吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽c晶型及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型及其制備方法和用途，其中吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型，其XRPD圖譜在2θ＝8.22，10.10，12.44，13.76，15.28，18.64，19.05，20.46，20.74，21.26，22.88，24.08，25.16，26.64，27.24，27.84，30.20，30.86，34.34處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為0.2。本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型具有良好的高溫以及光照穩(wěn)定性，在治療腫瘤的藥物中應用，穩(wěn)定性以及生物利用度顯著。
【專利說明】 吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型及其制備方法和用
途
技術(shù)領域
[0001]本發(fā)明涉及治療腫瘤的藥物，具體涉及吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]蛋白激酶在信號傳導過程中具有非常重要的作用，它能將ATP的γ-磷酸基轉(zhuǎn)移到功能蛋白的特定氨基酸殘基上，引發(fā)一系列生物反應。當?shù)鞍桌野彼峒っ冈谧儺?、失控條件下表達，或者在不正常情況下表達時，可將正常細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤顯型。
[0003]吡咯并六元雜環(huán)化合物或晶型是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑類似物，可以調(diào)節(jié)蛋白激酶的活性，從而抑制腫瘤細胞的分裂擴散，它是以細胞表面酪氨酸激酶受體為靶點的抗腫瘤藥物。吡咯并六元雜環(huán)化合物在水中溶解性較差，不利于吸收，將其制備成溶解度大的晶型，可以有效提尚生物利用度。
[0004]同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在差別，另外其穩(wěn)定性、流動性和可壓縮性也可能會不同，這些理化性質(zhì)對藥物的應用產(chǎn)生一定的影響，同時化合物本身由于溶解度限制，降低了其生物利用度，但是制備成晶型后可以通過提高溶解度，提升生物利用度。專利CN101007814A涉及了吡咯并六元雜環(huán)化合物的蘋果酸鹽的制備方法和用途。而目前未發(fā)現(xiàn)有專利文獻報道如何制備吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽的相關(guān)晶型，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)合成的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽的固體為無定型。
[0005]因此，研發(fā)吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽的新晶型，以提高吡咯并六元雜環(huán)化合物的生物利用度具有非常重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是如何提高吡咯并六元雜環(huán)化合物的生物利用度的問題。
[0007]為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是提供一種吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽 C 晶型，其 XRPD 圖譜在 2 9=8.22，10.10，12.44，13.76，15.28，18.64，19.05，20.46，20.74，21.26，22.88，24.08，25.16，26.64，27.24，27.84，30.20，30.86，34.34處有衍射峰，其中2 Θ值誤差范圍為0.2。
[0008]在上述吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型中，其XRPD圖譜如附圖1所示。
[0009]本發(fā)明還提供了一種制備上述吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型的方法，包括以下步驟:將700毫克吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽原料升溫溶解于35毫升N，N- 二甲基甲酰胺中，溶解溫度在70°C以上，加入異丙醚、甲基叔丁基醚、異丙醇、仲丁醇以及乙酸丁酯中的任一種單一溶劑至有少量固體析出停止，靜置12小時得到黃色固體，然后過濾、真空干燥得到的即為吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型。
[0010]本發(fā)明還提供了上述吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型在制備治療腫瘤的藥物中的應用。
[0011]本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型，具有良好的高溫和光照穩(wěn)定性，在治療腫瘤的藥物中應用，穩(wěn)定性以及生物利用度顯著。
【附圖說明】
[0012]圖1為本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型的XRPD圖譜；
[0013]圖2為本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型高溫穩(wěn)定性測試的XRPD圖譜；
[0014]圖3為本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型高濕穩(wěn)定性測試的XRPD圖譜；
[0015]圖4為本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型光照穩(wěn)定性測試的XRPD圖譜。
【具體實施方式】
[0016]本發(fā)明公開了一種吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型及其制備方法和用途，其中吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型具有良好的高溫和光照穩(wěn)定性，在治療腫瘤的藥物中應用，穩(wěn)定性以及生物利用度顯著。下面結(jié)合說明書附圖對本發(fā)明做出詳細的說明。
[0017]如圖1所示，本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型，其XRPD圖譜在 2 Θ = 8.22，10.10，12.44，13.76，15.28，18.64，19.05，20.46，20.74，21.26，22.88，24.08，25.16，26.64，27.24，27.84，30.20，30.86，34.34 處有衍射峰，其中 2 Θ 值誤差范圍為 0.2ο
[0018]本發(fā)明還提供了的上述吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型的制備方法。
[0019]將700毫克吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽原料升溫溶解于35毫升N，N- 二甲基甲酰胺中，溶解溫度在70°C以上，最好是70°C到90°C，緩慢加入異丙醚、甲基叔丁基醚、異丙醇、仲丁醇以及乙酸丁酯中的任一種單一溶劑至有少量固體析出停止，靜置12小時得到黃色固體，然后過濾、真空干燥得到的即為吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型。
[0020]本實施例中，異丙醚、甲基叔丁基醚、異丙醇、仲丁醇以及乙酸丁酯的純度級別均為分析純級別。
[0021]本發(fā)明提供的上述吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型，可用于制備治療腫瘤的藥物。
[0022]本發(fā)明提供的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型具有較好的高溫穩(wěn)定性和光照穩(wěn)定性，具體實驗結(jié)果如下:
[0023](I)高溫穩(wěn)定性考察。
[0024]將吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型樣品置于60°C烘箱內(nèi)，分別在5天、10天后將樣品取出進行XRH)測試，測試結(jié)果如圖2所示，通過圖1與圖2的比較結(jié)果表明，吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型具有良好的高溫穩(wěn)定性。
[0025](2)尚濕穩(wěn)定性考察。
[0026]將吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型樣品置于92.5%濕度條件下，分別在5天、10天后將樣品取出進行XRPD測試，測試結(jié)果如圖3所示，通過圖1與圖3的比較結(jié)果表明，吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型在高濕條件下不穩(wěn)定。
[0027](3)光照穩(wěn)定性考察。
[0028]將吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型樣品置于45001UX光照強度下，分別在5天、10天后將樣品取出進行XRH)測試，測試結(jié)果如圖4所示，通過圖1與圖4的比較結(jié)果表明，吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型具有良好的光照穩(wěn)定性。
[0029]本發(fā)明不局限于上述最佳實施方式，任何人應該得知在本發(fā)明的啟示下做出的結(jié)構(gòu)變化，凡是與本發(fā)明具有相同或相近的技術(shù)方案，均落入本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1.吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型，其特征在于，其XRPD圖譜在2Θ = 8.22，10.10，12.44，13.76，15.28，18.64，19.05,20.46,20.74,21.26,22.88,24.08,25.16，26.64，27.24，27.84，30.20，30.86，34.34 處有衍射峰，其中 2 Θ 值誤差范圍為 0.2。2.如權(quán)利要求1所述的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型，其特征在于，其XRPD圖譜如附圖1所示。3.制備如權(quán)利要求1所述的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型的方法，其特征在于，包括以下步驟:將700毫克吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽原料升溫溶解于35毫升N, N-二甲基甲酰胺中，溶解溫度在70°C以上，加入異丙醚、甲基叔丁基醚、異丙醇、仲丁醇以及乙酸丁酯中的任一種單一溶劑至有少量固體析出停止，靜置12小時得到黃色固體，然后過濾、真空干燥得到的即為吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型。4.如權(quán)利要求1或2所述的吡咯并六元雜環(huán)化合物蘋果酸鹽C晶型在制備治療腫瘤的藥物中的應用。
【文檔編號】C07D519/00GK105985360SQ201510086413
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月16日
【發(fā)明人】于迎淥, 陳金瑤, 弋東旭
【申請人】上海宣創(chuàng)生物科技有限公司