磺達肝癸鈉雜質(zhì)化合物及其制備方法和應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，提供一種磺達肝癸鈉雜質(zhì)化合物A及其制備方法，其由式C化合物還原氫化，然后與SO3反應(yīng)，產(chǎn)物通過制備色譜純化，收集RRT＝1.58雜質(zhì)峰的物質(zhì)，過樹脂脫鹽即得。該化合物在磺達肝癸鈉粗品中含量較大，是磺達肝癸鈉原料質(zhì)量研究有必要使用的雜質(zhì)對照品。
【專利說明】
磺達肝癸鈉雜質(zhì)化合物及其制備方法和應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種磺達肝癸鈉雜質(zhì)化合物及其制備方法和在磺 達肝癸鈉質(zhì)量研究中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 橫達肝癸鈉注射液（Fondaparinux sodium Injection)系法國Sanofi公司研制 生產(chǎn)的第一個靶向的抗Xa因子抑制劑，是一種全合成的戊糖化合物。本品于2001年12月 13日獲得EMEA批準，2002年初獲美國FDA批準上市。其無血小板減少的副作用，臨床應(yīng)用 藥品無需監(jiān)測的優(yōu)良品種抗凝血藥。
[0003] 磺達肝癸鈉是一個新型的高選擇性Xa因子抑制劑，是純化學(xué)合成的戊聚糖鈉的 甲基衍生物，它的作用主要通過抗凝血酶（AT III)對Xa的特殊抑制而發(fā)揮療效。磺達肝癸 鈉含5個糖單位，它的硫酸鹽基團能與AT III牢固且專一的結(jié)合（其解離常數(shù)為50nM)，是凝 血過程的主要內(nèi)源性調(diào)節(jié)物?；沁_肝癸鈉注射液具有生物利用度高、起效快、半衰期長、不 良反應(yīng)少等特點，臨床應(yīng)用更簡便。對預(yù)防術(shù)后靜脈血栓形成更有效、更安全。治療急性冠 脈綜合征的療效至少與低分子肝素等同。隨著肝素的產(chǎn)量的減少，肝素、低分子肝素的價格 在不斷地上升，化學(xué)合成磺達肝癸鈉在整個抗凝領(lǐng)域的份額必將不斷擴大。
[0004] 常用的磺達肝癸鈉合成方法包括如下步驟：
[0005]
[0006] 由于磺達肝癸鈉化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，在合成反應(yīng)過程中，特別是催化氫化反應(yīng)中，多 個位置反應(yīng)，會有多種雜質(zhì)生成，具體哪些雜質(zhì)會實際影響產(chǎn)品質(zhì)量難以預(yù)測，有必要進行 全面研究和嚴格的質(zhì)量控制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明一方面的在于，提供一種磺達肝癸鈉雜質(zhì)化合物。
[0008] 發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，磺達肝癸鈉的原料成品中會出現(xiàn)該雜質(zhì)化合物，其相對保 留時間RRT在約1. 58的位置。
[0009] 經(jīng)研究確證，所述雜質(zhì)化合物結(jié)構(gòu)如式A所示：
[0010]
[0011] 為了對該雜質(zhì)化合物A進行定性和定量的研究，以嚴格穩(wěn)定地控制磺達肝癸鈉原 料的質(zhì)量，有必要提供該雜質(zhì)化合物A純品作為雜質(zhì)對照品。
[0012] 本發(fā)明的另一方面在于，提供所述磺達肝癸鈉雜質(zhì)化合物A的制備方法，由式C化 合物還原氫化，然后與S0 3反應(yīng)，產(chǎn)物通過制備色譜純化，收集RRT = 1. 58雜質(zhì)峰的物質(zhì)， 過樹脂脫鹽即得。
[0013]
[0014] 所述樹脂優(yōu)選為D254樹脂。
[0015] 所述制備色譜純化方法與磺達肝癸鈉及雜質(zhì)化合物A的檢測方法相同，HPLC條件 如下：色譜柱：Dionex CarboPac PA 1色譜柱4X250mm適用
[0016] 柱溫：25°C
[0017] 流動相A:水
[0018] 流動相B : 11. 69 %氯化鈉溶液
[0019] 流速：1.0ml/min
[0020] 檢測波長：210nm
[0021] 洗脫梯度：
[0022]
[0024] 本發(fā)明的再一方面在于，提供所述磺達肝癸鈉雜質(zhì)化合物在磺達肝癸鈉質(zhì)量研究 中的應(yīng)用，其作為磺達肝癸鈉質(zhì)量研究的對照品。
[0025] 本發(fā)明提供了一種新的磺達肝癸鈉化合物及其制備方法，該化合物在磺達肝癸鈉 粗品中含量較大，是磺達肝癸鈉原料質(zhì)量控制中必須研究的。
【具體實施方式】
[0026] 為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員可以更好地理解本發(fā)明，以下通過具體實施例對本發(fā)明技 術(shù)方案進行進一步說明。需要理解的是，下述實施例只為更好地說明本發(fā)明而給出，并不是 對本
【發(fā)明內(nèi)容】
的限制。
[0027] 實施例1 :式B化合物的制備
[0028] 將式C化合物（5g)溶于Me0H/H20 (25mL/25mL)中，將此溶液加入氫化爸，加入10g Pd/C，充入0. 4mPd的H2，在溫度35~40°C下氫化12h后，停止反應(yīng)。反應(yīng)液過濾，濾液真 空濃縮，得式B化合物（3g)。
[0029] 實施例2 :式A化合物的制備
[0030] 式B化合物（3g)溶于30mL的純水中，10%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH9. 0左右，加入3g 的三氧化硫吡啶，PH控制在8-10。加完后，25°C加氮氣攪拌過夜。反應(yīng)液加甲醇150mL，靜 止后過濾得固體9. 2g (包含式A化合物）。
[0031] 將上述固體通過制備色譜純化，制備方法同磺達肝癸鈉所通用的分析檢測方法， 收集RRT = 1.58的雜質(zhì)峰。
[0032] 合并收集液，過D254樹脂除氯化鈉后，收集液冷凍干燥，得式A化合物180mg，純度 98.6%。結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：

[0037] 參考例1 :磺達肝癸鈉粗品制備方法
[0038] 將式C化合物（5g)溶于Me0H/H20 (25mL/25mL)中，將此溶液加入氫化爸，加入10g Pd/C，充入0. 7mPd的H2，在溫度35~40°C下氫化48h后，停止反應(yīng)。反應(yīng)液過濾，濾液真 空濃縮，得中間體1 (3g)。中間體1 (3g)溶于30mL的純水中，10%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH9. 0左 右，加入3g的三氧化硫吡啶，PH控制在8-10。加完后，25°C加氮氣攪拌過夜。反應(yīng)液加甲 醇，靜止后過濾得磺達肝癸鈉粗品10. lg。
[0039] 液相檢測數(shù)據(jù)如下：
[0040] 〈峰表〉
[0041] 檢測器 A 210nm
[0042]

[0043] 其中保留時間為28. 853min的雜質(zhì)即為式A化合物。
【主權(quán)項】
1. 一種橫達肝癸鋼雜質(zhì)化合物，在HPLC檢測中，其相對于橫達肝癸鋼RRT為I. 58。2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，結(jié)構(gòu)如下式A所示：),3. 權(quán)利要求2所述化合物的制備方法，由式C化合物還原氨化，然后與SO 3反應(yīng)，產(chǎn)物 通過 曲I么伍禪姊化.lKr隹RRT = 1 W甚席峰的物!席.討M脂脫技郵俱.4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述樹脂為D254樹脂。5. 權(quán)利要求1或2所述的化合物在橫達肝癸鋼質(zhì)量研究中的用途。6. 如權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于，所述化合物作為橫達肝癸鋼質(zhì)量研究中的 雜質(zhì)對照品。
【文檔編號】C07H1/00GK105985388SQ201510056228
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月4日
【發(fā)明人】張健, 王潤卿
【申請人】蘇州朗科生物技術(shù)有限公司