新型表皮生長因子受體抑制劑及其應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明提供了新型表皮生長因子受體抑制劑及其應(yīng)用，能夠作為由于T790M變異引起的耐藥性抑制劑。
【專利說明】
新型表皮生長因子受體抑制劑及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及激酶抑制劑，具體涉及新型表皮生長因子受體抑制劑及其應(yīng)用，能夠 作為由于T790M變異引起的耐藥性抑制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白激酶在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中具有重要作用。它能將磷酸基團(tuán)從ATP或GTP轉(zhuǎn)移到 功能蛋白的特定氨基酸殘基上，從而引發(fā)一系列生化反應(yīng)。表皮生長因子（EGFR)是一類研 究較多的酪氨酸激酶，它們?cè)诙喾N腫瘤中有高表達(dá)。它們的表達(dá)與癌細(xì)胞增殖，轉(zhuǎn)移等現(xiàn)象 有關(guān)。因此以表皮生長因子受體（EGFR)為靶點(diǎn)的抑制劑是近年來抗腫瘤藥物研究的重要 方向之一。
[0003] 現(xiàn)在市場上有兩類EGFR酪氨酸激酶抑制劑，可逆型和不可逆型抑制劑。作為第一 代酪氨酸激酶抑制劑的吉非替尼（Gefitinib)和厄洛替尼（Erlotinib)是非常有效的治 療非小型細(xì)胞肺癌的可逆型抑制劑，但它們?cè)谂R床上的應(yīng)用都逐漸地表現(xiàn)出耐藥性。其中 約 50%包含由外顯子 20 編碼的 T790M 突變（Kosaka et al.CCR 2006;Balak et al.CCR 2006and Engelmanm et al.Science),其它突變（如 D761Y，L747S，T845A)只占不到 5% ; 另外，還有約20%包含MET腫瘤基因擴(kuò)增導(dǎo)致的耐藥，而且，其中一半也并存著T790M突 變.以上研究表明，T790M突變是對(duì)EGFR-TKIs耐藥的主要原因。
[0004] 為了克服因T790M突變導(dǎo)致EGFR對(duì)ATP的結(jié)合能力恢復(fù)所引起的突變，正在研 發(fā)非ATP競爭性的不可逆抑制劑如B2992、PF0299804等，雖然它們能與EGFR的ATP結(jié)合 口袋處的Cys797形成共價(jià)鍵，在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中均顯示出強(qiáng)于吉非替尼和厄洛替尼的 抗T790M突變作用。但是臨床試驗(yàn)表明，隨即產(chǎn)生的放大或高表達(dá)T790M突變將導(dǎo)致對(duì)這 些不可逆抑制劑的耐藥；另一方面，由于受限于藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，它們?cè)谂R床上很難 達(dá)到可以抑制T790M突變所需的濃度。
[0005] 因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員致力于開發(fā)出高藥效、高選擇性、低副作用的藥物來治療 T790M引起的耐藥性腫瘤。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一類具有更好藥效和選擇性的EGFR不可逆抑制劑，能夠?qū)?抗T790M突變引起的耐藥性，同時(shí)降低因抑制野生型EGFR而引起的毒副作用。臨床試驗(yàn) 表明本發(fā)明的化合物對(duì)T790M的抑制大大地強(qiáng)于野生型EGFR，故因抑制野生型EGFR而產(chǎn)生 皮疹和腹瀉等副作用大大降低。
[0007] 本發(fā)明的第一方面，提供了一種式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0008]
，(I)
[0009] 式中，
[0010] X 為 H、F、C1;
[0011] A 為-N-;
[0012] &為C fQj：鏈或支鏈烷基、或取代的C 直鏈或支鏈烷基；
[0013] 私為C 直鏈或支鏈烷基、C 直鏈或支鏈烷氧基、取代的C 直鏈或支鏈烷 基、取代的Q-C；直鏈或支鏈烷氧基、或
其中n為0、1、2、3、或4，私為(：fQj：鏈或支鏈烷基、或取代的C ft； 直鏈或支鏈烷基，&為C ^(^直鏈或支鏈烷基、取代的C ^(^直鏈或支鏈烷基、或-C ( = 0) R 5， 1?5為C fQj：鏈或支鏈烷基、取代的C 直鏈或支鏈烷基；
[0015] 或者，^與1?2連接成環(huán)（優(yōu)選地為3-15元環(huán)，更優(yōu)選地為4-13元環(huán)，最優(yōu)選地為 5、6、7、或8元環(huán)）；
[0016] 其中，各取代是指烷基上的一個(gè)或多個(gè)H被選自下組的取代基取代：F、Cl、Br、I、 羥基。
[0017] 在另一優(yōu)選例中，&為C ^匕直鏈或支鏈烷基、或取代的C ^匕直鏈或支鏈烷基，優(yōu) 選地為甲基。
[0018] 在另一優(yōu)選例中，n為2、或3。
[0019] 在另一優(yōu)選例中，&、AjP R2連接成6-8元的取代或未取代的環(huán)。
[0020] 在另一優(yōu)選例中，&、AjP R2連接成6元的取代或未取代的環(huán)。
[0021] 在另一優(yōu)選例中，當(dāng)^、和R2連接成環(huán)時(shí)，所述環(huán)上的氫被選自下組的取代基取
代：(^-(：4直鏈或支鏈烷基、取代的C ^匕直鏈或支鏈烷基、和 n、R#P R4分別定 義如上。
[0022] 在另一優(yōu)選例中，X為F、或C1。
[0023] 在另一優(yōu)選例中，所述化合物選自：
[0024]


[0027] 在另一優(yōu)選例中，所述藥學(xué)上可接受的鹽選自：氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸 鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、蘋果酸鹽、 草酸鹽、馬來酸鹽、水楊酸鹽。
[0028] 本發(fā)明的第二方面，提供了本發(fā)明第一方面所述的化合物的制備方法，包括步驟 (i)，式II化合物與式III化合物反應(yīng)生成式I化合物
[0030] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（i)中，在酰氯存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)。
[0031] 在另一優(yōu)選例中，所述方法中，在步驟（i)之前還包括步驟（ii):
[0033] 使用式IV化合物生成式II化合物。
[0034] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（ii)在鐵存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)。
[0035] 在另一優(yōu)選例中，所述所述方法中，在步驟（ii)之前還包括步驟（iii):
[0036]
[0037] 式V化合物與式VI化合物反應(yīng)生成式IV化合物。
[0038] 本發(fā)明的第三方面，提供了如本發(fā)明第一方面所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽的用途，所述用途為用于制備藥物，所述藥物：
[0039] ⑴用作表皮生長因子受體（EGFR)抑制劑；和/或
[0040] (ii)用作T790M突變的抑制劑；和/或 [0041] (iii)用于預(yù)防和/或治療腫瘤。
[0042] 在另一優(yōu)選例中，所述腫瘤為T190M突變引起的耐藥性腫瘤。
[0043] 在另一優(yōu)選例中，所述EGFR為T190M突變的EGFR。
[0044] 所述腫瘤選自：肝癌、肺癌（包括縱隔癌）、口腔上皮癌、鼻咽癌、甲狀腺癌、食道 癌、淋巴癌、胸腔癌、消化道癌、胰腺癌、腸癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、膽囊癌、膽管 癌、中樞神經(jīng)癌、睪丸癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、黑色素瘤、肉癌、腦癌、血癌（白血病）、 宮頸癌、膠質(zhì)瘤、胃癌、或腹水瘤。
[0045] 在另一優(yōu)選例中，所述腫瘤為非小細(xì)胞肺癌。
[0046] 本發(fā)明的第四方面，提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：
[0047] (i)本發(fā)明第一方面所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和 [0048] (ii)藥學(xué)上可接受的載體。
[0049] 在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物中還包括吉非替尼（Gefitinib)和/或厄洛替 尼（Erlotinib)〇
[0050] 本發(fā)明的第五面，提供了一種體外非治療性的抑制EGFR的方法，所述方法包括步 驟：將本發(fā)明第一方面所述的化合物與所述EGFR接觸，從而抑制所述EGFR的活性。
[0051] 本發(fā)明的第六方面，提供了一種治療或預(yù)防腫瘤的方法，所述方法包括步驟：給腫 瘤患者施用治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明第一方面所述的化合物或本發(fā)明第四方面所述的 藥物組合物。
[0052] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文（如實(shí)施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具體實(shí)施方式】
[0053] 本發(fā)明人通過廣泛而深入的研究，獲得一種新型的表皮生長因子受體抑制劑，實(shí) 驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物對(duì)表皮生長因子受體具有顯著的抑制作用。
[0054] 術(shù)語
[0055] 本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"烷基"表示飽和的線性或支鏈烴部分，例如-CH3 或-ch(ch3)2。
[0056] 本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"亞烷基"表示_CnH2n-的線性或支鏈有機(jī)二價(jià)官能團(tuán)，其 中n為1 -8,也可以為1-6、或1-4,如亞甲基-CH2 -、亞乙基-CH2CH2-等。
[0057] 本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"烷氧基"表示-0-(Cl_8烷基）基團(tuán)，如-0CH3、-0CH 2CH3。
[0058] 本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"亞烷氧基"表示-0_(Cl-8亞烷基）基團(tuán)， 如-och 2-、-och2ch2-〇
[0059] 除非另外說明，本文所述的烷基、亞烷基、烷氧基和亞烷氧基同時(shí)包括取代的和未 取代的基團(tuán)。烷基、亞烷基、烷氧基和亞烷氧基上可能的取代基包括，但不限于：C1-C10燒 基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20環(huán)烷基、C3-C20環(huán)烯基、C1-C20雜環(huán)烷基、C1-C20 雜環(huán)烯基、C1-C10烷氧基、芳基、雜芳基、雜芳氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C20二烷基 氨基、芳基氨基、二芳基氨基、C1-C10烷基氨磺?；?、芳基氨磺?；1-C10烷基亞氨基、 C1-C10烷基磺基亞氨基、芳基磺基亞氨基、羥基、鹵素、巰基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基磺 ?；⒎蓟酋；?、?；被?、氨?；?、氨基硫代酰基、胍基、脲基、氰基、硝基、?；?、硫代酰 基、酰氧基、羧基和羧酸酯基。另一方面，環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基也可 互相稠合。
[0060] 本發(fā)明中，取代是指被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
[0061] 術(shù)語"烯基"表示包含至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴基部分，例如-CH = CH_CH3。 術(shù)語"炔基"表示包含至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈烴基部分，例如-C = C-CH3。術(shù)語"環(huán)烷 基"表示飽和的環(huán)狀烴基部分，例如環(huán)己基。術(shù)語"雜環(huán)烷基"表示包含至少一個(gè)環(huán)雜原子 (例如N，0或S)的飽和的環(huán)狀部分，例如4-四氫吡喃基。術(shù)語"芳基"表示包含一個(gè)或多 個(gè)芳環(huán)的烴基部分。芳基部分的例子包括苯基（Ph)、萘基、芘基、蒽基和菲基。術(shù)語"雜芳 基"表示包含一個(gè)或多個(gè)具有至少一個(gè)雜原子（例如N，0或S)的芳環(huán)的部分。雜芳基部分 的例子包括呋喃基、芴基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉 基、喹啉基、異喹啉基和吲哚基。術(shù)語"氨基"表示-NHp-NH-^i 6烷基）或-N(C i 6烷基）2。
[0062] 本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的鹽可以是陰離子與式I化合物上帶正電荷的基團(tuán)形 成的鹽。合適的陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲 基磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、蘋果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富馬酸根、谷氨酸根、葡 糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根和馬來酸根。類似地，可以由陽離子與式I化合物上的帶負(fù)電 荷的基團(tuán)（例如羧酸根）形成鹽。合適的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子和銨 離子，例如四甲基銨離子。在另一優(yōu)選例中，"藥學(xué)上可接受的鹽"是指同選自下述酸形成的 鹽類：氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、甲磺酸、水楊酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、 馬來酸、檸檬酸、醋酸、酒石酸、琥珀酸、酢漿草酸、蘋果酸、谷氨酸。
[0063] 活性成分
[0064] 本發(fā)明提供了一種式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0065]
(I)
[0066] 式中，
[0067] X 為 H、F、Cl ;
[0068] A 為-N-;
[0069] &為C「Qj：鏈或支鏈烷基、或取代的C直鏈或支鏈烷基；
[0070] 私為C 直鏈或支鏈烷基、C 直鏈或支鏈烷氧基、取代的C 直鏈或支鏈烷 基、取代的Q-C；直鏈或支鏈烷氧基、或
其中n為0、1、2、3、或4，私為(：fQj：鏈或支鏈烷基、或取代的C ft； 直鏈或支鏈烷基，&為C ^(^直鏈或支鏈烷基、取代的C ^(^直鏈或支鏈烷基、或-c ( = 0) R 5， 1?5為C fQj：鏈或支鏈烷基、取代的C 直鏈或支鏈烷基；
[0072] 或者，^與1?2連接成環(huán)（優(yōu)選地為3-15元環(huán)，更優(yōu)選地為4-13元環(huán)，最優(yōu)選地為 5、6、7、或8元環(huán)）；
[0073] 其中，各取代是指烷基上的一個(gè)或多個(gè)H被選自下組的取代基取代：F、Cl、Br、I、 羥基。
[0074] 在另一優(yōu)選例中，所述化合物選自：


[0078] 在另一優(yōu)選例中，所述藥學(xué)上可接受的鹽選自：氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸 鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、蘋果酸鹽、 草酸鹽、馬來酸鹽、水楊酸鹽。
[0079] 制備方法
[0080] 本發(fā)明的化合物備方法，包括步驟（i)，式II化合物與式III化合物反應(yīng)生成式I 化合物
[0082] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（i)中，在酰氯存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)。
[0083] 在另一優(yōu)選例中，所述方法中，在步驟（i)之前還包括步驟（ii):
[0085] 使用式IV化合物生成式II化合物。
[0086] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（ii)在鐵存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)。
[0087] 在另一優(yōu)選例中，所述所述方法中，在步驟（ii)之前還包括步驟（iii):
[0089] 式V化合物與式VI化合物反應(yīng)生成式IV化合物。
[0090] 在本發(fā)明的優(yōu)選地實(shí)施方式中，所述化合物的制備路線如下：
[0091]
[0092] 用途
[0093] 本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以用于制備藥物，所述藥物：
[0094] (i)用作表皮生長因子受體（EGFR)抑制劑；和/或
[0095] (ii)用作T790M突變的抑制劑；和/或
[0096] (iii)用于預(yù)防和/或治療腫瘤。
[0097] 在另一優(yōu)選例中，所述腫瘤為T190M突變引起的耐藥性腫瘤。
[0098] 在另一優(yōu)選例中，所述EGFR為T190M突變的EGFR。
[0099] 術(shù)語"腫瘤"指包括所有類型的癌細(xì)胞生長或致癌過程，轉(zhuǎn)移性組織或惡性轉(zhuǎn)化細(xì) 胞，組織或器官，不管病理類型或侵染的階段。腫瘤疾病的實(shí)施例非限制性地包括：實(shí)體瘤， 軟組織瘤，和轉(zhuǎn)移性病灶。實(shí)體瘤的實(shí)施例包括：不同器官系統(tǒng)的惡性腫瘤，例如肉瘤，肺鱗 癌和癌癥。例如：感染的前列腺，肺，乳房，淋巴，腸胃（例如：結(jié)腸），和生殖泌尿道（例如： 腎臟，上皮細(xì)胞），咽頭。肺鱗癌包括惡性腫瘤，例如，多數(shù)的結(jié)腸癌，直腸癌，腎細(xì)胞癌，肝 癌，肺部的非小細(xì)胞癌，小腸癌和食道癌。上述癌癥的轉(zhuǎn)移性病變可同樣用本發(fā)明的方法和 組合物來治療和預(yù)防。
[0100] 本發(fā)明的化合物在治療不同器官系統(tǒng)惡性腫瘤方面十分有用，該不同的器官例 如：感染的肺部，乳房，淋巴，腸胃（例如：結(jié)腸），膀胱，生殖泌尿道（例如：前列腺），咽頭， 以及肺鱗癌，這些疾病包括惡性腫瘤，例如大多數(shù)的癌癥，腎細(xì)胞癌，前列腺癌和/或腫瘤， 肺部非小細(xì)胞癌，小腸癌和食道癌。
[0101] 藥物組合物
[0102] 本發(fā)明提供包含本發(fā)明的嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的 載體的藥物組合物。
[0103] 在另一優(yōu)選例中，所述組合物中含有重量比為0.01% -99. 95%的嘧啶衍生物或 其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
[0104] 該藥物組合物優(yōu)選含有重量比為0. 1% -99. 9%的嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受 的鹽作為活性成分，較佳地，含有重量比為0. 1% -99. 5%的嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受 的鹽作為活性成分，更優(yōu)選含有重量比為〇. 5% -95%的活性成分。
[0105] 該藥物組合物，含有治療有效量的本發(fā)明嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，可 作為一種高效、高選擇性的預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物，尤其是非小細(xì)胞肺癌，能夠克服 T790M引起的耐藥性，對(duì)抗T790M突變。
[0106] "藥學(xué)上可接受的載體"指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質(zhì)， 它們適合于人使用，而且必須有足夠的純°(：和足夠低的毒性。"相容性"在此指的是組合 物中各組份能和本發(fā)明的活性成分以及它們之間相互摻和，而不明顯降低活性成分的藥 效。藥學(xué)上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物（如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維 素鈉、纖維素乙酸酯等）、明膠、滑石、固體潤滑劑（如硬脂酸、硬脂酸鎂）、硫酸鈣、植物油 (如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等）、多元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等）、乳化劑 (如吐溫? )、潤濕劑（如十二烷基硫酸鈉）、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無 熱原水等。
[0107] 可將本發(fā)明嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽與可藥用賦形劑、稀釋劑等藥學(xué)上 可接受的載體的混合物以片劑、膠囊、顆粒劑、散劑或糖漿劑的形式口服給藥或以注射劑的 形式非口服給藥。上述制劑可通過常規(guī)制藥方法制備。可用的藥學(xué)上可接受的載體的例子 包括賦形劑（例如糖類衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如 玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纖維素衍生物如結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素、羧甲 基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉；阿拉伯膠；右旋糖酐；硅酸鹽衍生物如偏硅 酸鎂鋁；磷酸鹽衍生物如磷酸鈣；碳酸鹽衍生物如碳酸鈣；硫酸鹽衍生物如硫酸鈣等）、粘 合劑（例如明膠、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇）、崩解劑（例如纖維素衍生物如羧甲基纖維 素鈉、聚乙烯吡咯烷酮）、潤滑劑（例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、鯨蠟、硼酸、苯甲酸鈉、亮 氨酸）、穩(wěn)定劑（對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等）、矯味劑（例如常用的甜味劑、 酸味劑和香料等）、稀釋劑和注射液用溶劑（例如水、乙醇和甘油等）。
[0108] 使用藥物組合物時(shí)，是將安全有效量的本發(fā)明嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 施用于哺乳動(dòng)物，"安全有效量"指的是：活性成分的量足以明顯改善病情，而不至于產(chǎn)生嚴(yán) 重的副作用。其中該安全有效量通常至少約1微克/天，而且在大多數(shù)情況下不超過約10 毫克/千克體重。較佳地，該劑量是約1微克/天-約3毫克/千克體重。當(dāng)然，具體劑量 還應(yīng)考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是在熟練醫(yī)師技能范圍之內(nèi)的。通常，藥 物組合物含有l(wèi)-2000mg活性成分/劑，更佳地，含有10-200mg活性成分/劑。較佳地，所 述的"一劑"為一個(gè)藥片。
[0109] 此外，本發(fā)明嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以單藥使用，也可以與其它藥 物聯(lián)合使用。優(yōu)選的聯(lián)合使用包括：與外科手術(shù)聯(lián)合使用，與一種或多種西藥聯(lián)合使用，與 中草藥聯(lián)合使用，與放射性治療聯(lián)合使用。
[0110] 本發(fā)明的藥物組合物的給藥途徑?jīng)]有特別限制，其中包括但并不限于：口服給藥， 注射給藥，瘤內(nèi)給藥，植入給藥，腔內(nèi)給藥，肛門給藥，透皮給藥，內(nèi)外敷；優(yōu)選的注射給藥包 括：靜脈注射，肌肉注射，皮下注射，腔內(nèi)注射、瘤內(nèi)給藥。
[0111] 本發(fā)明提到的上述特征，或?qū)嵤├岬降奶卣骺梢匀我饨M合。本案說明書所揭示 的所有特征可與任何組合物形式并用，說明書中所揭示的各個(gè)特征，可以被任何提供相同、 均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說明，所揭示的特征僅為均等或相似特 征的一般性例子。
[0112] 本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于：
[0113] (1)本發(fā)明提供了一種新型結(jié)構(gòu)的化合物能夠作為表皮生長因子受體抑制劑，特 別是作為T790M突變的EGFR抑制劑；；
[0114] (2)本發(fā)明的化合物臨床試驗(yàn)表明對(duì)T790M的抑制大大地強(qiáng)于野生型EGFR，故因 抑制野生型EGFR而產(chǎn)生皮疹和腹瀉等副作用大大降低。
[0115] (3)本發(fā)明的化合物具有高藥效、高選擇性的特點(diǎn)；
[0116] (4)本發(fā)明的化合物能夠克服T790M引起的耐藥性，可以有效治療T790M突變引起 的耐藥性腫瘤。
[0117] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步詳陳本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計(jì)算。以下實(shí)施例 中所用的實(shí)驗(yàn)材料和試劑如無特別說明均可從市售渠道獲得。
[0118] 實(shí)施例1化合物制備
[0120] 將中間體A和N, N, N'-三甲氨乙基-1，2-兩氨⑶溶于正丁醇中，加入DIPEA，此 混合物在130°C的油浴中攪拌過夜。用Si02吸收混合液后，柱層析分離得一固體C。
[0121] 將此固體C，氯化氨，鐵粉在乙醇和水的混合液中回流攪拌2小時(shí)，柱層析分離中 間體D。
[0122] 將中間體D，DIPEA溶于冷卻在冰浴中的二氯甲烷中，再緩慢地滴加相應(yīng)準(zhǔn)備的酰 氯，攪拌直到反應(yīng)完全。倒入到NaHC0 3溶液中，再用二氯甲烷提取，硅膠柱層析分離純化得 化合物E。
[0123] 實(shí)施例2化合物制備
[0125] 將中間體A和H溶于正丁醇中，加入DIPEA，此混合物在130°C的油浴中攪拌過夜。 用Si0 2吸收混合液后，柱層析分離得一固體I。
[0126] 將此固體C，氯化氨，鐵粉在乙醇和水的混合液中回流攪拌2小時(shí).柱層析分離中 間體J。
[0127] 將中間體J，DIPEA溶于冷卻在冰浴中的二氯甲烷中，再緩慢地滴加相應(yīng)準(zhǔn)備的酰 氯，攪拌直到反應(yīng)完全。倒入到NaHC0 3溶液中，再用二氯甲烷提取，硅膠柱層析分離純化得 化合物K。
[0128] 實(shí)施例3化合物制備
[0129]
[0130] 將中間體J，DIPEA溶于冷卻在冰浴中的二氯甲烷中，再緩慢地滴加相應(yīng)準(zhǔn)備的酰 氯，攪拌直到反應(yīng)完全。倒入到NaHC0 3溶液中，再用二氯甲烷提取，硅膠柱層析分離純化得 化合物L(fēng)。
[0131] 實(shí)施例4化合物制備
[0133] 將中間體A和0溶于正丁醇中，加入DIPEA，此混合物在130°C的油浴中攪拌過夜。 用Si0 2吸收混合液后，柱層析分離得一固體P。
[0134] 將此固體C，氯化氨，鐵粉在乙醇和水的混合液中回流攪拌2小時(shí)。柱層析分離中 間體Q。
[0135] 將中間體D，DIPEA溶于冷卻在冰浴中的二氯甲烷中，再緩慢地滴加相應(yīng)準(zhǔn)備的酰 氯，攪拌直到反應(yīng)完全。倒入到NaHC0 3溶液中，再用二氯甲烷提取，硅膠柱層析分離純化得 化合物R。
[0136] 實(shí)施例5化合物制備
[0138] 將中間體Q，DIPEA溶于冷卻在冰浴中的二氯甲烷中，再緩慢地滴加相應(yīng)準(zhǔn)備的酰 氯，攪拌直到反應(yīng)完全。倒入到NaHC0 3溶液中，再用二氯甲烷提取，硅膠柱層析分離純化得 化合物S。
[0139] 實(shí)施例6化合物制備
[0140]
[0141] 將中間體A和V溶于正丁醇中，加入DIPEA，此混合物在130°C的油浴中攪拌過夜。 用Si0 2吸收混合液后，柱層析分離得一固體W。
[0142] 將此固體W，氯化氨，鐵粉在乙醇和水的混合液中回流攪拌2小時(shí).柱層析分離中 間體X。
[0143] 將中間體X，DIPEA溶于冷卻在冰浴中的二氯甲烷中，再緩慢地滴加相應(yīng)準(zhǔn)備的酰 氯，攪拌直到反應(yīng)完全。倒入到NaHC0 3溶液中，再用二氯甲烷提取，硅膠柱層析分離純化得 化合物Y。
[0144] 實(shí)施例7化合物制備
[0146] 將中間體Y，DIPEA溶于冷卻在冰浴中的二氯甲烷中，再緩慢地滴加相應(yīng)準(zhǔn)備的酰 氯，攪拌直到反應(yīng)完全。倒入到NaHC0 3溶液中，再用二氯甲烷提取，硅膠柱層析分離純化得 化合物Z。
[0147] 實(shí)施例8生物活性檢測
[0148] 采用常規(guī)方法對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行檢測，結(jié)果表明本發(fā)明的化合物可用于抑制 肝癌、肺癌、淋巴癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌等腫瘤細(xì)胞的生長，尤其是可抑制非小細(xì)胞肺癌 細(xì)胞的生長。
[0149] 經(jīng)檢測，結(jié)果表明本發(fā)明的化合物可作為一種高效、高選擇性的預(yù)防和/或治療 腫瘤的藥物，尤其是非小細(xì)胞肺癌，能夠克服T790M引起的耐藥性，對(duì)抗T790M突變。臨床 試驗(yàn)表明本發(fā)明的化合物對(duì)T790M的抑制大大地強(qiáng)于野生型EGFR，故因抑制野生型EGFR而 產(chǎn)生皮疹和腹瀉等副作用大大降低。
[0150] 在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú) 引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可 以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范 圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽： (I) 式中，X 為 H、F、C1 ; A 為-N-; Ri為C I-Cs直鏈或支鏈烷基、或取代的C I-Cs直鏈或支鏈烷基； Rz為C I-Cs直鏈或支鏈烷基、C I-Cs直鏈或支鏈烷氧基、取代的C I-Cs直鏈或支鏈烷基、取 代的Ci-Cs直鏈或支鏈烷氧基、或中n為0、1、2、3、或4, Rs為C I-Cs直鏈或支鏈烷基、或取代的C I-Cs直 鏈或支鏈烷基，Ra為C I-Cs直鏈或支鏈烷基、取代的C I-Cs直鏈或支鏈烷基、或-C ( = 0) Rg, Rs為C I-Cs直鏈或支鏈烷基、取代的C I-Cs直鏈或支鏈烷基； 或者，Ri與R 2連接成環(huán)（優(yōu)選地為3-15元環(huán)，更優(yōu)選地為4-13元環(huán)，最優(yōu)選地為5、6、 7、或8元環(huán)）； 其中，各取代是指烷基上的一個(gè)或多個(gè)H被選自下組的取代基取代：F、Cl、Br、I、徑基。2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R 1為C 1-C4直鏈或支鏈烷基、或取代的 C1-C4直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選地為甲基。3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R i、A、和Rz連接成6-8元的取代或未取代 的環(huán)。4. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，當(dāng)R 1、A、和Rz連接成環(huán)時(shí)，所述環(huán)上 的氨被選自下組的取代基取代：C1-C4直鏈或支鏈烷基、取代的C 1-C4直鏈或支鏈烷基、和n、Rs和R 4分別定義如上。5. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，X為F、或Cl。6. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自：O、) I:.。7.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，包括步驟（i)，式II化合物與 式III化合物反應(yīng)生成式I化合物8. 如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于制備 藥物，所述藥物： a)用作表皮生長因子受體巧GFR)抑制劑訊/或 (ii) 用作T790M突變的抑制劑訊/或 (iii) 用于預(yù)防和/或治療腫瘤； 優(yōu)選地，所述腫瘤為T190M突變引起的耐藥性腫瘤； 優(yōu)選地，所述EGFR為T190M突變的EGFR。9. 一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含： (i) 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和 (ii) 藥學(xué)上可接受的載體。10. -種體外非治療性的抑制EGFR的方法，其特征在于，所述方法包括步驟：將權(quán)利要 求1所述的化合物與所述EGFR接觸，從而抑制所述EGFR的活性。
【文檔編號(hào)】A61K31/506GK105985323SQ201510082744
【公開日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年2月15日
【發(fā)明人】王能輝
【申請(qǐng)人】寧波文達(dá)醫(yī)藥科技有限公司