞淋巴瘤(antle cell lymphoma);腎細(xì)胞癌;急性髓性白血病(AML);慢性髓性白血病(CML);彌散性大B細(xì)胞 淋巴瘤(DLBCL);肉瘤;橫紋肌肉瘤;卵巢癌;子宮內(nèi)膜腫瘤;非小細(xì)胞肺癌(NSCLC);小細(xì)胞、 鱗狀、大細(xì)胞和腺癌;肺癌;結(jié)腸癌;結(jié)腸直腸腫瘤;KRAS-突變的結(jié)腸直腸腫瘤；胃癌;肝細(xì) 胞腫瘤;肝腫瘤;原發(fā)性黑素瘤;胰腺癌;前列腺癌；甲狀腺癌;濾泡甲狀腺癌；間變性大細(xì)胞 淋巴瘤(ALCL);錯構(gòu)瘤(hamaratomas)，血管肌脂瘤（angiomyelolipomas)，TSC_相關(guān)的和散 發(fā)的淋巴管肌瘤病:Cowden氏?。ǘ喟l(fā)性錯構(gòu)瘤綜合征）；硬化性血管瘤;普-杰二氏綜合征 (PJS);頭頸癌;神經(jīng)纖維瘤病;黃斑變性;黃斑水腫;髓樣白血病;全身性狼瘡;和自身免疫 性淋巴組織增生綜合征(ALPS)。
[0142] 在某些方面，本公開內(nèi)容提供了用于治療受試者中的胰腺癌的方法，所述方法包 括給需要這種治療的受試者施用有效量的結(jié)構(gòu)I的化合物。
[0143] 在某些方面，本公開內(nèi)容提供了用于治療受試者中的結(jié)腸癌的方法，所述方法包 括給需要這種治療的受試者施用有效量的結(jié)構(gòu)I的化合物。
[0144] 快速增殖的癌細(xì)胞會激活脂肪酸合成途徑以提供膜組裝和氧化代謝所需的高水 平的脂質(zhì)（Flavin,R.等人（2010)Future Oncology.GHhSSl-SGShInhibitors of fatty acid synthesis have demonstrated in vivo activity in preclinical cancer models. (Orita，H.等人（2007)Clinical Cancer Research. 13(23) :7139-7145和Puig，T. 等人(2011 )Breast Cancer Research，13(6): R131)。另外，脂肪酸合成會支持新血管形成， 并且該途徑的抑制劑在血管生成的體外模型中具有活性(Browne，C.D.，等人（2006)The FASEB Journal,20(12):2027-2035)〇
[0145] 在代謝障礙中的效用
[0146] 在不同的方面，本公開內(nèi)容的化合物在代謝疾病的治療中具有效用。已經(jīng)證實 FASN參與葡萄糖、脂質(zhì)和膽固醇代謝的調(diào)節(jié)。除非以零脂肪飲食飼喂，否則具有肝特異性的 FASN滅活的小鼠具有正常的生理機能，在該情況下它們形成低血糖癥和脂肪肝，兩者均用 飲食脂肪逆轉(zhuǎn)（Chakravarthy，Μ·ν·，等人（2005)Cell Metabolism 1:309-322)。當(dāng)用FASN 的共價抑制劑(covealent inhibitor)平板霉素(platensimycin)治療28天時，用高果糖飲 食飼喂的Db/+小鼠表現(xiàn)出降低的肝甘油三酯水平和改善的胰島素敏感性（Wu，M.等人 (2011)PNAS 108(13) :5378-5383)。在用平板霉素治療之后，db/db小鼠中的環(huán)境葡萄糖水 平也降低。這些結(jié)果證實:抑制FASN可以在糖尿病和相關(guān)代謝障礙的動物模型中產(chǎn)生治療 上相關(guān)的益處。因此，公開的FASN抑制劑可用于治療這些系統(tǒng)中以失調(diào)為特征的障礙。在無 限制的情況下，例子包括皮脂腺病和糖尿病。
[0147] 藥物組合物、制劑、施用途徑和有效劑量
[0148] 本文還提供了包含本公開內(nèi)容的化合物的藥物組合物。
[0149] 在不同的方面，本公開內(nèi)容提供了藥物組合物，其包含結(jié)構(gòu)I的化合物中的任一種 和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
[0150] 可以將本公開內(nèi)容的化合物作為藥物組合物施用，所述藥物組合物包括適合用于 口服(包括含服和舌下）、直腸、鼻、局部、透皮貼劑、肺、陰道、栓劑或胃腸外(包括肌肉內(nèi)、動 脈內(nèi)、鞘內(nèi)、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)）施用的那些或呈適合用于通過氣霧化、吸入或 吹入法施用的形式的那些。關(guān)于藥物遞送系統(tǒng)的一般信息可以參見Ansel等人， Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Lippencott ffilliams& Wilkins,Baltimore Md.(1999)〇
[0151] 在不同的方面，所述藥物組合物包括載體和賦形劑(包括、但不限于緩沖劑、碳水 化合物、甘露醇、蛋白、多肽或氨基酸(諸如甘氨酸）、抗氧化劑、抑菌劑、螯合劑、助懸劑、增 稠劑和/或防腐劑），水，油(包括石油、動物、植物或合成來源的那些)諸如花生油、大豆油、 礦物油、芝麻油等，鹽水溶液，水性右旋糖溶液和甘油溶液，矯味劑，著色劑，防粘劑和其它 可接受的添加劑，佐劑或粘合劑，接近生理條件所需的其它藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)諸如 pH緩沖劑、張度調(diào)節(jié)劑、乳化劑、潤濕劑等。賦形劑的例子包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明 膠、麥芽、水稻、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘 油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。在另一個方面，所述藥物組合物基本上不含有防腐劑。在另一 個方面，所述藥物組合物可以含有至少一種防腐劑。藥物劑型的一般方法見于Ansel等人， Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Lippencott ffilliams& Wilkins，Baltimore Md. (1999))。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，盡管可以采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的 任何合適載體來施用本公開內(nèi)容的藥物組合物，但是載體的類型將根據(jù)施用模式而變化。
[0152] 還可以使用眾所周知的技術(shù)將化合物包封在脂質(zhì)體內(nèi)。還可以將可生物降解的微 球用作本公開內(nèi)容的藥物組合物的載體。合適的可生物降解的微球公開在，例如，美國專利 號4,897,268、5,075，109、5,928,647、5,811，128、5,820,883、5,853,763、5,814,344和5， 942,252。
[0153] 可以在脂質(zhì)體或微球(或微粒）中施用化合物。用于制備施用給患者的脂質(zhì)體和微 球的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。美國專利號4,789,734(其內(nèi)容特此通過引用并 入)描述了將生物材料包封在脂質(zhì)體中的方法?；旧希瑢⒉牧先芙庥谒芤褐?，添加適當(dāng) 的磷脂和脂質(zhì)以及表面活性劑（如果需要的話），并在必要時將所述材料透析或聲處理。已 知方法的綜述提供在G.Gregoriadis，第14章，"Liposomes，"Drug Carriers in Biology and Medicine,第2頁·增補87_341(Academic Press, 1979)〇
[0154] 由聚合物或蛋白質(zhì)形成的微球是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，并且可以被調(diào)整以 通過胃腸道直接進入血流中?？商鎿Q地，可以摻入化合物并植入所述微球或微球的復(fù)合物 用于在幾天至幾個月的時段內(nèi)緩釋。參見，例如，美國專利號4,906，474、4,925,673和3， 625,214,和Jein，TIPS 19:155-157(1998)，其內(nèi)容特此通過引用并入。
[0155] 如本領(lǐng)域眾所周知的，可以調(diào)節(jié)藥物的濃度，緩沖溶液的pH和調(diào)節(jié)等滲性以與靜 脈內(nèi)注射相容。
[0156] 可以將本公開內(nèi)容的化合物配制成本領(lǐng)域眾所周知的在合適的媒介物中的無菌 溶液或混懸液。所述藥物組合物可以通過常規(guī)的眾所周知的滅菌技術(shù)進行滅菌，或可以無 菌過濾。得到的水溶液可以包裝用于原樣使用或低壓凍干，所述低壓凍干的制劑在施用之 前與無菌溶液組合。合適的制劑和另外的載體描述于Remington The Science and Practice of Pharmacy(第20版，Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore MD)，其教導(dǎo) 通過引用整體并入本文。
[0157] 聯(lián)合治療
[0158] 如上面所指出的，本公開內(nèi)容提供了通過與其它治療劑聯(lián)合施用脂質(zhì)合成的雜環(huán) 調(diào)節(jié)劑來治療以脂肪酸合酶途徑的失調(diào)為特征的病癥(諸如病毒感染和癌癥)的方法。
[0159] 可以與本公開內(nèi)容的化合物一起共同施用的藥劑的選擇可以至少部分地取決于 正在治療的病癥。在本公開內(nèi)容的方法中具體使用的藥劑包括例如對病毒感染具有治療效 果的任何藥劑，包括例如用于治療炎性病癥的藥物。例如，在HRV的治療中，一種或多種常規(guī) 抗炎藥(諸如NSAID，例如，布洛芬、萘普生、對乙酰氨基酚、酮洛芬或阿司匹林)可以與本公 開內(nèi)容的化合物一起施用。在流感的治療中，一種或多種常規(guī)流感抗病毒劑(諸如金剛烷 胺、金剛乙胺、扎那米韋和奧司他韋）可以與本公開內(nèi)容的化合物一起施用。在逆轉(zhuǎn)錄病毒 感染(諸如HIV)的治療中，一種或多種常規(guī)抗病毒劑諸如蛋白酶抑制劑(洛匹那韋/利托那 韋(Kaletra)、茚地那韋(Crixivan)、利托那韋(Norvir)、奈非那韋(泛羅賽）、沙奎那韋硬凝 膠膠囊劑（Invirase)、阿扎那韋(Reyataz)、氨普那韋(Agenerase)、咲山那韋（Telzir)、替 拉那韋（Aptivus))、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑包括非核苷和核苷/核苷酸抑制劑(AZT(齊多夫定、 Retrovir)、ddl (去輕肌苷、Videx)、3TC(拉米夫定、Epivir)、d4T(司他夫定、Zerit)、阿巴卡 韋(Ziagen)、FTC(恩曲他濱、Emtriva)、替諾福韋(Viread)、依法韋侖(Sustiva)和奈韋拉平 (Viramune))、融合抑制劑T20(恩夫韋肽、Fuzeon)、整合酶抑制劑(MK-0518和GS-9137)和成 熟抑制劑(PA_457(貝韋立馬））可以與本公開內(nèi)容的化合物一起施用。作為另一個例子，一 種或多種補充劑(諸如維生素 C、E或其它抗氧化劑)可以與本公開內(nèi)容的化合物一起施用。
[0160] 在某些方面，本公開內(nèi)容的化合物可以與已知的癌癥治療劑聯(lián)合施用。例如，所述 化合物可以與以下治療劑聯(lián)合施用：紫杉醇（可作為泰素商購得到，Bristol-Myers Squibb)，多柔比星(也在商業(yè)名稱阿霉素(Adriamycin)下已知），長春新堿(在商業(yè)名稱安 可平、Vincasar PES和Vincrex下已知），放線菌素 D，六甲蜜胺，天門冬酰胺酶，博來霉素，白 消安，卡巴他賽，卡培他濱，卡鉑，卡莫司汀，苯丁酸氮芥，順鉑，環(huán)磷酰胺，阿糖胞苷，達卡巴 嗪，柔紅霉素，多西他賽，表柔比星，依托泊苷，氟達拉濱，氟尿嘧啶，吉西他濱，羥基脲，伊達 比星，異環(huán)磷酰胺，伊立替康，洛莫司汀，美法侖，巰基嘌呤，甲氨蝶呤，絲裂霉素，米托蒽醌， 奧沙利鉑，丙卡巴肼，類固醇，鏈佐星，泰索帝，替莫唑胺（tamozolomide)，硫鳥嘌呤，塞替 派，拓優(yōu)得，托泊替康，曲奧舒凡，優(yōu)福定(UFT)(尿啼啶-替加氟(uracil-tegufur))，長春 堿，長春地辛，靶向免疫調(diào)節(jié)劑（諸如PD-1、PDL-1和I DO 1)的藥劑，例如納武單抗、 pembrolizumab、MPDL3280A和MEDI4736;靶向DNA修復(fù)缺陷的藥劑，例如奧拉帕利;靶向受體 酪氨酸激酶(諸如EGFR、ERBB2、c-MET、VEGFR2和IGFRl)的藥劑，例如厄洛替尼、奈昔木單抗、 traz tuzamab、pertuzamab、拉帕替尼、克唑替尼、卡博替尼、onartuamab、雷莫蘆單抗或貝伐 珠單抗;祀向激素受體(諸如雄激素和雌激素受體)的藥劑，例如恩雜魯胺、阿比特龍或他莫 昔芬;靶向MAP激酶或PI3K-AKT途徑的藥劑，例如cobimetinib、威羅菲尼和依維莫司；Her2 (ErbB2)途徑阻滯劑諸如拉帕替尼、曲妥珠單抗和Kadyzla;mTOR阻滯劑諸如ralapogs(例如 西羅莫司）；mT0RCl/mT0RCl抑制劑;血管生成或VEGFR途徑阻滯劑諸如阿伐他汀、多吉美或 索坦;芳香酶調(diào)節(jié)劑諸如exemtesane或femora;雄激素信號傳遞調(diào)節(jié)劑諸如恩雜魯胺、比卡 魯胺;和B-RAF阻滯劑諸如Taf inlar或Zelboraf等。
[0161] 包括施用本公開內(nèi)容的化合物（脂肪酸合成途徑抑制劑，例如，F(xiàn)ASN基因表達或 FASN蛋白活性的抑制劑)與一種或多種其它治療劑的組合的治療方法可以包括不同摩爾比 的兩種治療劑。例如，可以使用約99:1至約1:99的脂肪酸合成途徑抑制劑(例如，F(xiàn)ASN基因 表達或FASN蛋白活性的抑制劑)與其它治療劑的摩爾比。在所述方面的某些子集中，脂肪酸 合成途徑抑制劑(例如，F(xiàn)ASN基因表達或FASN蛋白活性的抑制劑)與其它治療劑的摩爾比范 圍選自約80:20至約20:80;約75:25至約25:75、約70: 30至約30:70、約66: 33至約33:66、約 60:40至約40:60;約50: 50;和約90:10至約10:90。在其它方面，脂肪酸合成途徑抑制劑(例 如，F(xiàn)ASN基因表達或FASN蛋白活性的抑制劑)與其它治療劑的摩爾比可以是約1:9，且在另 一個方面，可以是約1:1?？梢詫煞N治療劑一起配制在相同劑量單位中，例如，在一個乳膏 劑、栓劑、片劑、膠囊劑或要溶解在飲料中的粉末包中，或可以將每種治療劑配制在單獨的 劑量單位中，例如，兩個乳膏劑、栓劑、片劑、兩個膠囊劑、一個片劑和一份用于溶解所述片 劑的液體、一個氣溶膠噴霧器、一包粉末和一份用于溶解所述粉末的液體等。
[0162] 實施例
[0163] 實施例1
[0164] 本公開內(nèi)容的化合物的合成
[0165] 概述:描述的所有反應(yīng)和操作在良好通風(fēng)的通風(fēng)櫥中進行。在加壓或減壓下進行 的操作和反應(yīng)在防爆屏障后面進行。縮與:ACN，乙臆;AcOH，乙酸;AIBN，偶?xì)舛惗∫?BF3 -Et20，三氟化硼二乙基乙醚絡(luò)合物；（Boc)20，二碳酸二叔丁酯;BuLi，丁基鋰;⑶I，1，V -羰基 二咪唑；DBU，1，8-二氮雜雙環(huán)[5 · 4 · 0 ]^碳-7-烯；DCE，1，2-二氯乙烷；DCM，二氯甲烷 (dichloromethane)或二氯甲燒（methylene chloride) ;DIEA，N，N_二異丙基乙胺；DMA，N, N-二甲基乙酰胺;DMAP，4-二甲基氨基吡啶;DME，1，2-二甲氧基乙烷;DMEDA-Ν,Ν'-二甲基乙 二胺;DMF，N，N-二甲基甲酰胺;DMSO,二甲基亞砜;DPPP，1，3-雙（二苯基膦基）丙烷;EDC，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺;EDCI，1-乙基_3_(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽 酸鹽;EtOAc，乙酸乙酯；EtOH，乙醇；HATU，2-(lH-7-氮雜苯并三唑-1-基）-1，1，3,3_四甲基 脲鑰六氟磷酸鹽;HBTU，0-苯并三唑-N，N，N'，N' -四甲基-脲鑰-六氟-磷酸鹽或2-(1H-苯并 三唑-1-基）-1，1，3,3_四甲基銨(aminium)六氟磷酸鹽;HMPA，六甲基磷酰胺;HOAc，乙酸； Η0ΒΤ，1-羥基苯并三唑；LDA，二異丙基氨基鋰;m-CPBA，3-氯過苯甲酸;MeOH，甲醇;MsCl，甲 磺酰氯;MsOH，甲磺酸;NaHMDS，六甲基二硅基氮烷鈉，NBS，N-溴琥珀酰亞胺;NCS，N-氯琥珀 酰亞胺；NIS，N-碘琥珀酰亞胺；卩(1((1??￡)(：1 2，[1，1~雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀 (II);PE，石油醚;PPA，多磷酸；PTAT，苯基三甲基三溴化銨；PTSA，對甲苯磺酸；Py，吡啶； Pyr，吡啶;TBAF，四丁基氟化銨;TEA，三乙胺;TFA，三氟乙酸;TFAA，三氟乙酸酐;THF，四氫呋 喃;TMSC1，三甲基氯硅烷;TMSCN，三甲基氰硅烷;TsOH，對甲苯磺酸。
[0166]單甲基酯中間體的合成
[0168] 步驟1.在用氮氣惰性氣氛凈化和維持的3000-mL 3-頸圓底燒瓶中，放入3-溴-4-甲基苯甲酸（10(^，465臟〇1，1.00當(dāng)量)在四氫呋喃（150011^)中的溶液。在-78°(：向其逐滴加 入n-BuLi (2.5M在THF中的溶液）（41 lmL，1023mmo 1，2.20當(dāng)量)并攪拌30min。在-78 °C 向反應(yīng) 物中加入N，N-二甲基甲酰胺（101 g，1.38mo 1，3.00當(dāng)量）。將得到的溶液在液氮浴中在-78°C 攪拌30min，然后用1000mL水淬滅。將水層用1000mL乙酸乙酯洗滌，并將溶液的pH值用6N氯 化氫調(diào)至3-4。將固體通過過濾進行收集并在烘箱中干燥。這產(chǎn)生45g(59%)作為黃色固體 的3-甲?；?4-甲基苯甲酸。
[0169] 步驟2.在用氮氣惰性氣氛凈化和維持的2000-mL圓底燒瓶中，放入3-甲酰基-4-甲 基苯甲酸(40g，243.67mmo 1，1.00當(dāng)量)在THF (1 OOOrnL)中的溶液。在0 °C向其逐滴加入溴（乙 基)鎂(244mL，3N在乙醚中，3.00當(dāng)量）。將得到的溶液在20 °C攪拌2-3h，然后用500mL NH4C1 (飽和)淬滅。將溶液的pH值用氯化氫(6mol/L)調(diào)至4-5。將水相用2x500mL乙酸乙酯萃取，并 將合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮。這產(chǎn)生50g(粗制的）作為黃色固體的 3-(1-羥丙基)-4-甲基苯甲酸。
[0170] 步驟3.在2000-mL圓底燒瓶中，放入3-(1-羥丙基)-4-甲基苯甲酸(50g(粗制的）， 1.00當(dāng)量)在二氯甲烷（100011^)中的溶液、0688-]\&1^111(1318,309.28_〇1，1.20當(dāng)量）。將 得到的溶液在25°C攪拌2h，然后用500mL 2M Na2S2〇3(水溶液)淬滅。將固體濾出，將水相用 2x500mL乙酸乙酯萃取并在真空下濃縮。這產(chǎn)生45g(粗制的）作為黃色固體的4-甲基-3-丙 酰基苯甲酸。
[0171] 步驟4.在用氮氣惰性氣氛凈化和維持的2000-mL圓底燒瓶中，放入4-甲基-3-丙酰 基苯甲酸(45g(粗制的），1.00當(dāng)量)在甲醇（1 OOOmL)中的溶液。向其逐滴加入硫酸(45.9g， 468.4mmo 1，2.00當(dāng)量）。將得到的溶液在油浴中在80°C攪拌4h，然后在真空下濃縮。將反應(yīng) 物用500mL水/冰淬滅。將水相用2x500mL乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用lx200mL碳酸氫 鈉(飽和）、2x200mL鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥和在真空下濃縮。用乙酸乙酯/石油醚（1/ 50)將殘余物施加到硅膠柱上。這產(chǎn)生22g(46%)作為淺黃色固體的4-甲基-3-丙?；郊?酸甲酯。
[0172] 步驟5 ·在0 °C向4-甲基-3-丙?；郊姿峒柞?5 · 0g，24 · 24mmo 1，1 · 00當(dāng)量)在碳酸 二甲酯（70mL)中的溶液中分份加入氫化鈉(60 % ) (1.5g，62.50mmo 1，1.50當(dāng)量），并在氮氣 下在90°(：攪拌2.011。然后將反應(yīng)物用501^順4(：1(飽和)淬滅，并用311001^乙酸乙酯萃取。 將有機相用2x100 mL鹽水洗滌和經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在真空下濃縮，得到6.8g(粗制的） 作為黃色油的3-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙?；?-4-甲基苯甲酸甲酯。
[0173] 步驟6.向3-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙?；?4_甲基苯甲酸甲酯（3.3g， 1 2.49謹(jǐn)〇1，1.00當(dāng)量）在乙醇（3〇11^)中的溶液中加入順2順2.112〇( 98%)(1.3如，26.66111111〇1， 2.00當(dāng)量）。將得到的溶液回流攪拌4.0h，然后在真空下濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法純 化，用CH 2Cl2/Me0H(50/l-40/l)作為洗脫液，得到1.8g(59%)作為淺黃色固體的4-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2，5-二氫-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯。
[0174] 化合物1的合成
[0176] 步驟1.向丙酸甲酯（3(^，340.50臟〇1，1.00當(dāng)量)在甲酸甲酯(6011^)中的溶液中加 入甲氧基鈉(22.4,409.08臟〇1，1.20當(dāng)量）。將得到的溶液在25°(：攪拌過夜。將殘余物施加 到硅膠柱上，用Et0AC:Me0H(10:l)作為洗脫液，得到3g(8%)作為黃色油的2-甲基-3-氧代 丙酸甲酯。
[0177] 步驟2.向2-甲基-3-氧代丙酸甲酯（5g，43.06mmol，1.00當(dāng)量)在甲醇（10mL)中的 溶液中加入鹽酸肼(3.52g，51.38mmol，1.20當(dāng)量）。將得到的溶液在60°C攪拌3h，然后在真 空下濃縮。將溶液的pH值用10 %碳酸氫鈉(水溶液）調(diào)至8。將水相用3x30mL乙酸乙酯萃取， 并將合并的有機層用3x30mL鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥和在真空下濃縮。將殘余物施加 到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚（1:1)作為洗脫液，得到1.56g(32%)作為黃色固體的3-甲 氧基-4-甲基-1H-吡唑。
[0178] 步驟3 ·向5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑（1 · 56g，13 · 91mmol，1 · 00當(dāng)量)在N，N-二甲基 甲酰胺（20mL)中的溶液中加入NIS (3.76g，16.7 lmmo 1，1.20當(dāng)量）。將得到的溶液在50 °C攪 拌過夜，然后用10mL水淬滅。將水相用3x50mL乙酸乙酯萃取，并將合并的有機層用2x50mL鹽 水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥和在真空下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油 醚(1:8)作為洗脫液，得到1.54g(47%)作為黃色固體的3-碘-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑。
[0179] 步驟4.向2，4_二甲基-5-(四甲基-1，3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基）苯甲酸甲酯 (2.258,7.75_〇1，1.00當(dāng)量)在二噁烷（251^)中的溶液中加入卩(1((^^〇(：12.〇12(：12(53011^， 〇 · 10當(dāng)量）、3-碘-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑（1 · 54g，6 · 47mmol，1 · 20當(dāng)量）和K2C〇3(2mol/L) (16.2mL，5.00當(dāng)量）。將得到的溶液在氮氣下在80°C攪拌過夜，然后用10mL水淬滅。將水相 用3x40mL乙酸乙酯萃取，并將合并的有機層用2x20mL鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥和在真 空下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚（1:3)作為洗脫液，得到1.8g (85%)作為棕色油的5-(3-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4_二甲基苯甲酸甲酯。
[0180] 步驟5.向5-(3-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-基）-2,4-二甲基苯甲酸甲酯（1.8g， 6.56111111〇1，1.00當(dāng)量）在甲醇（2011^)中的溶液中加入氫氧化鈉（1.318,32.75111111〇1，5.00當(dāng) 量)在水（1 OmL)中的溶液。將得到的溶液在60 °C攪拌lh。將得到的混合物在真空下濃縮，并 將溶液的pH值用氯化氫(2mol/L)調(diào)至5。將固體通過過濾進行收集。這產(chǎn)生1.2g(70%)作為 灰白色固體的5-(3-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4_二甲基苯甲酸。
[0181] 步驟6.向5-(3-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-基）-2,4-二甲基苯甲酸（500mg， 1.92mmol，l .00當(dāng)量）在N，N-二甲基甲酰胺（10mL)中的溶液中加入EDC'HCl(738.5mg， 3.85mmol，2·00當(dāng)量）、4_二甲基氨基吡啶（469· 2mg，3 ·84mmo1 ,2.00當(dāng)量）和4_(氮雜環(huán)丁 烷-3-基)芐腈鹽酸鹽(447.7mg，2.30mmol，1.20當(dāng)量）。將得到的溶液在25°C攪拌過夜，然后 用10mL水淬滅。將水相用3x50mL乙酸乙酯萃取，并將合并的有機層用2x50mL鹽水洗滌，經(jīng)無 水硫酸鈉干燥和在真空下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯作為洗脫液，得到 237.311^(31%)作為白色固體的4-(1-[[5-(3-甲氧基-4-甲基-1!1-吡唑-5-基)-2,4-二甲基 苯基]羰基]氮雜環(huán)丁烷-3-基）芐腈（化合物lhLC-MS: (ES，m/z) : [M+H]+401.H-NMR: (400MHz，CD30D，ppm):δ7·768-7.748(2H，m)，7.592-7.572(2H，m),7.300(lH，s),7.228(1H， s),4.661-4.616(lH，m),4.495-4.439(lH，m),4.250-4.210(lH，m),4.133-4.031(2H，m)， 3.933(3H，s)，2.444(3H，s)，2.244(3H，s)，1.793(3H，s)。
[0182] 化合物2的合成
[0184] 步驟1 ·向4-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2，5-二氫-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(40g， 163111111〇1，1.00當(dāng)量)在01^(80011^)中的溶液中加入碳酸鉀（1128,813_〇1，5.00當(dāng)量)和2-溴乙烷-1 -醇（141 g，1138mmo 1，7.00當(dāng)量）。將混合物在25 °C攪拌4h，然后用1 OOOmL H20稀 釋。將水相用5x100 0mL乙酸乙酯萃取，并將合并的有機層用2x100 0mL鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸 鈉干燥和在真空下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚（1:10-1:1)作為洗 脫液，得到30g(64%)作為淺黃色油的3-(3-(2-羥基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲 基苯甲酸甲酯。
[0185] 步驟2.向3-(3-(2-羥基乙氧基）-4-甲基-1H-吡唑-5-基）-4-甲基苯甲酸甲酯 (30g, 103mmol，1.00當(dāng)量)在甲醇(500mL)中的溶液中加入氫氧化鈉(41g, 1025mmol，10.0當(dāng) 量)在水(300mL)中的溶液。將混合物在室溫攪拌2h。將得到的混合物在真空下濃縮，并將溶 液的pH值用氯化氫（2mol/L)調(diào)至4-5。將固體通過過濾進行收集。這產(chǎn)生20g(71%)作為淺 黃色固體的3-(3-(2-羥基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。
[0186] 步驟3.向3-(3-(2-羥基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸（20.0g， 72·5mmol，l·00當(dāng)量）在DCM(500mL)中的溶液中加入EDCI(16·7g，87·0mmol，l·20當(dāng)量）、4-二甲基氨基吡啶（1.77 8，14.5111111〇1，0.20當(dāng)量）、0此4(23.48，181111111〇1，2.50當(dāng)量）和4-(氮雜 環(huán)丁烷-3-基)芐腈鹽酸鹽（15.5g，79.7mmol，1.10當(dāng)量）。將得到的溶液在室溫攪拌過夜。將 得到的溶液用500mL H20稀釋。將得到的溶液用3x500mL乙酸乙酯萃取，并將合并的有機層 用2x500mL NH4C1 (飽和）、2x500mL鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥和在真空下濃縮。將殘余 物通過硅膠色譜法純化，用CH2C12/Me0H(50/l-30/l)作為洗脫液，得到21.0g(67%)作為白 色固體的4-(1-(3-(3-(2-羥基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲?；?氮雜環(huán) 丁烷-3-基)芐腈(化合物2)。
[0187] 化合物3的合成
[0189] 步驟丨.向4-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基）苯甲酸甲酯 (300 · Omg，1 · 22mmo 1，1 · 00 當(dāng)量)在DMA (1 OmL)中的溶液中加入K2CO3 (841 · 5mg，6 · 1 Ommo 1，5 當(dāng) 量)和1 -溴-2-甲氧基乙烷（1.178g，8.54mmo 1，7當(dāng)量）。將得到的溶液在室溫攪拌4h。將得到 的溶液用20mL H20稀釋，并用3x50mL乙酸乙酯萃取。將合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥和 在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物(300mg)通過具有以下條件的制備型HPLC(制備型HPLC-020)進行 純化:柱，Sunfire Prep C180BD柱，19*150mm 5um 10nm;流動相，含有l(wèi)Ommol NH4HCO3和ACN (30.0%八0~在811^11內(nèi)升至65.0%，在111^11內(nèi)升至95.0%，在111^11內(nèi)降至30.0%)的水;檢測 器，waters2489 254和220nm。這產(chǎn)生130.0mg(35%)作為淺黃色油的3-(3-(2-甲氧基乙氧 基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。
[0190] 步驟2.向3-(3-(2-甲氧基乙氧基）-4-甲基-1H-吡唑-5-基）-4-甲基苯甲酸甲酯 (130 · Omg，0 · 43mmol，1 · 00當(dāng)量）在甲醇（5mL)中的溶液中加入氫氧化鈉（171 · Omg， 4.28mmol，10.00當(dāng)量)在水(5mL)中的溶液。將得到的溶液在室溫攪拌2h。將混合物在真空 下濃縮，并將得到的溶液的pH值用氯化氫(2mol/L)調(diào)至5。將固體通過過濾進行收集。這產(chǎn) 生105.0mg(85%)作為白色固體的3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲 基苯甲酸。
[0191] 步驟3.向3-(3-(2-甲氧基乙氧基）-4-甲基-1H-吡唑-5-基）-4-甲基苯甲酸 (100.0mg，0.34mmol，1.00當(dāng)量)在N，N-二甲基甲酰胺（10mL)中的溶液中加入4-(氮雜環(huán)丁 烷-3-基）芐腈鹽酸鹽（80.311^，0.41111111〇1，1.20當(dāng)量）』0(：1(132.411^，0.69111111〇1，2.00當(dāng)量） 和4-二甲基氨基吡啶(84.111^，0.69111111 〇1，2.00當(dāng)量）。將混合物在室溫攪拌211。將得到的溶 液用20mL H20稀釋，并用3x50mL乙酸乙酯萃取，然后將有機層合并，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥和 在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物(200mg)通過具有以下條件的制備型HPLC(制備型HPLC-020)進行 純化:柱，Sunfire Prep C180BD柱，19*150mm 5um 10nm;流動相，含有l(wèi)Ommol NH4HCO3和ACN (35.0%八0~在811^11內(nèi)升至65.0%，在111^11內(nèi)升至95.0%，在111^11內(nèi)降至35.0%)的水;檢測 器，waters2489 254和220nm。這產(chǎn)生 102.1mg(69%)作為白色固體的4-[l-([3-[l-(2-甲氧 基乙基)-4-甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基]-4-甲基苯基]羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基] 芐腈（化合物3)。LC-MS: (ES，m/z): [M+H] +431 · H-NMR: (300MHz，CD30D，ppm): δ7 · 64-7 · 56(3H， m)，7.49-7.45(3H，m)，7.34(lH，d，J=8.1Hz)，4.75-4.68(2H，m)，4.55-4.49(lH，m)，4.36- 3.92(5H，m)，3.82-3.56(2H，m)，3.20(3H，m)，2.18(3H，s)，1.70(3H，s)。
[0192]化合物4的合成
[0194] 步驟1.向4-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基）苯甲酸甲酯 (60011^，2.44111111〇1，1.00當(dāng)量)在01^(2011^)中的溶液中加入1-溴-2-乙氧基乙烷（2.608， 17. lmmo 1，7當(dāng)量)和碳酸鉀（1.68g，12.2mmo 1，5當(dāng)量）。將得到的溶液在25 °C攪拌4h，然后用 50mL H20稀釋。將水相用3x50mL乙酸乙酯萃取，并將合并的有機層用2x50mL鹽水洗滌，經(jīng)無 水硫酸鈉干燥和在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物(600mg)通過具有以下條件的制備型HPLC(制備型 HPLC-020)進行純化：柱，Sunfire Prep C180BD柱，19*150mm 5um 10nm;流動相，含有 0.05%TFA和ACN(35.0%ACN在9min內(nèi)升至75.0%，在lmin內(nèi)升至95.0%，在lmin內(nèi)降至 35 ·0% )的水;檢測器，waters2489 254和220nm。這產(chǎn)生320mg(41 % )作為白色固體的3-(3-(2-乙氧基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。
[0195] 步驟2.向3-(3-(2-乙氧基乙氧基）-4-甲基-1H-吡唑-5-基）-4-甲基苯甲酸甲酯 (350mg, 1 · lOmmol，1.00當(dāng)量)在甲醇（10mL)中的溶液中加入氫氧化鈉(440mg, 11 .OOmmol， 1 〇. 〇〇當(dāng)量)在水(5mL)中的溶液。將得到的溶液在25 °C攪拌2. Oh。將混合物在真空下濃縮， 并將溶液的pH值用氯化氫（2mol/L)調(diào)至5.0。將固體通過過濾進行收集。這產(chǎn)生300mg (90%)作為白色固體的3-(3-(2-乙氧基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。
[0196] 步驟3.向3-(3-(2-乙氧基乙氧基）-4-甲基-1H-吡唑-5-基）-4-甲基苯甲酸 (200mg，0·66mmol，l·00當(dāng)量）在DMA(10mL)中的溶液中加入EDCI(253mg，l·32mmol，2·00當(dāng) 量）、4_二甲基氨基吡啶（12mg,0· lOmmol ,0 · 15當(dāng)量）、DIEA(254mg, 1 · 97mmol, 3 ·00當(dāng)量）和 4_(氮雜環(huán)丁烷-3-基)芐腈鹽酸鹽（153!^，0.79臟〇1，1.20當(dāng)量）。將得到的溶液在25°(：攪拌 3h，然后用30mL NH4C1 (飽和)淬滅。將水相用3x30mL乙酸乙酯萃取，并將合并的有機層經(jīng)無 水硫酸鈉干燥，然后在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物（200mg)通過具有以下條件的制備型HPLC (制 備型HPLC-020)進行純化：柱，Sunfire Prep C180BD柱，19*150mm 5um 10nm;流動相，含有 lOmmol NH4HCO3和ACN(25.0%ACN在8min內(nèi)升至75.0%)的水；檢測器，Waters 2489 254和 220nm。這產(chǎn)生142. lmg(49%)作為白色固體的4-(1-(3-(3-(2-乙氧基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)芐腈(化合物4)。LC-MS: (ES，m/z): [M+H] + 445.H-匪R:(300Hz，CD30D，ppm):S7.74(2H，m)，7.76(lH，d，J=8.4Hz)，7.75(3H，m),7.74 (lH，d，J=8.1Hz),4.83(lH，m),4.43(lH，m),4.33(lH，m)，4.23(2H，m),4.15(lH，m),4.06 (lH，m)，3.82(2H，m)，3.62(2H，m)，2.31(3H，s)，1.83(3H，s)，1.24(3H，t)。
[0197]化合物5的合成
[0199] 步驟1 ·在0-5°C向2，4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸甲酯(400mg，1 · 82mmol，1 · 00當(dāng)量） 在碳酸二甲酯（5mL)中的溶液中分份加入氫化鈉(290mg，7.25mmol，4.00當(dāng)量，60% )。將得 到的溶液在80°C攪拌2h，然后用2mL水淬滅。將得到的溶液用20mL乙酸乙酯稀釋，然后用 2x 1 OmL鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥和在真空下濃縮。這產(chǎn)生400mg (粗制的）作為棕色油 的5-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙酰基)-2,4_二甲基苯甲酸甲酯。
[0200] 步驟2.向5-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙酰基）-2,4_二甲基苯甲酸甲酯（lg， 3.59臟〇1，1.00當(dāng)量)在乙醇（201^)中的溶液中加入水合肼(7201^，14.38臟〇1，4.00當(dāng)量）。 將得到的溶液在油浴中在80°C攪拌3h。除去一些溶劑以后，將沉淀的固體通過過濾進行收 集，得到700mg(75%)作為黃色固體的2,4_二甲基-5-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H-吡唑- 3-基)苯甲酸甲酯。
[0201] 步驟3 .向2，4-二甲基-5-(4-甲基-5-氧代-2，5-二氫-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯 (700mg，2 · 69mmo 1，1 · 00當(dāng)量)在N，N-二甲基甲酰胺（1 OmL)中的溶液中加入碳酸鉀(483mg， 3 · 49mmo 1，1 · 30當(dāng)量)和2-溴乙烷-1 -醇(434mg，3 · 47mmo 1，1 · 30當(dāng)量）。將得到的溶液在室溫 攪拌一夜，然后用50mL EA稀釋，并用3x20mL鹽水洗滌。將合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥 和在真空下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚（2:1)作為洗脫液，得到 300mg(粗制的）產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物(300mg)通過具有以下條件的制備型HPLC(制備型HPLC-020) 進行純化：柱，XSelect CSHPrep C180E5D 柱，19*150mm 5um 13nm;流動相，含有 lOmmol NH4HCO3和ACN(20 · 0%ACN在8min內(nèi)升高至61 · 0% )的水;檢測器，Waters 2489 254和220nm。 這產(chǎn)生130mg(16%)作為白色固體的5-[l-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H-吡 唑-3-基]-2，4-二甲基苯甲酸甲酯。
[0202] 步驟4.向5-[l-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基]-2,4-二 甲基苯甲酸甲酯（120mg，0.39mmol，1.00當(dāng)量）在甲醇（6mL)中的溶液中加入氫氧化鈉 (47mg，1 · 18mmo 1，3 · 00當(dāng)量)在水(3mL)中的溶液。將得到的溶液在50 °C攪拌4h，然后在真空 下濃縮。將溶液的pH值用氯化氫(6mol/L)調(diào)至3-4。將得到的溶液用20mL乙酸乙酯萃取，并 將合并的有機層用lxlOmL鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥和在真空下濃縮。這產(chǎn)生100mg (87%)作為白色固體的5-[l-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基]-2， 4-二甲基苯甲酸。
[0203] 步驟5.在100-mL圓底燒瓶中，放入5-[ 1-(2-羥基乙基）-4-甲基-5-氧代-2，5_二 氫-1H-吡唑-3-基]-2,4-二甲基苯甲酸（11411^，0.39111111〇1，1.00當(dāng)量)在二氯甲烷（101^)中 的溶液。然后，將EDCI (149mg，1 · 0lmmo 1，2 · 00當(dāng)量）、4-二甲基氨基吡啶（96mg，0 · 79mmo 1， 2.00當(dāng)量）、0此六（15211^，1.18111111〇1，3.00當(dāng)量)和4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)芐腈鹽酸鹽(9211^， 0.47mmol，1.20當(dāng)量)加入反應(yīng)物中。將得到的溶液在室溫攪拌一夜。將得到的溶液用20mL 乙酸乙酯稀釋。將得到的混合物用2xl0mL鹽水洗滌。將混合物經(jīng)無水硫酸鈉干燥和在真空 下濃縮。用二氯甲烷/甲醇（20:1)將殘余物施加到硅膠柱上。這產(chǎn)生100mg(59 % )作為白色 固體的4_[ 1-( [5-[ 1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-氧代-2，5-二氫-1H-吡唑-3-基]-2，4_二甲 基苯基]羰基）氮雜環(huán)丁烷-3-基]芐腈（化合物5)丄(：-13 :^3，111/2):[1+!1]+431.!1-匪1?: (300MHz，CD30D，ppm) :7.768-7.740(2H，d，J = 8.4Hz)，7.59卜7.563(2H，d，J = 8.4Hz)， 7·295-7.225(2H，d，J=21),4.664-4.603(lH，m)，4.499-4.424(lH，m),4.283-4.196(3H， m)，4.112-4.011(2H，m)，3.911-3.879(2H，t)，2.438(3H，s)，2.239(3H，s)，1.825(3H，s)。 [0204]化合物6的合成
[0206]步驟1.在用氮氣惰性氣氛凈化和維持的250-mL圓底燒瓶中，放入4-乙基-3-碘苯 甲酸（1(^，36.22臟〇1，1.00當(dāng)量）、乙二醇二甲基醚（13011^)、？?113(1.978,7.51111111〇1，0.20當(dāng) 量）、Pd(PPh3)2Cl2(5.29g，7.54mmol，0.20當(dāng)量）。這之后在0°C逐滴加入Et2AlCl(2mol/L在 甲苯中的溶液）（56.5mL，113mmo 1，3.00當(dāng)量）。使溫度逐漸升高至室溫。然后，將溶液轉(zhuǎn)移至 250-mL壓力罐反應(yīng)器。向其中引入C0(g)(40atm)。將得到的溶液在一氧化碳?xì)夥障略?0°C 攪拌一夜。然后將反應(yīng)物用150mL水淬滅。將固體通過過濾進行除去，并將濾液在真空下濃 縮。將溶液的pH值用氯化氫（2mol/L)調(diào)至2-3。將水相用3x60mL乙酸乙酯萃取，并將合并的 有機層用lx60mL鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥和在真空下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上， 用乙酸乙酯/石油醚（1:6)作為洗脫液，得到4.6g(62%)作為紅色油的4-乙基-3-丙?；?甲酸。
[0207] 步驟2 ·在攪拌下在室溫向4-乙基-3-丙?；郊姿幔? · 6g，36 · 85mmol，1 · 00當(dāng)量） 在甲醇(80mL)中的溶液中逐滴加入硫酸(7.23g，73.72mmo 1，2.00當(dāng)量）。將得到的溶液在80 °(：攪拌一夜，然后在真空下濃縮。將反應(yīng)物用100mL水/冰淬滅。將水相用3x30mL乙酸乙酯萃 取，并將合并的有機層用1 x30mL碳酸氫鈉(飽和)和lx30mL鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥和 在真空下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚（1:250)作為洗脫液，得到 6.17g(76%)作為棕色油的4-乙基-3-丙酰基苯甲酸甲酯。
[0208] 步驟3.在0°C向4-乙基-3-丙酰基苯甲酸甲酯（6.128,27.78臟〇1，1.00當(dāng)量)在碳 酸二甲酯(70mL)中的溶液中分份加入氫化鈉(4.49g，112.25mmo 1，4.00當(dāng)量，60 % )。將得到 的溶液在80°C攪拌lh，然后用70mL水/冰淬滅。將水相用2x50mL乙酸乙酯萃取，并將合并的 有機層用lx30mL鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥和在真空下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上， 用乙酸乙酯/石油醚（1:25)作為洗脫液，得到3.4g(44%)作為黃色油的4-乙基-3-(3-甲氧 基-2-甲基-3-氧代丙?；?苯甲酸甲酯。
[0209] 步驟4.向4-乙基-3-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙?；┍郊姿峒柞ィ?00mg， 2.52謹(jǐn)〇1，1.00當(dāng)量）在乙醇（811^)中的溶液中加入順2順2'1120(50411^，10.08111111〇1，4.00當(dāng) 量）。將得到的溶液在80°C攪拌3h，然后在真空下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙 酯/石油醚(4:1)作為洗脫液，得到314mg(48%)作為黃色固體的4-乙基-3-(4-甲基-5-氧 代-2，5-二氫-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯。
[0210] 步驟5.向4-乙基-3-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基）苯甲酸甲酯 (31411^，1.21臟〇1，1.00當(dāng)量)在叱1二甲基甲酰胺(58,68.41111111〇1，56.71當(dāng)量）中的溶液中 加入碳酸鉀（217mg，1 · 57mmol，1 · 30當(dāng)量）和2-溴乙烷-1-醇（225mg，1 · 80mmol，1 · 50當(dāng)量）。 將得到的溶液在室溫攪拌一夜，然后用30mL乙酸乙酯稀釋。將有機層用lxlOmL水和2xl0mL 鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥和在真空下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石 油醚(7:5)作為洗脫液。將粗產(chǎn)物通過具有以下條件的制備型HPLC (制備型HPLC-020)純化： 柱，Sunfire Prep C180BD柱，19*150mm 5um 10nm;流動相，含有l(wèi)Ommol NH4HCO3和ACN (20.0%ACN在8min內(nèi)升至63.0%)的水；檢測器，Waters 2489 254和220nm。這產(chǎn)生40mg (10%)作為白色固體的4-乙基-3-[ 1-(2-羥基乙氧基）-4-甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H-吡 唑-3-基]苯甲酸甲酯。
[0211] 步驟6.向4-乙基-3-[3-(2-羥基乙氧基）-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲酸甲酯 (70mg，0.23mmol，1.00當(dāng)量)在甲醇（lmL)中的溶液中加入氫氧化鈉（37mg，0.93mmol ,4.00 當(dāng)量)在水(〇.5mL)中的溶液。將得到的溶液在70°C攪拌lh，然后在真空下濃縮。將溶液的pH 值用氯化氫(2mol/L)調(diào)至2。將得到的混合物在真空下濃縮。這產(chǎn)生120mg(粗制的）作為黃 色固體的4-乙基-3-[ 1-(2-羥基乙氧基)-4-甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯甲 酸。
[0212] 步驟7.在25-mL圓底燒瓶中，放入4-乙基-3-[3-(2-羥基乙氧基）-4-甲基-1H-吡 唑-5-基]苯甲酸（170mg，0·59mmol，l·00當(dāng)量）在DMA(3mL)中的溶液。將EDC.HCl(225mg， 1 · 17mmol，2.00當(dāng)量）、4_二甲基氨基吡啶（143mg, 1 · 17mmol，2.00當(dāng)量）和4_(氮雜環(huán)丁燒-3_基)芐腈鹽酸鹽(22711^，1.17111111〇1，2.00當(dāng)量)加入反應(yīng)物中。將得到的溶液在室溫攪拌一 夜，然后用10mL乙酸乙酯稀釋。將有機層用2x 1 OmL水和1 xl OmL鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥 和在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過具有以下條件的制備型HPLC(制備型HPLC-020)純化:柱， Xbridge Prep Shield RP180BD柱，19*150mm 5uml3nm;流動相，含有l(wèi)Ommol NH4HCO3和ACN (20.0 % ACN在8min內(nèi)升至52.0 % )的水;檢測器，Waters 2489 254和220nm。這產(chǎn)生45. lmg (18%)作為白色固體的4-[l-([4-乙基-3-[3-(2-羥基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯 基]羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]芐腈(化合物6)。LC-MS: (ES，m/z): [M+H] +431 · H-NMR: (300MHz， CD3OD,ppm):57.762-7.720(3H,m),7.608-7.485(4H,m),4.96-4.91(lH,m),4.665-4.605 (lH,t),4.459(lH,m),4.287-4.193(3H,m),4.138-4.057(lH,m),3.909-3.877(2H,t), 2.673-2.597(2H，m)，1.815(3H，s)，l.122-1.071(3H，t)。
[0213]化合物7的合成
[0215]步驟1 ·向（4-乙氧基苯基）硼酸（150g，903 · 71mmol，2 .OOequiv)在i-丙醇（1 · 5L)中 的溶液中，逐滴加入Ni 12 (14.1 g，45.19mmo 1，0.10當(dāng)量）、（1R，2R) -2-氨基環(huán)己烷-1 -醇鹽酸 鹽（6.828,44.98臟〇1，0.10當(dāng)量）和似腿05(21在1'冊中的溶液）（451.811^，902.00111111〇1，2.00 當(dāng)量），然后加入3-碘氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯（127.9 8,451.77!11111〇1，1.00當(dāng)量）。將得到 的溶液在氮氣下在80°C攪拌3h，并在真空下濃縮，然后用1L水稀釋。將水相用2x100 0mL乙酸 乙酯萃取，并將合并的有機層用2x500mL鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥和在真空下濃縮。將 殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚（1:20)作為洗脫液，得到48g(38%)作為黃色 油的3-(4-乙氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯。
[0216] 步驟2.向3-(4-乙氧基苯基)氮雜環(huán)丁燒-卜甲酸叔丁酯(488，173.06臟〇1，1.00當(dāng) 量)在二噁烷(300mL)中的溶液中加入4N氯化氫（150mL)。將得到的溶液在60 °C攪拌2h，然后 在真空下濃縮。將殘余物用lx500mL Et0Ac/ACN(10:l)洗滌，得到30g(81%)作為白色固體 的3-(4-乙氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽。
[0217] 步驟3.向3-(3-(2-羥基乙氧基)-4-甲基-1H-啦唑-5-基)-4-甲基苯甲酸（300mg， l·09mmol，l·00當(dāng)量）在DMA(10mL)中的溶液中加入EDCI(417mg，2·18mmol，2·00當(dāng)量）、DIEA (420mg,3.25mmol,3·00當(dāng)量）、4_二甲基氨基吡啶（26mg,0 · 21 mmol ,0 · 20當(dāng)量）和3-(4-乙氧 基苯基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(278mg，1.30mmol，1.20當(dāng)量）。將得到的溶液在40°C攪拌1.5h， 然后用20mL NH4C1 (飽和）淬滅。將水相用3x30mL乙酸乙酯萃取，并將合并的有機層經(jīng)無水 硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物（200mg)通過具有以下條件的制備型HPLC(制備型 HPLC-020)進行純化：柱，Xbridge Prep Shield RP180BD柱，19*150mm 5um 13nm;流動相， 含有0 · 05 %TFA和MeCN(33 · 0 %MeCN在8min內(nèi)升至46 · 0 % )的水；檢測器，Waters 2489 254 和220nm。這產(chǎn)生68.6mg(15%)作為白色固體的（3-(4-乙氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-1-基）（3-(3-(2-羥基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯基）甲酮(化合物ThLC-MSjES，!!!/ z):[M+H]+436.H-NMR: (300Hz，CD30D，ppm):S7.69(lH，m)，7.56(lH，d，J = 8.4Hz)，7.44( 1H， d，8.7Hz) ,7.31 (2H，m)，6.92(2H，m) ,4.87(lH，m) ,4.77(lH，m) ,4.37(lH，m)，4.27(2H，m)， 4.17(lH，m)，4.02(2H，m)，3.55(3H，m)，2.30(3H，s)，1.84(3H，s)，1.38(3H，t)。
[0218]化合物8的合成
[0220] 步驟1.向[4-(丙烷-2-基氧基）苯基]硼酸(9.(^，50.00111111〇1，2.00當(dāng)量)在卜丙醇 (150mL)中的溶液中逐滴加入NiI2(1.6g，5.13mmol，0.20當(dāng)量）、（lR，2R)-2-氨基環(huán)己烷-1-醇鹽酸鹽（760mg，5·01mmol，0·20當(dāng)量）和NaHMDS(2M在THF中的溶液）（25mL，50·00mmol， 2.00當(dāng)量），然后加入3-碘氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(7.1 8,25.08111111〇1，1.00當(dāng)量）。將得到 的溶液在氮氣下在80°C攪拌2h，并在真空下濃縮，然后用lOOmL水稀釋。將水相用2x100 mL乙 酸乙酯萃取，并將合并的有機層用2x50mL鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥和在真空下濃縮。將 殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚（1:20)作為洗脫液，得到2g(27%)作為黃色固 體的3-[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯。
[0221]步驟2.向3-[4-(丙烷-2-基氧基）苯基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯（250mg， 0.86mmol，1.00當(dāng)量)在二噁烷（10mL)中的溶液中加入4N氯化氫（5mL)。將得到的溶液在60 。(:攪拌2h，然后在真空下濃縮。將殘余物用lx50mL EtOAc洗滌，得到150mg(77 % )作為白色 固體的3-[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽。
[0222] 步驟3.向3-[3-(2_羥基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-4-甲基苯甲酸（300mg， l·09mmol，l·00當(dāng)量）在DMA(10mL)中的溶液中加入EDCI(417mg，2·18mmol，2·00當(dāng)量）、DIEA (420mg,3.25mmol，3 · 00當(dāng)量）、4_二甲基氨基吡啶（25mg，0 · 20mmo1，0 · 20當(dāng)量）和3_[4_(丙 烷-2-基氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(275mg，1.21mmol，1.20當(dāng)量）。將得到的溶液在25°C 攪拌過夜，然后用30mL NH4C1(飽和)淬滅。將水相用3x30mL乙酸乙酯萃取，并將合并的有機 層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。將粗產(chǎn)物（200mg)通過具有以下條件的制備型HPLC(制備型HPLC-020)進行純化：柱，Xbridge Prep Shield RP180BD柱，19*150mm 5um 13nm;流動相，含有 lOmmol NH4HCO3和MeCN(37.0%MeCN在8min內(nèi)升至52.0%)的水；檢測器，Waters 2489 254 和220nm。這產(chǎn)生104.8mg(21%)作為白色固體的2-([4_甲基-5-[2-甲基-5-([3-[4-(丙烷-2-基氧基）苯基]氣雜環(huán)丁燒-1-基]幾基）苯基]-ΙΗ-啦唑_3_基]氧基）乙燒-1-醇（化合物 ShLC-MS: (ES，m/z) :[M+H]+450.H-NMR: (300Hz，CD30D，ppm):S7.67(lH，m)，7.56(lH，d，J = 8.4Hz)，7.46(lH，d，8.1Hz)，7.29(2H，m)，6.91(2H，m)，4.76(lH，m)，4.64(2H，m)，4.36(lH， m)，4.27(2H，m)，4.17(lH，m)，3.96(3H，m)，2.29(3H，s)，1.84(3H，s)，1.31(6H，d)。
[0223] 化合物9的合成
[0225] 步驟1.向4-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基）苯甲酸甲酯 (50011^，2.03111111〇1，1.00當(dāng)量）在01^(1011^)中的溶液中加入碳酸鉀（1.48，10.13111111〇1，5.00 當(dāng)量）、三氟甲磺酸-2，2，2-三氟乙酯（1.4g，6.03mmo 1，3.00當(dāng)量）。將得到的溶液在25 °C攪 拌3h，然后用30mL H20稀釋。將水相用4x30mL乙酸乙酯萃取，并將合并的有機層用lx50mL鹽 水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚（1:15)作為洗 脫液，得到380mg(57%)作為白色固體的4-甲基-3-[4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1Η-吡 P坐-5-基]苯甲酸甲酯。
[0226] 步驟2.向4-甲基-3-[4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1Η-吡唑-5-基]苯甲酸甲酯 (300mg，0 · 91mmol，1.00當(dāng)量）在MeOH( 10mL)中的溶液中加入氫氧化鈉（183mg，4 · 58mmol， 5.00當(dāng)量)在H20 (5mL)中的溶液。將得到的溶液在25 °C攪拌過夜，然后在真空下濃縮。將溶 液的pH值用氯化氫（2mol/L)調(diào)至5。將固體通過過濾進行收集。這產(chǎn)生240mg(84% )作為白 色固體的4-甲基-3-[4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1Η-吡唑-5-基]苯甲酸。
[0227] 步驟3·向4-甲基-3-[4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基）-1Η-吡唑-5-基]苯甲酸 (250mg，0·80mmol，l·00當(dāng)量）在DMA(10mL)中的溶液中加入EDCI(305mg，l·59mmol，2·00當(dāng) 量）、4_二甲基氨基吡啶（15mg,0· 12mmol ,0 · 15當(dāng)量）、DIEA(308mg,2 · 38mmο 1 ,3 ·00當(dāng)量）和 4_(氮雜環(huán)丁烷-3-基)芐腈鹽酸鹽（18511^，0.95111111 〇1，1.20當(dāng)量）。將得到的溶液在25°(：攪拌 2.5h，然后用20mL NH4C1 (飽和)淬滅。將水相用4x20mL乙酸乙酯萃取，并將合并的有機層用 lx20mL鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。將粗產(chǎn)物（300mg)通過具有以下條件的制備型HPLC (制備型HPLC-020)進行純化：柱，Xbridge Prep BE1H130C18柱，19*100mm 5um 13nm;流動 相，含有l(wèi)Ommol NH4HCO3和MeCN(45 · 0%MeCN在8min內(nèi)升至70 · 0% )的水；檢測器，Waters 2489 254和220nm。這產(chǎn)生195.4mg(54%)作為白色固體的4-[l-([4-甲基-3-[4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基）-1!1-吡唑-5-基]苯基]羰基）氮雜環(huán)丁烷-3-基]芐腈(化合物9)兒(：-MS:(ES,m/z):[M+H] +455.H-NMR:(300Hz,CD3〇D,ppm)：57.69(3H,m),7.56(3H,d ,J = 8.1Hz), 7.43(lH,d,8.1Hz),4.75(4H,m),4.18(lH,m),4.15(2H,m),2.25(3H,m),1.80(3H,m)〇
[0228] 化合物10的合成
[0230] 步驟丨.向4-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基）苯甲酸甲酯 (50011^，2.03111111〇1，1.00當(dāng)量）在01^(1011^)中的溶液中加入碳酸鉀（1.48，10.13111111〇1，5.00 當(dāng)量）和溴乙烷（2. Og，18.35mmo 1，7.00當(dāng)量）。將得到的溶液在25 °C攪拌5h，然后用20mL水 淬滅。將水相用5x50mL乙酸乙酯萃取，并將合并的有機層用2x100 mL鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸 鈉干燥和在真空下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚（1:20至1:2)作為 洗脫液，得到150mg(27%)作為黃色油的3-(3-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲 酸甲酯。
[0231] 步驟2.向3-(3-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-基）-4-甲基苯甲酸甲酯（150mg， 0 · 55mmol，1 · 00當(dāng)量）在甲醇（10mL)中的溶液中加入氫氧化鈉（219mg, 5 · 47mmol，10 · 00當(dāng) 量)在水(5mL)中的溶液。將得到的溶液在25 °C攪拌過夜，然后在真空下濃縮。將溶液的pH值 用氯化氫(2mol/L)調(diào)至5。將固體通過過濾進行收集。這產(chǎn)生90mg(63%)作為白色固體的3-(3-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。
[0232] 步驟3.向3-(3-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸（90mg，0.35mmol, 1.00當(dāng)量)在DMA(10mL)中的溶液中加入EDCI(133mg，0.69mmol，2.00當(dāng)量）、4-二甲基氨基 口比啶（84.511^，0.691]1111〇1，2.00當(dāng)量）和4-(氮雜環(huán)丁燒-3-基）節(jié)腈鹽酸鹽（80.611^， 0.4lmmo 1，1.20當(dāng)量）。將得到的溶液在25 °C攪拌6h，然后用20mL水淬滅。將水相用3x50mL乙 酸乙酯萃取，并將合并的有機層用lx30mL NH4C1 (飽和）和2x50mL鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉 干燥和在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物（l〇〇mg)通過具有以下條件的制備型HPLC(制備型HPLC-006)進行純化：柱，Xbridge Prep C180BD柱，19*150mm 5um 13nm;流動相，含有l(wèi)Ommol NH4HCO3和ACN(39 · 0%ACN在8min內(nèi)升至57 · 0% )的水；檢測器，Waters 2489 254和220nm。這 產(chǎn)生81.5mg(59%)作為白色固體的4-(1-[[3-(3_乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基 苯基]羰基]氮雜環(huán)丁烷-3-基）芐腈（化合物lOhLC-MS: (ES，m/z): [M+H]+401 .H-匪R: (300MHz,CD30D,ppm):57.79(2H,m),7.71(lH,m),7.60(3H,m),7.46(lH,d,J=8.1),4.82 (lH,m),4.65(lH,m),4.46(lH,m),4.25(3H,m),4.10(lH,m),2.30(3H,s),2.00(3H,s),1.40 (3H,m)〇
[0233] 化合物11的合成
[0235] 步驟1.向4-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基）苯甲酸甲酯 (50011^，2.03111111〇1，1.00當(dāng)量)在0獻（1011^)中的溶液中加入1(2〇)3(1.48，10.06111111〇1，5.00當(dāng) 量)和2-碘丙烷(2.4g，14.12mmo 1，7.00當(dāng)量）。將得到的溶液在25°C攪拌3h，然后用20mL水 淬滅。將水相用5x50mL乙酸乙酯萃取，并將合并的有機層用2x100 mL鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸 鈉干燥和在真空下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚（1:10至1:2)作為 洗脫液，得至Ij500mg(85%)作為黃色油的4-甲基-3-[4-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)-1Η-吡唑- 5-基]苯甲酸甲酯。
[0236] 步驟2.向4-甲基-3-[4_甲基-3-(丙烷-2-基氧基）-1Η-吡唑-5-基]苯甲酸甲酯 (300mg, 1.04mmol，1.00當(dāng)量)在甲醇（10mL)中的溶液中加入氫氧化鈉(417mg, 10.43mmol， 1 〇. 〇〇當(dāng)量)在水(5mL)中的溶液。將得到的溶液在25 °C攪拌過夜，然后在真空下濃縮。將溶 液的pH值用氯化氫（2mol/L)調(diào)至5。將固體通過過濾進行收集。這產(chǎn)生200mg(70% )作為白 色固體的4-甲基-3-[4-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)-1Η-吡唑-5-基]苯甲酸。
[0237] 步驟3·向4-甲基-3-[4-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)-ih-吡唑-5-基]苯甲酸(200mg， 0·73mmol，l·00當(dāng)量）在DMA(10mL)中的溶液中加入EDCI(280·3mg，l·46mmol，2·00當(dāng)量）、4-二甲基氨基吡啶（178.1 11^，1.46111111〇1，2.00當(dāng)量）和4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基）芐腈鹽酸鹽 (170mg，0.87mmo 1，1.20當(dāng)量）。將得到的溶液在25 °C攪拌4h，然后用30mL水淬滅。將水相用 3x50mL乙酸乙酯萃取，并將合并的有機層用lxlOOmL NH4C1 (飽和)和2x50mL鹽水洗滌，經(jīng)無 水硫酸鈉干燥和在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物(200mg)通過具有以下條件的制備型HPLC(制備型 HPLC-006)進行純化：柱，Xbridge Prep C180BD柱，19*150mm 5um 13nm;流動相，含有 lOmmol NH4HCO3和ACN(43.0%ACN在8min內(nèi)升至59.0%)的水；檢測器，Waters 2489 254和 220nm。這產(chǎn)生147.2mg(49%)作為白色固體的4-[1-([4_甲基-3-[4-甲基-3-(丙烷-2-基氧 基)-1Η-吡唑-5-基]苯基]羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]芐腈(化合物11)兒(^3 :化3，111/2):[1+ H]+415.H-NMR: (300MHz，CD30D，ppm): δ7·80(2Η，πι)，7.70(lH，m)，7.60(3H，m)，7.45(lH，d，J =7.8)，4·82(lH，m),4.65(lH，m)，4·45(lH，m),4.22(lH，m)，4·15(lH，m)2.30(3H，s),1.80 (3H，s)，1.35(6H，m)。
[0238] 另外的代表性化合物
[0239] 根據(jù)(i)選擇適當(dāng)起始原料的前述操作和（ii)已知的有機合成技術(shù)，合成以下表1 中的代表性化合物。
[0240]
[0244] 實施例2
[0245] 本公開內(nèi)容的化合物的活性
[0246] 本公開內(nèi)容的化合物對FASN的抑制
[0247] FASN生化活性的確定:FASN酶分離自SKBr3細(xì)胞。SKBr3是具有高FASN表達水平的 人乳腺癌細(xì)胞系。據(jù)估測，F(xiàn)ASN占這種細(xì)胞系中的細(xì)胞溶質(zhì)蛋白的約25%。將SKBr3細(xì)胞在 杜恩斯勾衆(zhòng)器(dounce homogenizer)中勾衆(zhòng)化，然后在4°C離心15分鐘以除去顆粒物。然后 將上清液針對蛋白含量進行分析，稀釋至適當(dāng)?shù)臐舛?，并用于測量FASN活性。通過蛋白質(zhì)印 跡分析，證實FASN的存在。用于從SKBr3細(xì)胞分離FASN的一種類似方法描述于Teresa，P.等 人(Clin.Cancer Res.2009;15(24),7608-7615)。
[0248] 通過測量在脂肪酸合酶反應(yīng)期間NADPH氧化或釋放的含有硫醇的輔酶A(C〇A)的 量，確定SKBr3細(xì)胞提取物的FASN活性。染料CPM(7-二乙基氨基-3-(f -馬來酰亞胺基-苯 基)-4-甲基香豆素)含有硫醇反應(yīng)基團，所述基團在與CoA的巰基反應(yīng)時增加它的熒光發(fā) 射。CoA是FASN反應(yīng)的一種副產(chǎn)物，每產(chǎn)生一個棕櫚酸鹽分子釋放8個CoA分子。CoA硫醇基團 與CPM的反應(yīng)導(dǎo)致在405/530nM的熒光發(fā)射。
[0249] 經(jīng)由在Chung C.C·等人（Assay and Drug Development Technologies ,2008,6 (3) ,361-374)中描述的操作，通過CoA釋放的熒光測量結(jié)果，確定表2中示出的生化活性。簡 而言之，使用系列3倍稀釋方案，在10種濃度的范圍內(nèi)一式兩份地測定化合物。將化合物在 DMS0中稀釋，F(xiàn)ASN測定反應(yīng)物中DMS0的終濃度是2.5%。對于測定，將酶和化合物在510印111 搖動下在室溫(RT)預(yù)溫育15分鐘。預(yù)溫育以后，通過加入底物混合物（乙酰基輔酶A、丙二酰 基輔酶A和NADPH)開始反應(yīng)。最終的底物濃度分別是200μΜ、500μΜ和InM。與底物的反應(yīng)在室 溫在搖動下進行15分鐘，在此時刻將CPM加入測定中在室溫?fù)u動20分鐘。然后通過在405/ 530nM的熒光測量化合物活性。
[0250] 棕櫚酸鹽合成抑制的確定:將細(xì)胞以30,000個細(xì)胞/孔的密度接種進96-孔培養(yǎng)板 中。所有溫育在組織培養(yǎng)箱中在5%C〇4P37°C下執(zhí)行。過夜溫育以后，將培養(yǎng)基從所有孔除 去，并用含有ImM 13C2-乙酸鹽和在一定濃度范圍內(nèi)的??Β-2640(30μΜ、10μΜ、3μΜ、1μΜ、0.3μ 1、0.1以]?、0.03以]\1、0.01以]\1、0.003以]\1、0.001以]\1，都含有0.5%0150)的培養(yǎng)基替換。所有處理一 式兩份地執(zhí)行，并溫育18小時。18小時溫育以后，將含有化合物和穩(wěn)定的標(biāo)記的示蹤劑的培 養(yǎng)基除去，并將細(xì)胞用冰冷的DPBS洗滌2次。DPBS洗滌以后，將樣品用35yL 1Ν氫氧化鈉在37 。(:皂化30分鐘。將樣品冷卻至室溫，然后用15yL 1N甲酸和50yL甲醇酸化。將樣品在3000x g 在4 °C離心5分鐘以沉淀不溶物。離心以后，將100yL十七烷酸（內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品)在甲醇中的溶液 加入所有樣品中至ΙμΜ的終濃度。將平板在3000x g在4°C離心另外5分鐘。將上清液轉(zhuǎn)移進 96-孔板并進行LC-MS分析。
[0251] 使用1^(：-13進行生物分析分析。使用乂1^丨(^6〇8,2.5以，13〇1_，5(^2.1111111柱 (Waters Corporation，Mi If ord，MA)實現(xiàn)HPLC分離。在運行樣品之前，將柱平衡1小時。流動 相A(水)和B(乙腈)都是HPLC級。流速是0.5mL/min，并將柱在下一次注射之前在60 %B中再 平衡2分鐘。將質(zhì)譜儀API4000以SRM模式運行進行分析物檢測。
[0252] 使用Analyst 1.5軟件(AB Sciex,Foster City,CA)確定粗LC-MS峰面積比率(分 析物的峰面積/內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品的峰面積）。按照新合成的棕櫚酸鹽與十七烷酸的峰面積比率， 確定TVB-2640的半數(shù)最大有效濃度(EC50)。一式兩份地運行所有樣品。對于每個樣品，通過 將各個試驗物峰面積比率除以平均媒介物峰面積比率，確定剩余的FASN活性。在GraphPad Prism 5(GraphPad Software，Inc.，La Jolla，CA)軟件中使用3-參數(shù)模型擬合得到的抑制 百分比，其中將抑制劑濃度相對于活性百分比繪制為loglO濃度。當(dāng)抑制在試驗的最高濃度 小于50%時，將EC50值報告為大于試驗的最高濃度。
[0253] ^2
[0255]表2中的數(shù)據(jù)代表了每種化合物在每個測定中隨時間的平均值。對于某些化合物， 已經(jīng)在受試者的中進行多個測定。因而，在表2中報道的數(shù)據(jù)包括在任何先前文件中報道的 數(shù)據(jù)以及來自在插入階段中運行的測定的數(shù)據(jù)。
[0256]盡管本公開內(nèi)容的優(yōu)選方面已經(jīng)在本文顯示和描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易 見，這樣的方面僅作為示例提供。本領(lǐng)域技術(shù)人員現(xiàn)在將想到眾多變型、變化和替換，而不 偏離本公開內(nèi)容。應(yīng)當(dāng)理解，可以采用本文描述的本公開內(nèi)容的方面的多種替代方案來實 踐本公開內(nèi)容。以下權(quán)利要求意圖限定本公開內(nèi)容的范圍，并且在這些權(quán)利要求及其等同 方案的范圍內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)被其涵蓋。
[0257]在本說明書中引用的所有出版物和專利申請通過引用并入本文，如同明確地且單 獨地指出每篇單獨的出版物或?qū)＠暾埻ㄟ^引用并入。
【主權(quán)項】
1.具有結(jié)構(gòu)I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：R1是H、-CN、面素、打-〔4烷基、-〇-(C3-C日環(huán)烷基）、-〇-(4-6兀雜環(huán)）或-〇-(C廣C4烷基），其 中當(dāng)Ri不是H、-CN或面素時，Ri任選地被一個或多個面素取代； 每個R2獨立地是氨、面素或C1-C4烷基； R3是Η或F; 護1是Η、面素、打-C4烷基、C3-C5環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)； R22是Η、面素或打-C2烷基； r24是-〇-(C1-C4烷基）、-〇-(C1-C4烷基）-〇- (C廣C4烷基）、-〇-(C3-C日環(huán)烷基）或-〇-(4-6兀 雜環(huán)），其中R24任選地被一個或多個徑基或面素取代;且 護5是H、面素、C1-C4烷基或C3-枯環(huán)烷基，其中R25任選地被一個或多個面素取代； 其中所述化合物不是：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L-Ar是3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L-Ar是4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L-Ar是5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項所述的化合物，其中R3是H。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一項所述的化合物，其中Ri是-CN或-0-(Ci-C4烷基），其中當(dāng) Ri不是-CN時，Ri任選地被一個或多個面素取代。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中Ri是-CN。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中Ri是任選地被一個或多個面素取代的-0-(Ci-C4 烷基)。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中每個R2是氨。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中的任一項所述的化合物，其中R2堪C1-C4烷基。11. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中的任一項所述的化合物，其中R22是Η或C1-C2烷基。12. 根據(jù)權(quán)利要求1-11中的任一項所述的化合物，其中R24是任選地被一個或多個徑基 或面素取代的-〇- (C1-C4烷基）。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R24是任選地被一個或多個徑基取代的-〇-(Ci- 。烷基)。14. 根據(jù)權(quán)利要求1-13中的任一項所述的化合物，其中R25是-013。15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有W下結(jié)構(gòu)之一：16. -種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-15所述的化合物中的任一種和藥學(xué)上可 接受的載體、賦形劑或稀釋劑。17. -種治療受試者中W脂肪酸合酶途徑的失調(diào)為特征的病癥的方法，所述方法通過 給所述受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-15所述的化合物中的任一種或根據(jù)權(quán)利 要求16所述的藥物組合物。18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述W脂肪酸合酶途徑的失調(diào)為特征的病癥是 病毒感染。19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述病毒感染是丙型肝炎感染。20. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述病毒感染是呼吸道病毒感染。21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述呼吸道病毒選自RSV、CMV、Flu、PIV3、HSVl/ 2、HRV16和CoxA24。22. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述W脂肪酸合酶途徑的失調(diào)為特征的病癥是 癌癥。23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌;套細(xì)胞淋己瘤;腎細(xì)胞癌； 急性髓性白血病(AML);慢性髓性白血病(CML);彌散性大B細(xì)胞淋己瘤(DLB化）；肉瘤;橫紋 肌肉瘤;卵巢癌;子宮內(nèi)膜腫瘤;非小細(xì)胞肺癌(NSCLC);小細(xì)胞、鱗狀、大細(xì)胞和腺癌;肺癌； 結(jié)腸癌;結(jié)腸直腸腫瘤;KRAS-突變的結(jié)腸直腸腫瘤；胃癌;肝細(xì)胞腫瘤;肝腫瘤;原發(fā)性黑素 瘤;膜腺癌;前列腺癌；甲狀腺癌;濾泡甲狀腺癌；間變性大細(xì)胞淋己瘤(ALCL);錯構(gòu)瘤，血管 肌脂瘤，TSC-相關(guān)的和散發(fā)的淋己管肌瘤病:Cowden氏?。ǘ喟l(fā)性錯構(gòu)瘤綜合征）；硬化性血 管瘤;普-杰二氏綜合征(PJS);頭頸癌;神經(jīng)纖維瘤病滿斑變性滿斑水腫;髓樣白血病;全 身性狼瘡;和自身免疫性淋己組織增生綜合征(ALPS)。24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述癌癥是乳腺癌、肺癌、卵巢癌、膜腺癌或結(jié)腸 癌。25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述癌癥是膜腺癌。26. 根據(jù)權(quán)利要求22-25中的任一項所述的方法，所述方法還包括施用第二種治療劑， 其中所述第二種治療劑是癌癥治療劑。27. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述癌癥治療劑選自紫杉醇、多柔比星、長春新 堿、放線菌素 D、六甲蜜胺、天口冬酷胺酶、博來霉素、白消安、卡己他賽、卡培他濱、卡銷、卡 莫司汀、苯下酸氮芥、順銷、環(huán)憐酷胺、阿糖胞巧、達卡己嗦、柔紅霉素、多西他賽、表柔比星、 依托泊巧、氣達拉濱、氣尿喀晚、吉西他濱、徑基脈、伊達比星、異環(huán)憐酷胺、伊立替康、洛莫 司汀、美法侖、琉基嚷嶺、甲氨蝶嶺、絲裂霉素、米托蔥釀、奧沙利銷、丙卡己阱、類固醇、鏈佐 星、泰索帝、替莫挫胺、硫鳥嚷嶺、塞替派、拓優(yōu)得、托泊替康、曲奧舒凡、尿喀晚-替加氣、長 春堿、長春地辛、納武單抗、pembrolizumab、MPDL3280A、MEDI4736、奧拉帕利、厄洛替尼、奈 昔木單抗、traz tuzamab、pe;rtuzamab、拉帕替尼、克挫替尼、卡博替尼、ona;rtuamab、雷莫蘆 單抗、貝伐珠單抗、恩雜魯胺、阿比特龍、他莫昔芬、cobimetin化、威羅菲尼、依維莫司、拉帕 替尼、曲妥珠單抗、Kadyzla、西羅莫司、阿伐他汀、多吉美、索坦、exemtesane、femora、恩雜 魯胺、比卡魯胺、Taf inlar和Ze化oraf。28. 根據(jù)權(quán)利要求1-27中的任一項所述的方法，其中所述第一種和第二種治療劑在同 一劑量單位中施用。29. 根據(jù)權(quán)利要求1-27中的任一項所述的方法，其中所述第一種和第二種治療劑在單 獨劑量單位中施用。
【文檔編號】A61K31/454GK105980376SQ201580003786
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2015年1月7日
【發(fā)明人】A·S·韋格曼, R·J·約翰遜, C·A·扎哈里亞, H·蔡, L·W·胡, G·杜克, Y·歐豪, T·霍耶爾, M·歐法雷爾
【申請人】3-V生物科學(xué)股份有限公司