一種制備阿奇霉素用硼絡(luò)合物解離方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種由阿奇霉素硼酸酯通過醇解反應(yīng)制備阿奇霉素的方法。具體過程如下：在酸作用下阿奇霉素硼酸酯在甲醇溶液中加熱回流發(fā)生醇解反應(yīng)，然后利用分水器蒸除含硼酸三甲酯的甲醇蒸汽直至蒸汽沸點(diǎn)達(dá)到甲醇的沸點(diǎn)64.7℃并保持1小時(shí)，使反應(yīng)平衡朝生成阿奇霉素的方向移動(dòng)，而以較高收率制備阿奇霉素。
【專利說明】
一種制備阿奇霉素用硼絡(luò)合物解離方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及阿奇霉素，9a_脫氧_9a_氣雜_9a_甲基_9a_尚紅霉素 A (IUPAC名稱： N-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素 A)的制備方法，屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿奇霉素（結(jié)構(gòu)式如下）是由前南斯拉夫（Yugoslavia)Pliva Farmaceutska發(fā) 明（Kobrehel Gabrijela;Djokic Slobodan，US-04517359,1981-03-06。），與受讓方美國 Pfizer Inc共同開發(fā)上市的半合成大環(huán)內(nèi)酯抗生素，它在治療呼吸器官疾病，性接觸傳染， 皮膚傳染病等方面非常有效（李顯志，王浴生，第一個(gè)15元大環(huán)內(nèi)酯抗生素 Azithromycin， 國外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)，1991，12 (2)，118。）。
[0003]
[0004] 阿奇霉素的制備方法一般通過以下四步反應(yīng)和一步精制，具體可參考兩篇綜述 (劉大勇，王文豪，時(shí)文中，阿奇霉素合成研究的進(jìn)展，天中學(xué)刊，2009, 24 (2)，11。趙佳苗， 施介華，許超，阿奇霉素及其關(guān)鍵中間體的合成研究進(jìn)展，化工技術(shù)與開發(fā)，2009, 38 (4)， 28〇 )〇
[0005]
[0006] 其中紅霉素 A6,9-亞胺醚的還原反應(yīng)國內(nèi)企業(yè)多采用化學(xué)還原法，即在無機(jī)酸存 在下，紅霉素 A6,9_亞胺醚與過量的硼氫化鈉（或硼氫化鉀）作用，所得的還原產(chǎn)物為二氫 高紅霉素硼酸酯，還需在無機(jī)酸存在下水解脫硼，才能得到二氫高紅霉素。也有工藝將還原 產(chǎn)物二氫高紅霉素硼酸酯直接甲基化得阿奇霉素硼酸酯，再在無機(jī)酸存在下水解脫硼，得 到阿奇霉素。由于克拉定糖與大環(huán)內(nèi)酯環(huán)相連的化學(xué)鍵較弱，在水解脫硼反應(yīng)的條件下易 脫落而發(fā)生一系列副反應(yīng)，影響阿奇霉素合成的收率。
[0007] 王飛詳細(xì)研究了水解脫硼反應(yīng)（王飛，指導(dǎo)教師宋健，阿奇霉素的合成研究，【碩 士學(xué)位論文】，天津大學(xué)，2007-01-01。），發(fā)現(xiàn)該水解脫硼反應(yīng)與底物的性質(zhì)，水解溫度的高 低，PH值高低，水解時(shí)間長短等多種因素有關(guān)，發(fā)現(xiàn)阿奇霉素硼酸酯比二氫高紅霉素硼酸酯 更難水解，制備阿奇霉素時(shí)不宜采用阿奇霉素硼酸酯水解的工藝路線。
[0008] 國內(nèi)研究也多采用二氫高紅霉素硼酸酯水解脫硼后，再進(jìn)行甲基化反應(yīng)的工藝路 線（王飛，指導(dǎo)教師宋健，阿奇霉素的合成研究，【碩士學(xué)位論文】，天津大學(xué)，2007-01-01。馬 敏，姚國偉，史穎，鄧玉林，阿奇霉素合成工藝的改進(jìn)，精細(xì)化工，2006, 23 (8)，781。朱文祥， 劉云霞，王興路，孫洋濤，一種阿奇霉素中間體9a_脫氧-9a_氮雜-9a_高紅霉素 A的制備方 法，CN103159811A，2013-06-19。劉云霞，朱文祥，李凡華，阿奇霉素及其關(guān)鍵中間體的工藝 改進(jìn)，山東化工，2013,4,60。）。也有采用二氫高紅霉素硼酸酯水解部分脫硼后，再進(jìn)行甲 基化反應(yīng)，所得阿奇霉素硼酸酯進(jìn)一步水解脫硼而得到阿奇霉素（王博，指導(dǎo)教師郭彥春， 阿奇霉素的合成工藝研究，【碩士學(xué)位論文】，鄭州大學(xué)，2005-05-25。吳范宏，楊波，楊雪艷， 俞小東，一種阿奇霉素的制備方法及其中間體的制備方法，CN101712703A，2010-05-26。）。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明要解決的問題是由阿奇霉素硼酸酯制備阿奇霉素反應(yīng)條件苛刻，副反應(yīng)多 而收率較低的問題。本發(fā)明所用的研究底物阿奇霉素硼酸酯是參考王飛的工作（王飛，指 導(dǎo)教師宋健，阿奇霉素的合成研究，【碩士學(xué)位論文】，天津大學(xué)，2007-01-01。）而合成的， 所得阿奇霉素硼酸酯為阿奇霉素與硼酸通過酯鍵結(jié)合而得的復(fù)雜混合物，為研究方便設(shè)定 該復(fù)雜混合物平均分子量為774。本發(fā)明的研究指導(dǎo)思想如下：研究阿奇霉素硼酸酯與甲 醇在特定條件下反應(yīng)生成硼酸三甲酯（沸點(diǎn)67-68Γ )，硼酸三甲酯與甲醇（沸點(diǎn)64. 7°C ) 形成低沸點(diǎn)的恒沸蒸汽而不斷帶走，促進(jìn)平衡朝生成阿奇霉素的方向移動(dòng)。
[0010]
[0011] 本發(fā)明發(fā)現(xiàn)在不添加任何物質(zhì)的條件下，阿奇霉素硼酸酯與甲醇回流10小時(shí)后， 再緩慢蒸出低沸點(diǎn)的恒沸混合物直到蒸汽達(dá)到甲醇沸點(diǎn)64. 7°C，并保持一小時(shí)后，后處理， 通過柱層析可分離得到收率為17%的阿奇霉素。
[0012] 本發(fā)明發(fā)現(xiàn)在該反應(yīng)體系中添加酸，可促使反應(yīng)平衡朝生成阿奇霉素的方向移 動(dòng)，通過酸的篩查，3,4, 5-三氟苯硼酸效果較佳。阿奇霉素硼酸酯與甲醇在3,4, 5-三氟 苯硼酸存在下回流10小時(shí)后，再緩慢蒸出低沸點(diǎn)的恒沸混合物直到蒸汽達(dá)到甲醇沸點(diǎn) 64. 7°C，并保持一小時(shí)后，后處理，通過柱層析可分離得到收率為77%的阿奇霉素。
[0013] 本發(fā)明中的上述各技術(shù)特征的優(yōu)選條件可任意組合以便得到較佳的技術(shù)方案以 制備阿奇霉素。
[0014] 本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明提供了一種通過阿奇霉素硼酸酯的醇解反應(yīng) 脫硼制備阿奇霉素的新方法。該方法由阿奇霉素硼酸酯與甲醇在酸作用下回流，再共沸蒸 除含硼酸三甲酯的甲醇蒸汽，促進(jìn)平衡朝生成阿奇霉素的方向移動(dòng)而制備阿奇霉素。本發(fā) 明優(yōu)選的3,4, 5-三氟苯硼酸酸性溫和，反應(yīng)收率高。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí) 施例范圍中。
[0016] 實(shí)施例1.制備阿奇霉素硼酸酯
[0017] 將紅霉素 A6,9-亞胺醚（30. 12克，41毫摩爾）加入水（180毫升）中，攪拌下冷 卻至0-5°C，滴加20%硫酸（18. 83克，38毫摩爾）調(diào)節(jié)PH5, 5分鐘后加入20%硫酸（0.80 克，1.6毫摩爾）調(diào)節(jié)PH2,液面有大量泡沫生成，滴加10%氫氧化鈉（1.47克，3. 6毫摩爾） 調(diào)節(jié)PH5, 5分鐘后滴加硼氫化鉀（2. 22克，41毫摩爾）水（25毫升）溶液，約1小時(shí)滴完。 滴加硼氫化鉀過程中產(chǎn)生大量泡沫，加入適量甲醇消泡，反應(yīng)1. 5小時(shí)后PH8,滴加20%硫 酸（8. 18克，17毫摩爾）調(diào)節(jié)PH5, 5分鐘后滴加硼氫化鉀（2. 22克，41毫摩爾）水（25毫 升）溶液，約1小時(shí)滴完，反應(yīng)1. 5小時(shí)后PH升至8,滴加20 %硫酸（9. 72克，20毫摩爾） 調(diào)節(jié)PH5, 5分鐘后滴加硼氫化鉀（1. 11克，20毫摩爾）水（12毫升）溶液，約0· 5小時(shí)滴 完，反應(yīng)0. 5小時(shí)后PH升至7. 5,15分鐘后加入水（150毫升），氯仿（200毫升），攪拌下滴 加10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH10,攪拌15分鐘后分液，水層用氯仿（200毫升）反萃一次，合 并氯仿層，用飽和食鹽水（150毫升）洗滌。氯仿層加入37%甲醛（5.10克，61毫摩爾）， 88%甲酸（3. 22克，61毫摩爾），浴溫70°C保溫?cái)嚢?，析出大量固體，8小時(shí)后，蒸出適量氯 仿，冷卻至〇-5°C，過濾，濾渣用氯仿（50毫升）洗滌，60°C電熱鼓風(fēng)干燥40小時(shí)得阿奇霉素 硼酸酯（16. 32克，21毫摩爾），收率51. 2%。
[0018] 實(shí)施例2.制備阿奇霉素
[0019] 阿奇霉素硼酸酯（392毫克，0.50毫摩爾）溶于甲醇（150毫升）中，加熱回流10 小時(shí)后用分水器緩慢蒸出恒沸混合物，適當(dāng)補(bǔ)加甲醇直至蒸汽沸點(diǎn)達(dá)到64. 7°C并保持1小 時(shí)后處理，減壓蒸干，柱層析得阿奇霉素（67毫克，0. 085毫摩爾），收率17%。
[0020] 展開劑配比（體積比）：乙酸乙酯：正己烷：二乙胺=100 : 175 : 40
[0021] 阿奇霉素 Rf = 0.78
[0022] 實(shí)施例3.制備阿奇霉素
[0023] 阿奇霉素硼酸酯（392毫克，0· 50毫摩爾）溶于甲醇（150毫升）中，滴加1N硫酸 甲醇溶液（1毫升，〇. 5毫摩爾），加熱回流10小時(shí)后用分水器緩慢蒸出恒沸混合物，適當(dāng)補(bǔ) 加甲醇直至蒸汽沸點(diǎn)達(dá)到64. 7°C并保持1小時(shí)后處理，減壓蒸干，柱層析得阿奇霉素（86毫 克，0. 11毫摩爾），收率22%。
[0024] 實(shí)施例4.制備阿奇霉素
[0025] 阿奇霉素硼酸酯（392毫克，0.50毫摩爾）溶于甲醇（150毫升）中，加入對(duì)甲苯 磺酸（173毫克，1. 0毫摩爾），加熱回流10小時(shí)后用分水器緩慢蒸出恒沸混合物，適當(dāng)補(bǔ)加 甲醇直至蒸汽沸點(diǎn)達(dá)到64. 7°C并保持1小時(shí)后處理，減壓蒸干，柱層析得阿奇霉素（102毫 克，0. 13毫摩爾），收率26%。
[0026] 實(shí)施例5.制備阿奇霉素
[0027] 阿奇霉素硼酸酯（392毫克，0.50毫摩爾）溶于甲醇（150毫升）中，加入3,4,5_三 氟苯硼酸（8. 8毫克，0. 05毫摩爾），加熱回流10小時(shí)后用分水器緩慢蒸出恒沸混合物，適 當(dāng)補(bǔ)加甲醇直至蒸汽沸點(diǎn)達(dá)到64. 7°C并保持1小時(shí)后處理，減壓蒸干，柱層析得阿奇霉素 (302毫克，0. 39毫摩爾），收率77 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備阿奇霉素用棚絡(luò)合物解離方法，即阿奇霉素棚酸醋通過醇解反應(yīng)制備阿奇 霉素的方法。2. 如權(quán)利要求1 一種制備阿奇霉素用棚絡(luò)合物解離方法，其特征在于所述的阿奇霉素 棚酸醋是阿奇霉素與棚酸通過醋健聯(lián)接而形成的復(fù)雜混合物。3. 如權(quán)利要求1 一種制備阿奇霉素用棚絡(luò)合物解離方法，其特征在于所述的醇解反應(yīng) 中所用的醇特指甲醇。4. 如權(quán)利要求1 一種制備阿奇霉素用棚絡(luò)合物解離方法，其特征在于所述的醇解反應(yīng) 在酸的作用下，通過回流，蒸除低沸點(diǎn)共沸混合物，可促進(jìn)反應(yīng)平衡朝生成阿奇霉素的方向 移動(dòng)。5. 如權(quán)利要求4所述的酸為質(zhì)子酸，如：鹽酸，硫酸，憐酸，甲橫酸，芳香橫酸，芳香棚酸 等，優(yōu)選3,4, 5-=氣苯棚酸。
【文檔編號(hào)】C07H1/00GK105985391SQ201510058021
【公開日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年2月4日
【發(fā)明人】秦欣榮
【申請(qǐng)人】秦欣榮