吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽b晶型及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型及其制備方法和用途，其中吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型，其XRPD圖譜在2θ＝7.30，11.06，12.96，14.64，15.36，15.96，17.18，17.70，19.56，19.90，20.38，21.98，22.76，24.46，25.28，26.02，27.02，27.37，28.16，28.74，30.16，31.66，31.98處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為0.2。本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型具有良好的高溫及光照穩(wěn)定性，在治療腫瘤的藥物中應(yīng)用，穩(wěn)定性以及生物利用度顯著。
【專利說(shuō)明】 吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型及其制備方法和用
途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及治療腫瘤的藥物，具體涉及吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]蛋白激酶在信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中具有非常重要的作用，它能將ATP的γ-磷酸基轉(zhuǎn)移到功能蛋白的特定氨基酸殘基上，引發(fā)一系列生物反應(yīng)。當(dāng)?shù)鞍桌野彼峒っ冈谧儺?、失控條件下表達(dá)，或者在不正常情況下表達(dá)時(shí)，可將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤顯型。
[0003]吡咯并六元雜環(huán)化合物或晶型是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑類(lèi)似物，可以調(diào)節(jié)蛋白激酶的活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞的分裂擴(kuò)散，它是以細(xì)胞表面酪氨酸激酶受體為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物。吡咯并六元雜環(huán)化合物在水中溶解性較差，不利于吸收，將其制備成溶解度大的晶型，可以有效提尚生物利用度。
[0004]同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會(huì)存在差別，另外其穩(wěn)定性、流動(dòng)性和可壓縮性也可能會(huì)不同，這些理化性質(zhì)對(duì)藥物的應(yīng)用產(chǎn)生一定的影響，同時(shí)化合物本身由于溶解度限制，降低了其生物利用度，但是制備成晶型后可以通過(guò)提高溶解度，提升生物利用度。專利CN101007814A涉及了吡咯并六元雜環(huán)化合物的蘋(píng)果酸鹽的制備方法和用途。而目前未發(fā)現(xiàn)有專利文獻(xiàn)報(bào)道如何制備吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽的相關(guān)晶型，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)合成的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽的固體為無(wú)定型。
[0005]因此，研發(fā)吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽的新晶型，以提高吡咯并六元雜環(huán)化合物的生物利用度具有非常重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是如何提高吡咯并六元雜環(huán)化合物的生物利用度的問(wèn)題。
[0007]為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是提供一種吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽 B 晶型，其 XRPD 圖譜在 2Θ = 7.30，11.06，12.96，14.64，15.36，15.96，17.18，17.70，19.56，19.90，20.38，21.98，22.76，24.46，25.28，26.02，27.02，27.37，28.16，28.74，30.16，31.66，31.98處有衍射峰，其中2 Θ值誤差范圍為0.2。
[0008]在上述吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型中，其XRPD圖譜如附圖1所示。
[0009]本發(fā)明還提供了一種制備上述吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型的方法，包括以下步驟:將1500毫克吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽原料升溫溶解于70毫升水中，溶解溫度在70°C以上，再進(jìn)行熱過(guò)濾，加入甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、二氯甲烷以及甲苯中的任一種，或者上述任意兩種以任意比例混合后的溶劑至有少量固體析出停止，靜置12小時(shí)得到黃色固體，然后過(guò)濾、真空干燥得到的即為吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型。
[0010]本發(fā)明還提供了一種制備上述吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型的方法，包括以下步驟:將1500毫克吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽原料升溫溶解于70毫升水中，溶解溫度在70°C以上，加入甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、二氯甲烷以及甲苯中的任一種，或者上述任意兩種以任意比例混合后的溶劑至有少量固體析出停止，靜置12小時(shí)得到黃色固體，然后過(guò)濾、真空干燥得到的即為吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型。
[0011]本發(fā)明還提供了上述吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
[0012]本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型，具有良好的高溫和光照穩(wěn)定性，在治療腫瘤的藥物中應(yīng)用，穩(wěn)定性以及生物利用度顯著。
【附圖說(shuō)明】
[0013]圖1為本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型的XRPD圖譜；
[0014]圖2為本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型高溫穩(wěn)定性測(cè)試的XRPD圖譜；
[0015]圖3為本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型高濕穩(wěn)定性測(cè)試的XRPD圖譜；
[0016]圖4為本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型光照穩(wěn)定性測(cè)試的XRPD圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0017]本發(fā)明公開(kāi)了一種吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型及其制備方法和用途，其中吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型具有良好的高溫和光照穩(wěn)定性，在治療腫瘤的藥物中應(yīng)用，穩(wěn)定性以及生物利用度顯著。下面結(jié)合說(shuō)明書(shū)附圖對(duì)本發(fā)明做出詳細(xì)的說(shuō)明。
[0018]如圖1所示，本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型，其XRPD圖譜在 2 Θ =7.30，11.06，12.96，14.64，15.36，15.96，17.18，17.70，19.56，19.90，20.38，21.98，22.76，24.46，25.28，26.02，27.02，27.37，28.16，28.74，30.16，31.66，31.98 處有衍射峰，其中2 Θ值誤差范圍為0.2。
[0019]本發(fā)明還提供了的上述吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型的制備方法。
[0020]實(shí)施例1。
[0021]將1500毫克吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽原料升溫溶解于70毫升水中，溶解溫度保持在70°C以上，最好是70°C到90°C，該升溫溶解過(guò)程既可以是先升溫再溶解，也可以是邊升溫邊溶解，然后再趁熱(即保持在70°C以上，最好是70°C到90°C )過(guò)濾，加入甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、二氯甲烷以及甲苯中的任一種，或者上述任意兩種以任意比例混合后的溶劑至有少量固體析出停止，靜置12小時(shí)得到黃色固體，然后過(guò)濾、真空干燥得到的即為吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型。
[0022]本實(shí)施例中，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、二氯甲烷以及甲苯的純度級(jí)別均為分析純級(jí)別。
[0023]實(shí)施例2。
[0024]將1500毫克吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽原料升溫溶解于70毫升水中，溶解溫度保持在70°C以上，最好是70°C到90°C，該升溫溶解過(guò)程既可以是先升溫再溶解，也可以是邊升溫邊溶解，緩慢加入甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、二氯甲烷以及甲苯中的任一種，或者上述任意兩種以任意比例混合后的溶劑至有少量固體析出停止，靜置12小時(shí)得到黃色固體，然后過(guò)濾、真空干燥得到的即為吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型。
[0025]本實(shí)施例中，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、二氯甲烷以及甲苯的純度級(jí)別均為分析純級(jí)別。
[0026]本發(fā)明提供的上述吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型，可用于制備治療腫瘤的藥物。
[0027]本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型具有較好的高溫穩(wěn)定性和光照穩(wěn)定性，具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下:
[0028](I)高溫穩(wěn)定性考察。
[0029]將吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型樣品置于60°C烘箱內(nèi)，分別在5天、10天后將樣品取出進(jìn)行XRH)測(cè)試，測(cè)試結(jié)果如圖2所示，通過(guò)圖1與圖2的比較結(jié)果表明，吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型具有良好的高溫穩(wěn)定性。
[0030](2)尚濕穩(wěn)定性考察。
[0031]將吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型樣品置于92.5%濕度條件下，分別在5天、10天后將樣品取出進(jìn)行XRPD測(cè)試，測(cè)試結(jié)果如圖3所示，通過(guò)圖1與圖3的比較結(jié)果表明，吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型在高濕條件下不穩(wěn)定。
[0032](3)光照穩(wěn)定性考察。
[0033]將吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型樣品置于45001UX光照強(qiáng)度下，分別在5天、10天后將樣品取出進(jìn)行XRH)測(cè)試，測(cè)試結(jié)果如圖4所示，通過(guò)圖1與圖4的比較結(jié)果表明，吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型具有良好的光照穩(wěn)定性。
[0034]本發(fā)明不局限于上述最佳實(shí)施方式，任何人應(yīng)該得知在本發(fā)明的啟示下做出的結(jié)構(gòu)變化，凡是與本發(fā)明具有相同或相近的技術(shù)方案，均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型，其特征在于，其XRPD圖譜在2Θ = 7.30，11.06，12.96，14.64，15.36，15.96，17.18，17.70，19.56，19.90,20.38,21.98,22.76，24.46，25.28，26.02，27.02，27.37，28.16，28.74，30.16，3L 66，3L 98 處有衍射峰，其中2 Θ值誤差范圍為0.2。2.如權(quán)利要求1所述的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型，其特征在于，其XRPD圖譜如附圖1所示。3.制備如權(quán)利要求1所述的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型的方法，其特征在于，包括以下步驟:將1500毫克吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽原料升溫溶解于70毫升水中，溶解溫度在70°C以上，再進(jìn)行熱過(guò)濾，加入甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、二氯甲烷以及甲苯中的任一種，或者上述任意兩種以任意比例混合后的溶劑至有少量固體析出停止，靜置12小時(shí)得到黃色固體，然后過(guò)濾、真空干燥得到的即為吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型。4.制備如權(quán)利要求1所述的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型的方法，其特征在于，包括以下步驟:將1500毫克吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽原料升溫溶解于70毫升水中，溶解溫度在70°C以上，加入甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、二氯甲烷以及甲苯中的任一種，或者上述任意兩種以任意比例混合后的溶劑至有少量固體析出停止，靜置12小時(shí)得到黃色固體，然后過(guò)濾、真空干燥得到的即為吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型。5.如權(quán)利要求1或2所述的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋(píng)果酸鹽B晶型在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK105985339SQ201510086414
【公開(kāi)日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年2月16日
【發(fā)明人】于迎淥, 陳金瑤, 弋東旭
【申請(qǐng)人】上海宣創(chuàng)生物科技有限公司