吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽e晶型及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型及其制備方法和用途，其吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型，XRPD圖譜在2θ＝6.62、11.00、12.52、13.28、14.38、15.28、16.16、16.48、17.46、18.42、19.28、19.96、20.78、21.28、22.10、22.72、22.96、23.84、24.11、25.66、25.92、26.32、26.75、27.36、28.28、29.18、30.86處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為0.2。本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型，具有高溫和光照穩(wěn)定性，在治療腫瘤的藥物中應(yīng)用，生物利用度顯著。
【專利說明】
吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型及其制備方法和用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及治療腫瘤的藥物，具體涉及吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型及其制備方法和用途?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]蛋白激酶在信號傳導(dǎo)過程中具有非常重要的作用，它能將ATP的Y-磷酸基轉(zhuǎn)移到功能蛋白的特定氨基酸殘基上，引發(fā)一系列生物反應(yīng)。當(dāng)?shù)鞍桌野彼峒っ冈谧儺悺⑹Э貤l件下表達，或者在不正常情況下表達時，可將正常細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤顯型。
[0003]吡咯并六元雜環(huán)化合物或鹽是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑類似物，可以調(diào)節(jié)蛋白激酶的活性，從而抑制腫瘤細胞的分裂擴散，它是以細胞表面酪氨酸激酶受體為靶點的抗腫瘤藥物。但是，吡咯并六元雜環(huán)化合物在水中溶解性較差，不利于吸收，將其制備成溶解度大的鹽，可以有效提高生物利用度。
[0004]同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在差別，另外其穩(wěn)定性、流動性和可壓縮性也可能會不同，這些理化性質(zhì)對藥物的應(yīng)用產(chǎn)生一定的影響，同時化合物本身由于溶解度限制，降低了其生物利用度，但是制備成鹽型后可以通過提高溶解度，提升生物利用度。而目前未發(fā)現(xiàn)有專利文獻報道如何制備吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽的相關(guān)晶型，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)合成的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽的固體為無定型。
[0005]因此，研發(fā)吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽的新晶型，以提高吡咯并六元雜環(huán)化合物的生物利用度具有非常重要的意義。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是如何通過提高吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽的生物利用度的問題。[〇〇〇7]為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是提供一種吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽 E 晶型，其 XRPD 圖譜在 2 0 = 6.62、11.00、12.52、13.28、14.38、15.28、 16.16、16.48、17.46、18.42、19.28、19.96、20.78、21.28、22.10、22.72、22.96、23.84、 24.11、25.66、25.92、26.32、26.75、27.36、28.28、29.18、30.86 處有衍射峰，其中 2 9 值誤差范圍為0.2。
[0008]在上述方案中，其XRPD圖譜如附圖1所示。
[0009]本發(fā)明還提供了制備吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型的方法，包括以下步驟:將700mg吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽原料溶解于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，升溫溶解溫度在70°C以上，然后快速過濾并滴入120ml乙酸異丁酯、乙酸乙酯，直至有固體析出，攪拌0.5h得到黃色固體，最后過濾，真空干燥所述黃色固體得到的粉末即為吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型。
[0010]本發(fā)明還提供了吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型在制備治療腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0011]本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型，具有良好的高溫和光照穩(wěn)定性，在治療腫瘤的藥物中應(yīng)用，穩(wěn)定性以及生物利用度顯著。
【附圖說明】
[0012]圖1為本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型的XRPD圖譜；
[0013]圖2為本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型高溫穩(wěn)定性測試的XRPD圖譜；
[0014]圖3為本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型高濕穩(wěn)定性測試的XRPD圖譜；
[0015]圖4為本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型光照穩(wěn)定性測試的XRPD圖譜。
【具體實施方式】
[0016]本發(fā)明公開了一種吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型及其制備方法和用途，其中吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型具有良好的高溫和光照穩(wěn)定性，在治療腫瘤的藥物中應(yīng)用，穩(wěn)定性以及生物利用度顯著。下面結(jié)合說明書附圖對本發(fā)明做出詳細的說明。
[0017]如圖1所示，本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型，其XRPD圖譜在 2 Θ =6.62、11.00、12.52、13.28、14.38、15.28、16.16、16.48、17.46、18.42、19.28、19.96、20.78、21.28、22.10、22.72、22.96、23.84、24.11、25.66、25.92、26.32、26.75、27.36,28.28,29.18,30.86處有衍射峰，其中2 Θ值誤差范圍為0.2，其中，在圖1中橫坐標(biāo)Two-Theta(deg)為2 Θ (。)，縱坐標(biāo)intensity (counts)為強度(計數(shù))，圖中的2T代表Two-Theta,即2 Θ，圖左上角的raw代表原始數(shù)據(jù)。
[0018]本發(fā)明還提供了制備吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型的方法，包括以下步驟:將700mg吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽原料溶解于20mLN，N- 二甲基甲酰胺中，升溫溶解溫度在70°C以上，一般情況下，溫度范圍為70°C?100°C，然后快速過濾并滴入120ml乙酸異丁酯、乙酸乙酯，直至有固體析出，攪拌0.5h得到黃色固體，最后過濾，真空干燥所述黃色固體得到的粉末即為吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型。
[0019]本發(fā)明提供的上述吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型，可用于制備治療腫瘤疾病的藥物。
[0020]本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型具有較好的高溫穩(wěn)定性和光照穩(wěn)定性，且在高濕環(huán)境下不穩(wěn)定，具體實驗結(jié)果如下:
[0021 ] (I)尚溫穩(wěn)定性考察。
[0022]將吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型樣品置于60°C烘箱內(nèi)，分別在5天、10天后取樣進行XRH)測試，測試結(jié)果如圖2所示，通過圖1與圖2的比較結(jié)果表明，吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型在此環(huán)境下具有良好的高溫穩(wěn)定性，其中，在圖2中橫坐標(biāo)Two-Theta (deg)為 2 Θ (。)，縱坐標(biāo) intensity (counts)為強度(計數(shù))，圖中的 0d、5d、1d中的d代表天數(shù)。
[0023](2)尚濕穩(wěn)定性。
[0024]將吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽晶型E晶型吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽樣品置于92.5%濕度條件下，分別在5天、10天后取樣進行XRPD測試，測試結(jié)果如圖3所示，通過圖1與圖3的比較結(jié)果表明，吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型不穩(wěn)定。其中， 在圖3中橫坐標(biāo)Two-Theta (deg)為2 9 (° )，縱坐標(biāo)intensity (counts)為強度(計數(shù))， 圖中的0d、5d、10d中的d代表天數(shù)。
[0025](3)光照穩(wěn)定性。
[0026]將吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型樣品置于45001UX光照強度下，分別在5天、10天后取樣進行XRH)測試，測試結(jié)果如圖4所示，通過圖1與圖4的比較結(jié)果表明，吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型具有良好的光照穩(wěn)定性，其中，在圖4中橫坐標(biāo) Two-Theta (deg)為2 9 (° )，縱坐標(biāo) intensity (counts)為強度(計數(shù))，圖中的0d、5d、 l〇d中的d代表天數(shù)。
[0027]本發(fā)明不局限于上述最佳實施方式，任何人應(yīng)該得知在本發(fā)明的啟示下作出的結(jié)構(gòu)變化，凡是與本發(fā)明具有相同或相近的技術(shù)方案，均落入本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1.吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型，其特征在于，其XRPD圖譜在2Θ = 6.62、11.00、12.52、13.28、14.38、15.28、16.16、16.48、17.46、18.42、19.28、19.96、20.78、21.28、22.10、22.72、22.96、23.84、24.11、25.66、25.92、26.32、26.75、27.36、28.28、29.18,30.86處有衍射峰，其中2 Θ值誤差范圍為0.2。2.如權(quán)利要求1所述的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型，其特征在于，其XRPD圖譜如附圖1所示。3.制備如權(quán)利要求1所述的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型的方法，其特征在于，包括以下步驟:將700mg吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽原料溶解于20mLN，N- 二甲基甲酰胺中，升溫溶解溫度在70°C以上，然后快速過濾并滴入120ml乙酸異丁酯、乙酸乙酯，直至有固體析出，攪拌0.5h得到黃色固體，最后過濾，真空干燥所述黃色固體得到的粉末即為吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型。4.如權(quán)利要求1或2所述的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽E晶型在制備治療腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P35/00GK105985337SQ201510084715
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月16日
【發(fā)明人】于迎淥, 陳金瑤, 弋東旭
【申請人】上海宣創(chuàng)生物科技有限公司