吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽d晶型及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型及其制備方法和用途，其中吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型，包括其XRPD圖譜在2θ＝9.96、10.53、12.20、12.82、14.40、15.10、15.98、19.40、19.88、20.30、21.24、22.22、22.92、23.32、24.20、24.94、25.74、26.54、28.36、28.91、29.44、29.84、30.28、31.98、36.00處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為0.2。本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型，具有良好的高濕和光照穩(wěn)定性，在治療腫瘤的藥物中應用，穩(wěn)定性以及生物利用度顯著。
【專利說明】
吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型及其制備方法和用途
技術領域
[0001]本發(fā)明涉及治療腫瘤的藥物，具體涉及吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002]蛋白激酶在信號傳導過程中具有非常重要的作用，它能將ATP的γ-磷酸基轉移到功能蛋白的特定氨基酸殘基上，引發(fā)一系列生物反應。當?shù)鞍桌野彼峒っ冈谧儺悺⑹Э貤l件下表達，或者在不正常情況下表達時，可將正常細胞轉變?yōu)槟[瘤顯型。
[0003]吡咯并六元雜環(huán)化合物或鹽是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑類似物，可以調節(jié)蛋白激酶的活性，從而抑制腫瘤細胞的分裂擴散，它是以細胞表面酪氨酸激酶受體為靶點的抗腫瘤藥物。但是，吡咯并六元雜環(huán)化合物在水中溶解性較差，不利于吸收，將其制備成溶解度大的鹽，可以有效提高生物利用度。
[0004]同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在差別，另外其穩(wěn)定性、流動性和可壓縮性也可能會不同，這些理化性質對藥物的應用產(chǎn)生一定的影響，同時化合物本身由于溶解度限制，降低了其生物利用度，但是制備成鹽型后可以通過提高溶解度，提升生物利用度。而目前未發(fā)現(xiàn)有專利文獻報道如何制備吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽的相關晶型，根據(jù)現(xiàn)有技術合成的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽的固體為無定型。
[0005]因此，研發(fā)吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽的新晶型，以提高吡咯并六元雜環(huán)化合物的生物利用度具有非常重要的意義。

【發(fā)明內容】

[0006]本發(fā)明所要解決的技術問題是如何通過提高吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽的生物利用度的問題。
[0007]為了解決上述技術問題，本發(fā)明所采用的技術方案是提供一種吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽 D 晶型，包括其 XRPD 圖譜在 2 9=9.96、10.53、12.20、12.82、14.40、15.10、15.98、19.40、19.88、20.30、21.24、22.22、22.92、23.32、24.20、24.94、25.74、26.54、28.36、28.91、29.44、29.84、30.28、31.98、36.00 處有衍射峰，其中 2 Θ 值誤差范圍為 0.2。
[0008]在上述方案中，其XRPD圖譜如附圖1所示。
[0009]本發(fā)明還提供了一種制備吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型的方法，包括以下步驟:稱取50mg吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽原料于容器中，加入水與有機溶劑，在溫度37°C下懸浮5天，然后過濾、真空干燥得到的粉末即為吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型。
[0010]在上述方案中，所述有機溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、異丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、4-甲基-2-戊酮、丁酮、仲丁醇、正庚烷、正己烷、環(huán)己烷、乙腈、甲苯、二氯甲烷、乙酸丁酯以及對二甲苯中的任一種，或者上述任意兩種或兩種以上以任意比例的混合。
[0011]本發(fā)明還提供了吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型在制備治療腫瘤疾病的藥物中的應用。
[0012]本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型，具有良好的高濕和光照穩(wěn)定性，在治療腫瘤的藥物中應用，穩(wěn)定性以及生物利用度顯著。
【附圖說明】
[0013]圖1為本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型的XRPD圖譜；
[0014]圖2為本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型高溫穩(wěn)定性測試的XRPD圖譜；
[0015]圖3為本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型高濕穩(wěn)定性測試的XRPD圖譜；
[0016]圖4為本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型光照穩(wěn)定性測試的XRPD圖譜。
【具體實施方式】
[0017]本發(fā)明公開了一種吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型及其制備方法和用途，其中吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型具有良好的高濕和光照穩(wěn)定性，在治療腫瘤的藥物中應用，穩(wěn)定性以及生物利用度顯著。下面結合說明書附圖對本發(fā)明做出詳細的說明。
[0018]如圖1所示，本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型，包括其XRPD 圖譜在 2 Θ =9.96、10.53、12.20、12.82、14.40、15.10、15.98、19.40、19.88、20.30、21.24、22.22、22.92、23.32、24.20、24.94、25.74、26.54、28.36、28.91、29.44、29.84、30.28、31.98、36.00處有衍射峰，其中2Θ值誤差范圍為0.2，其中，在圖1中橫坐標Two-Theta(deg)為2 Θ (。)，縱坐標intensity (counts)為強度(計數(shù))，圖中的2T代表Two-Theta,即2 Θ，圖左上角的raw代表原始數(shù)據(jù)。
[0019]本發(fā)明還提供了一種制備上述吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型的方法，包括以下步驟:稱取50mg吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽原料于容器中，加入水與有機溶劑，在溫度37°C下懸浮5天，然后過濾、真空干燥得到的粉末即為吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型。
[0020]上述方法中所使用的有機溶劑的純度級別均為分析純級別，為甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、異丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、4-甲基-2-戊酮、丁酮、仲丁醇、正庚烷、正己烷、環(huán)己烷、乙腈、甲苯、二氯甲烷、乙酸丁酯以及對二甲苯中的任一種，或者上述任意兩種或兩種以上以任意比例的混合。
[0021]本發(fā)明提供的上述吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型，可用于制備治療腫瘤疾病的藥物。
[0022]本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型具有較好的高濕穩(wěn)定性和光照穩(wěn)定性，且在高溫環(huán)境下不穩(wěn)定，具體實驗結果如下:
[0023](I)高溫穩(wěn)定性考察。
[0024]將吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型樣品置于60°C烘箱內，分別在5天、10天后取樣進行XRro測試，測試結果如圖2所示，通過圖1與圖2的比較結果表明，吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型在此環(huán)境下不穩(wěn)定，其中，在圖2中橫坐標Tw0-Theta(deg)為2 Θ (° )，縱坐標intensity (counts)為強度(計數(shù))，圖中的0d、5d、1d中的d代表天數(shù)。
[0025](2)高濕穩(wěn)定性。
[0026]將吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型D晶型吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽樣品置于92.5%濕度條件下，分別在5天、10天后取樣進行XRPD測試，測試結果如圖3所示，通過圖1與圖3的比較結果表明，吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型具有良好的高濕穩(wěn)定性，其中，在圖3中橫坐標Two-Theta (deg)為2 Θ (° )，縱坐標intensity (counts)為強度(計數(shù))，圖中的Od、5d、1d中的d代表天數(shù)。
[0027](3)光照穩(wěn)定性。
[0028]將吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型樣品置于45001UX光照強度下，分別在5天、10天后取樣進行XRPD測試，測試結果如圖4所示，通過圖1與圖4的比較結果表明，吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型具有良好的光照穩(wěn)定性，其中，在圖4中橫坐標Two-Theta (deg)為 2 Θ (。)，縱坐標 intensity (counts)為強度(計數(shù))，圖中的 0d、5d、1d中的d代表天數(shù)。
[0029]本發(fā)明不局限于上述最佳實施方式，任何人應該得知在本發(fā)明的啟示下作出的結構變化，凡是與本發(fā)明具有相同或相近的技術方案，均落入本發(fā)明的保護范圍之內。
【主權項】
1.吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型，其特征在于，其XRPD圖譜在2Θ = 9.96、10.53、12.20、12.82、14.40、15.10、15.98、19.40、19.88、20.30、21.24、22.22、22.92、23.32、24.20、24.94、25.74、26.54、28.36、28.91、29.44、29.84、30.28、31.98、36.00 處有衍射峰，其中2 Θ值誤差范圍為0.2。2.如權利要求1所述的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型，其特征在于，其XRPD圖譜如附圖1所示。3.制備如權利要求1所述的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型的方法，其特征在于，包括以下步驟:稱取50mg吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽原料于容器中，加入水與有機溶劑，在溫度37°C下懸浮5天，然后過濾、真空干燥得到的粉末即為吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型。4.如權利要求3所述的制備吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型的方法，其特征在于，所述有機溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、異丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、4-甲基-2-戊酮、丁酮、仲丁醇、正庚烷、正己烷、環(huán)己烷、乙腈、甲苯、二氯甲烷、乙酸丁酯以及對二甲苯中的任一種，或者上述任意兩種或兩種以上以任意比例的混合。5.如權利要求1或2所述的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽D晶型在制備治療腫瘤疾病的藥物中的應用。
【文檔編號】A61P35/00GK105985359SQ201510084755
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月16日
【發(fā)明人】于迎淥, 陳金瑤, 弋東旭
【申請人】上海宣創(chuàng)生物科技有限公司